Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Синтез и свойства тиазолопиримидинонов и пиримидотиазинов (литературный обзор)
1.1 Достройка тиазольного (тиазинового) цикла через внутримолекулярное нуклеофильное замещение
1.2 Достройка тиазольного (тиазинового) цикла через внутримолекулярное присоединение
1.2.1 Электрофильная гетероциклизация аллильных и пропаргильных производных 2-тиоурацилов
1.3 Достройка тиазольного (тиазинового) цикла другими способами 23
1.4 Методы, основанные на достройке пиримидинового цикла 24
1.5 Свойства тиазолопиримидиниевых систем 28
ГЛАВА 2. Обсуждение результатов
2.1 Синтез 2-тиоурацилов 36
2.2 Синтез S-производных 2-тиоурацилов
2.2.1 Исследование S-производных 2-тиоурацилов методом ЯМР 1Н 43
2.2.2 Исследование S-производных 2-тиоурацилов методом ХМС 49
2.2.3 Исследование S-производных 2-тиоурацилов методом РСА
2.3 Синтез N-производных 2-тиоурацилов 60
2.4 Электрофильная гетероциклизация S-аллильных производных 2-тиоурацилов 67
2.4.1 Гетероциклизация под действием иода 67
2.4.1.1 Взаимодействие 2-аллилсульфанил-4(3Н)-пиримидинонов с иодом 68
2.4.1.2 Взаимодействие 2-металлилсульфанил- и 2-(2- 79 бромаллилсульфанил)-4(3Н)-пиримидинонов с иодом
2.4.2 Гетероциклизация под действием брома 84
2.4.2.1 Взаимодействие 2-аллилсульфанил-4(3Н)-пиримидинонов с бромом
2.4.2.2 Взаимодействие 2-металлилсульфанил- и 2-(2- бромаллилсульфанил)-4(3Н)-пиримидинонов с бромом
2.4.3 Гетероциклизация под действием кислот 92
2.4.4 Гетероциклизация под действием солей ртути 106
2.5 Циклизация 2-пропаргилсульфанил-4(3Н)-пиримидинонов 109
2.5.1 Внутримолекулярная циклизация под действием оснований 109
2.5.2 Внутримолекулярная циклизация под действием электрофилов 113
2.6 Гетероциклизация N-аллильных производных 2-тиоурацилов 119
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 125
Заключение 135
Библиографический список 1
- Электрофильная гетероциклизация аллильных и пропаргильных производных 2-тиоурацилов
- Исследование S-производных 2-тиоурацилов методом ЯМР 1Н
- Взаимодействие 2-металлилсульфанил- и 2-(2- 79 бромаллилсульфанил)-4(3Н)-пиримидинонов с иодом
- Внутримолекулярная циклизация под действием оснований
Введение к работе
Актуальность исследования. Производные пиримидина постоянно находятся в центре внимания исследователей, что обусловлено, прежде всего, разнообразными видами проявляемой ими биологической активности . К таким соединениям в частности относятся производные урацила и тиоурацила, которые широко используются в качестве лекарственных препаратов.
Среди производных пиримидина его конденсированные аналоги с точки
зрения биологической активности зачастую представляют значительно больший
интерес, чем соответствующие моноциклические соединения . Среди таких
гетероциклических систем особое место занимают тиазолопиримидины, которые
имеют низкую токсичность и проявляют антиконвульсионную,
противовоспалительную и обезболивающую активность. Среди них найдены
эффективные противоопухолевые , иммуномодулирующие,
противовоспалительные, психотропные и успокаивающие средства.
Введение фтора или трифторметильной группы в молекулу приводит к увеличению биологической активности . В то же время, синтез и свойства тиазолопиримидинонов и пиримидотиазинов, содержащих фенильную и трифторметильную группу не изучены. В связи с этим, синтез и изучение свойств новых представителей данного класса является актуальной задачей.
Цель работы. Разработка методов синтеза, из учение состава , строения , свойств тиазолопиримидинонов и пиримидотиазинов , в том числе содержащие трифторметильную и фенильную группы . В связи с этим были поставлены следующие задачи:
– синтез S-алкенильных, пропаргильных и -карбонилметильных
производных 2-тиоурацилов алкилированием S-натриевых солей 6-метил-, 6-
метил-5-этил-, 6-трифторметил- и 6-фенил-2-тиоурацилов галогенпроизводными,
содержащими кратные связи или карбонильную группу, и синтез 2-
аллилсульфанил-4(3Н)-пиримидинонов однореакторным синтезом из
тиомочевины;
– синтез N-аллильных производных 2-тиоурацилов конденсацией N-аллилтиомочевины с 1,3-дикарбонильными соединениями;
– разработка методов гетероциклизации алкенильных, пропаргильных и -карбонилметильных S- и N-производных 2-тиоурацилов под д ействием электрофилов (бром, иод, минеральные кислоты) и нуклеофилов (гидроксиды натрия и калия, этилат натрия);
– выяснение направления реакций гетероциклизации S-производных 2-тиоурацилов в зависимости от природы циклизующего реагента на ос новании установления структуры конденсированных пиримидиновых систем методами РСА и ЯМР;
Научная новизна и практическая значимость:
– алкилированием 2-тиоурацилов с интезированы неописанные ранее S-производные 6-трифторметил- и 6-фенил-2-тиоурацилов, содержащие функциональные группы, способные принимать участие в гетероциклизации;
– конденсацией N-аллилтиомочевины с 1,3-дикарбонильными соединениями синтезированы N-аллильные производные 2-тиоурацилов;
– разработаны методы гетероциклизации S- и N-алкенильных производных 2-тиоурацилов под действием галогенов, минеральных кислот и солей ртути;
– разработаны методы гетероциклизации 2-пропаргилсульфанил-4(3Н)-пиримидинонов под действием галогенов, минеральных кислот и оснований;
– синтезированы новые тиазолопиримидиноны и пирими дотиазины, содержащие трифторметильную и фенильную группу;
– разработан однореакторный метод получения 2-аллилсульфанил-4(3Н)-пиримидинонов из тиомочевины без выделения промежуточных S-натриевых солей 2-тиоурацилов;
– проведены испытания микробиологической активности влияния 2-аллилсульфанил-6-трифторметил-4(3Н)-пиримидинона и иодида 3-иодметил-5-трифторметил-7-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-а]пиримидиния на биопленко-образование и ростовые свойства микроорганизмов;
Личный вклад автора. Автором составлен литературный обзор, выполнен в полном объеме химический эксперимент. Диссертант принимал непосредственное участие в обсуждении полученных результатов , их обобщении, формулировке выводов по теме диссертации и написании научных статей.
Апробация работы. Основные результаты и положения диссертации представлены с опубликованием тезисов и обсуждены в рамках X, XI и XII Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007, Екатеринбург, 2008, Суздаль, 2009), XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), Международном Симпозиуме «Advanced Science in Organic Chemistry» (Крым, 2010), 4-ой Международной конфер енции «Современные аспекты химии гетероциклов » (Санкт-Петербург, 2010), Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических со единений» (Железноводск, 2011), Международной конференции «Current Topics in Organic Chemistry» (Новосибирск, 2011), Biologically Active Substances and Materials: fundamental and applied problems (Новый свет, К рым, 2013), XVI Молодежная школа-школа конференция по органической химии (Пятигорск, 2013), IX International conference of young scientists on chemistry «Mendeleev - 2015» (Санкт-Петербург, 2015) и других конференциях.
Публикации. По теме диссертационной р аботы опубликовано 8 статей в рецензируемых журналах и тезисы 21 доклада на конференциях.
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы (167 наименований). Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит 61 рисунок, 131 схему и 22 таблицы.
Электрофильная гетероциклизация аллильных и пропаргильных производных 2-тиоурацилов
Анализ литературных данных позволяет выделить два основных направления синтеза 2-тиоурацилов - на основе тиомочевины или изотиоцианатов.
Наиболее общий подход к синтезу пиримидинового цикла включает взаимодействие 1,3-дикарбонильных соединений с соединениями, содержащими фрагмент N-C-N, таких как мочевина, амидин или гуанидин [15, 113]. Для получения незамещенного 2-тиоурацила осуществляют взаимодействие тиомочевины с пропиновой кислотой в присутствии ортофосфорной кислоты [15] или с формилуксусной кислотой [113], а для получения 5-, 6-замещенных 2-тиоурацилов - с эфирами -оксокарбоновых кислот в присутствии алкоголятов щелочных металлов [1, 127, 128, 129-131]. Наличие алкоголятов приводит к образованию S-натриевых солей 2-тиоурацилов, нейтрализация которых приводит к образованию соответствующих 2-тиоурацилов (схема 2.1).
Трехкомпонентная реакция тиомочевины с ацетоуксусным эфиром и альдегидами, известная как реакция Биджинелли, приводит к образованию 2-пиримидинтионов. Благодаря использованию различных эфиров -оксокарбоновых кислот [132] и их амидов [70] реакция Биджинелли получила широкое распространение. Использование вместо 1,3-дикарбонильного соединения этилового эфира цианоуксусной кислоты [52] приводит к образованию 5-циано-6-арил-2-тиоурацила (схема 2.2).
Схема 2.2 С целью получения 5-замещенного 2-тиоурацила авторы работы [133] использовали метод Честерфилда [134], сущность которого заключается в формилировании сложных эфиров с образованием натриевых солей эфиров -гидроксиакриловых кислот, вступающих в реакцию конденсации с тиомочевиной (схема 2.3).
Взаимодействие тиомочевины с ,-непредельными кетонами [67, 68] приводит к образованию пиримидинового цикла, но без карбонильной группы. А взаимодействие тиомочевины с бензоилоксираном [69] приводит к образованию 5 оксотетрагидропиримидин-2-тиона (схема 2.4).
Нами для синтеза S-натриевых солей 6-метил-2-тиоурацила (2.1а), 6-метил-5-этил-2-тиоурацила (2.1b), 6-трифторметил-2-тиоурацила (2.1c) и 6-фенил-2-тиоурацила (2.1d) была использована реакция конденсации тиомочевины с ацетоуксусным эфиром, этил-2-этилацетоацетатом, этил-4,4,4-трифторацетилацетатом или этил-2-бензоилацетатом в изопропиловом спирте в присутствии изопропилата натрия (схема 2.6).
Нейтрализация солей 2.1a-d приведет к образованию соответствующих 2-тиоурацилов. Однако использование солевой формы 2.1a-d для нас является более предпочтительным, т.к. следующей целью является их алкилирование.
Реакции аминов с карбонильными соединениями протекают по механизму нуклеофильного присоединения-отщепления, поэтому для увеличения нуклеофильности аминогруппы тиомочевины данные реакции осуществляются в присутствии таких оснований, как метилат или этилат натрия. Нами в качестве основания использовано более сильное основание, изопропилат натрия, что привело к увеличению выхода соединений 2.1a-d. Реакция тиомочевины с этил-4,4,4-трифторацетилацетатом протекает при нагревании в течение 18 ч, а реакции с ацетоуксусным эфиром и этил-2 этилацетилацетатом – 2 ч. На наш взгляд, более низкая реакционная способность этил 4,4,4-трифторацетилацетата связана с влиянием сильной электроноакцепторной трифторметильной группы. Так как при взаимодействии аминов с карбонильными соединениями происходит образование промежуточного аниона, то наличие электроноакцепторной группы будет приводить к его дестабилизации. 2.2. Синтез S-производных 2-тиоурацилов В отличие от урацилов, алкилирование которых протекает с участием атомов азота [138-142], 2-тиоурацилы благодаря наличию сильного нуклеофильного центра, атома серы, в присутствии оснований образуют соответствующие S-производные [27, 143-151].
В работах [94, 95] авторы ошибочно полагали, что при взаимодействии 2-тиоурацила и 6-метил-2-тиоурацила с бромистым аллилом в присутствии гексаметилдисилазана образуются N-аллил-2-тиоурацилы. Но позднее было доказано, что алкилирование 2 тиоурацилов происходит по атому серы с образованием S-производных. Так, в работах [84, 86, 97] осуществлено алкилирование 2-тиоурацилов в водном или спиртовом растворе щелочи и авторы сходятся во мнении, что происходит образование 2 аллилсульфанилпиримидин-4(3Н)-онов. С целью получения новых S-производных 2-тиоурацилов нами осуществлено алкилирование S-натриевых солей 2.1a-d (схема 2.7) 3-бром-1-пропеном, 2-метил-3-хлор-1-пропеном, 2,3-дибром-1-пропеном, 1-хлор-3-метил-2-бутеном, цис-(транс-)-1,3-дихлор-1-пропеном, 4-бром-1-бутеном и 3-бром-1-пропином [152].
Практически во всех случаях выходы продуктов реакции колебались от умеренных до хороших выходов. При проведении реакции в воде выход соединений 2.2-2.9 повышается при добавлении к реакционному раствору эквимольного количества щелочи (повышение нуклеофильности субстрата) и межфазного катализатора (ТБАБ или ДМСО). Аллилирование соединения 2.1с протекает в ДМФА с несколько более высокими выходами (выход 70-75%), чем в воде (выход 40-50%), что, вероятно, связано с лучшей растворимостью субстрата в ДМФА.
Методом ХМС, ЯМР 1Н и РСА нами установлено, что взаимодействие S-натриевой соли 6-трифторметил-2-тиоурацила 2.1с с пренилбромидом приводит к образованию 2-(3-метил-2-бутен-1-илсульфанил)-6-трифторметил-4(3Н)-пиримидинона (2.5с). Полученные данные являются свидетельством того, что алкилирование натриевых солей 2.1a-d протекает по механизму SN2. В случае осуществления механизма SN1 следовало бы ожидать образование двух продуктов [153]. При этом преимущественным продуктом являлся бы 2-(1,1-диметилаллилсульфанил)-6-трифторметил-4(3Н)-пиримидинон (2.10), образующегося при взаимодействии более устойчивого катиона, стабилизированного двумя метильными группами (схема 2.8).
Исследование S-производных 2-тиоурацилов методом ЯМР 1Н
В пренилсульфиде 2.5c такой контакт образует кислород одной молекулы и протон метильной группы пренильного фрагмента другой молекулы СН3…О=С, в хлораллилсульфиде 2.6c – это кислород одной молекулы и водород при -углеродном атоме аллильного фрагмента другой молекулы (рисунок 2.13б). В сульфидах 2.2a, 2.3b и 2.9b димеры упаковываются благодаря коротким контактам между карбонильными атомами углерода О=С…С=О, длина которых составляет 3.309-3.398 (рисунок 2.14а,б).
Упаковка димеров в кристалле: а) 2-пропаргилсульфанил-6-метил-5-этил4(3Н)-пиримидинона 2.9b; б) 2-аллилсульфанил-6-метил-4(3Н)-пиримидинона 2.2а В ряде анализируемых соединений, имеют место короткие контакты, приводящие к упаковке стопок димеров. Например, в отличие от сульфидов 2.5с и 2.6с, в соединениях 2.2а и 2.9b короткие контакты между атомами серы, 3.321 и 3.409 соответственно, делают возможным упаковку стопок димеров (рисунок 2.15). В металлилсульфиде 2.3b упаковка стопок димеров происходит за счет коротких контактов между метильными группами металлильных фрагментов.
Несмотря на различия, упаковка соединений 2.2а, 2.3b, 2.5c и 2.6с похожа и представлена на рисунке 16 а,б, только в случае аллилсульфида 2.2а и металлилсульфида 2.3b данная упаковка имеет два перпендикулярных направления (рисунок 2.16а), в то время как соединениях 2.5c и 2.6c только одно (рисунок 2.16b).
Рисунок 2.17 – Упаковка стопок димеров в кристалле 2-пропаргилсульфанил-6-метил-5-этил-4(3Н)-пиримидинона 2.9b Таким образом, с помощью метода РСА нами установлено, что S-производные 2-тиоурацилов находятся в таутомерной форме с протоном у атома азота N3 и благодаря водородным связям О…HN происходит связывание молекул либо в димеры, либо в полимерные цепочки, которые за cчет коротких контактов упаковываются стопками.
Синтез N-производных 2-тиоурацилов Так как N-производные 2-тиоурацилов не образуются при алкилировании 2-тиоурацилов, то для их синтеза довольно часто используют конденсацию 1,3-диэлектрофилов с N-производными тиомочевины. Но в литературе имеются противоречивые данные о том, какой изомер образуется в результате конденсации.
Например, в работе [165] показано, что взаимодействие N-аллилтиомочевины с этиловым эфиром 3,3-диэтоксипропановой кислоты в этиловом спирте в присутствии серной кислоты приводит к образованию 3-аллил-2-тиоурацила, а в присутствии этилата натрия - 1-аллил-2-тиоурацила (схема 2.23). о
Однако взаимодействие N-аллилтиомочевины с этиловым эфиром 3-адамантил-3 оксопропановой кислоты или этил-5-метил-2-оксоциклогексанкарбоксилатом в присутствии этилата натрия в течение 24 ч, наоборот, приводит к образованию N3 аллильного производного. А взаимодействие с этилдодеканкарбоксилатом в аналогичных условиях – к смеси изомеров (схема 2.24).
Схема 2.24 В работе [95] авторы считают, что взаимодействие N-аллилтиомочевины с этилцианоацетатом в метиловом спирте в присутствии метилата натрия приводит к образованию одного изомера, 1-аллил-6-амино-2-тиоурацила (схема 2.25). /-V 4 Схема 2.25 В работе [99] показано, что действие катализатора PdCl2(PhCN)2 на 2-аллилсульфанил-4(ЗЯ)-пиримидиноны приводит к перегруппировке с образованием смеси N1- и N3-аллильных производных 2-тиоурацилов (схема 2.26). R: H, Me Схема 2.26 Вывод о структуре образующихся изомеров авторы перечисленных работ делают только на основе данных ЯМР, которые не могут однозначно дать ответ о том, какой из двух возможных образуется изомер, т.к. сигналы групп NCH2 1-аллил- и 3-аллил-2-тиоурацилов имеют очень близкие значения.
С целью получения N-производных 2-тиоурацила нами впервые осуществлено взаимодействие N-аллилтиомочевины с ацетоуксусным эфиром и этил-2-этилацетоацетатом.
С помощью РСА (рисунок 2.18а) установлено, что взаимодействие N-аллилтиомочевины с ацетоуксусным эфиром в метаноле в присутствии метилата натрия при нагревании (схема 2.27) приводит к образованию одного изомера, 3-аллил-6-метил-2-тиоурацила (2.16а), выход которого составил 64%.
Индивидуальность соединения 2.16а подтверждена данными ХМС и ЯМР 1Н. На хроматограмме имеется один пик, в масс-спектре которого пик молекулярного иона составляет m/z=182, что соответствует молекулярной массе 3-аллил-6-метил-2-тиоурацила. В спектре ЯМР Н имеются сигналы одного изомера, протоны группы NCH2 проявляются в виде двухпротонного дублета триплетов при 4.87 м.д., протонов двойной связи - двухпротонного мультиплета при 5.0-5.1 м.д. (=СНг) и однопротонного мультиплета при 5.8 м.д. (=СН) (таблица 2.4).
В отличие от ацетоуксусного эфира реакция N-аллилтиомочевины с этил-2 этилацетоацетатом в аналогичных условиях приводит к образованию двух изомеров (схема 2.28), 3-аллилтио-6-метил-5-этил-2-тиоурацила (2.16Ь) и 1-аллил-6-метил-5-этил-2 тиоурацила (2.17) в соотношении 0.5:1, что подтверждено данными ХМС и ЯМР Н [166]. На хроматограмме имеется два пика, масс-спектры которых имеют пики молекулярных ионов (М=210), соответвующие молекулярным массам соединений 2.16b и 2.17. Соединение 2.16b частично удалось отделить перекристаллизацией и установить его структуру методом РСА (рисунок 2.18б).
Длина связи С–S в соединениях 2.16а,b существенно короче, чем в сульфидах 2.2а, 2.3b, 2.5c, 2.6с, 2.9b и составляет 1.666-1.667 , что соответствует о двойной связи С=S аналогично 2-тиоурацилу 2.15, в котором длина связи С=S составляет 1671 . Соединения 2.16а,b могут существовать в трех таутомерных формах X-XII, но наличие двойных связей С=О и С=S обуславливает таутомерную форму X (схема 2.29).
Взаимодействие 2-металлилсульфанил- и 2-(2- 79 бромаллилсульфанил)-4(3Н)-пиримидинонов с иодом
В отличие от соединения 2.5с пренилсульфид 2.5а, содержащий метильную группу, реагирует с соляной кислотой с образованием смеси двух соединений в соотношении 1:1 (схема 2.56), одним из которых является продукт присоединения HCl по двойной связи, 2-(3-метил-3-хлор-1-бутилсульфанил)-6-метил-4(3Н)-пиримидинон (2.50а). Вторым веществом является продукт гетероциклизации, хлорид 4,4,8-триметил-3,4-дигидропиримидо[2,1-b][1,3]триазин-6(2H)-он (2.51а).
Образование продуктов присоединения HCl к пренилсульфидам 2.5а,с в отличие от реакции с HBr связана, на наш взгляд, с тем, что хлорид-анион является более сильным нуклеофилом, чем бромид-анион и поэтому Cl конкурирует с нуклеофильным атомом азота в реакции с карбкатионом. Т.е., если происходит нуклеофильная атака атомом азота в карбкатионе XIX, то происходит образование тиазинового цикла 2.51а, а если происходит нуклеофильная атака хлорид-аноном в карбкатионе XX - происходит образование продукта присоединения 2.50а.
Различия в спектрах ЯМР 1Н (таблица 2.13) продуктов присоединения 2.50а,с и продукта гетероциклизации 2.51а небольшие, что предоставляет трудность при их идентификации, но благодаря данным ЯМР Н модельного соединения 2.50с появляется возможность сделать соотнесение сигналов. В продуктах присоединения 2.50а,с мультиплет группы SCH2 находится в более слабом поле (3.21-3.27 м.д.), чем в продукте гетероциклизации 2.51а (3.12 м.д.).
Взаимодействие пренилсульфида 2.5Ь, содержащего метильную и этильную группу, с НС1, НС104 и H2S04 (схема 2.57) приводит к образованию продуктов гетероциклизации, солей 4,4,8-триметил-7-этил-6-оксо-3,4-дигидропиримидо[2,1-й][1,3]тиазиния (2.51Ь, 2.52, 2.53).
В спектрах ЯМР Н сигналы протонов группы SCH2 соединений 2.51Ь, 2.52 и 2.53 образуют в мультиплеты при 3.07-3.10 м.д. как и пиримидотиазине 2.52а (таблица 2.13).
Таким образом, нами установлено, что циклизация S-производных 2-тиоурацилов в отличие от галогенирования под действием кислот происходит с участием атома азота N3 с образованием линеарных конденсированных пиримидиновых систем.
Из литературных данных известно, что гетероциклизация под действием серной кислоты возможна для 2-(2-оксоэтил)сульфанилпиримидинонов (см. гл. 1.2). Нами изучено действие серной кислоты на 2-(п-бромфенацил)сульфанил-4(ЗН)-пиримидиноны (2.11а-с) при комнатной температуре в течение суток (схема 2.58).
На примере действия серной кислоты на соединение 2.11с с помощью РС А установлено (рисунок 2.48), что помимо циклизации происходит дальнейшее элиминирование воды с образованием 3-(п-бромфенил)-5-оксо-7-трифторометилтиазоло[2,3-й]пиримидина (2.54с). Структура молекулы 3-(п-бромфенил)-5-оксо-7-трифторометилтиазоло[2,3-b]пиримидина (2.54с) по данным РСА Тиазолопиримидиновая система 2.54с является плоской, относительно которой бромфенильная группа развернута на 50. Упаковка молекул 2.54c в кристалле происходит за счет трех коротких контактов, два из которых образуются между атомами серы и фтора (S…F) 3.174 , третий – между водородами бензольных колец (3.709 ) разных молекул. За счет коротких контактов между атомами фтора разных молекул (2.669 ) происходит упаковка стопок слоев молекул вдоль оси с (рисунок 2.49).
Действие серной кислоты на сульфиды 2.11a,b приводит к образованию 3-(п-бромфенил)-5-оксотиазоло[2,3-b]пиримидинонов (2.54a,b). В спектре ЯМР 1Н тиазолопиримидинонов 2.54a,b протон тиазольного цикла образует синглет при 7.5-7.6 м.д. как и в случае соединения 2.54с. Кроме этого, в ИК-спектрах соединений 2.54a,b , в отличие от исходных сульфидов 2.11a,b, присутствуют полосы только одной карбонильной группы пиримидинового кольца при 1686 и 1692 см-1 соответственно (таблица 2.14).
Нами впервые осуществлено взаимодействие 2-аллилсульфанил-6-метил- 2.2а, 2-аллилсульфанил-6-метил-5-этил- 2.2b и 2-металлилсульфанил-6-метил-4(3Н)-пиримидинонов 2.3а с солями ртути (схема 2.59). Известно, что ацетат ртути вступает в реакцию сопряженного присоединения с алкенами в спиртах с образованием алкоксимеркуропроизводных [169]. Нами найдено, что при взаимодействии 2-аллилсульфанил-6-метил- и 2-аллилсульфанил-6-метил-5-этил-4(3Н)-пиримидинонов 2.2а,b с ацетатом ртути в 2-пропаноле вместо образования продукта алкоксимеркурирования (2.55) происходит гетероциклизация с аннелированием ангулярного тиазольного цикла, 3-(ацетоксимеркурометил)-5-метил-7-оксо-2,3-дигидро-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидина (2.56a,b).
Внутримолекулярная циклизация под действием оснований
По-видимому, аналогично взаимодействию с галогенводородными кислотами, при взаимодействии соединения 2.9b с серной кислотой сначала происходит протонирование с образованием гидросульфата 4-гидрокси-2-пропаргилсульфанил-4-оксо-1Н-пиримидиния (XXVIII). Из структуры гидросульфата XXVIII следует, что в дальнейшей циклизации будет принимать третичный атом азота N3 с образованием одного продукта линеарного строения. Именно поэтому, на наш взгляд, действие серной кислоты на пропаргилсульфид 2.9b в результате протонирования приводит к образованию одного линеарного продукта 2.61b.
Следующими электрофильными реагентами для гетероциклизации пропаргилсульфидов 2.9а-c нами были использованы иод и бром (схема 2.67). С помощью ЯМР 1H, 13C (таблица 2.18) и данных двумерных экспериментов 2D 1H-13C HSQC, HMBC; 1H-1H NOESY установлено, что происходит аннелирование тиазольного цикла с экзо-циклической двойной связью и образование галогенидов (3E)-3-галогенметилиден-7-оксо-2,3,7,8-тетрагидротиазоло[3,2 a]пиримидиния (2.66a,b, 2.67a-c).
Характеристичными являются химические сдвиги H и 13C группы CHI экзоциклической двойной связи в соединении 2.66а: слабопольное смещение сигнала протона (H 6.94 м.д.) и сильнопольное смещение сигнала углерода (C 72.04 м.д.) за счет стерического экранирования атомом иода.
Относительная конфигурация экзоциклической двойной связи определена с помощью измерения ЯЭО в эксперименте 2D NOESY. Как видно из рисунка 2.55 в спектре наблюдаются кросс-пики протонов метильной группы с протонами 6-H и CHI, что возможно только при E-конфигурации двойной связи (рисунок 2.58).
Таким образом, на основании данных РСА, ЯМР и ИКС, можно сделать вывод, что в реакциях циклизации принимает участие третичный гетероатом азота. Так как сульфиды 2.2-2.9 с галогенами реагируют в таутомерной форме с протоном у атома азота N3, то третичным является атом азота N1, поэтому галогенциклизация протекает с его участием и образованием ангулярных пиримидиниевых систем. С кислотами сульфиды протонируются и претерпевают прототропную изомерию, в результате которой третичным атомом становится N3, поэтому гетероциклизация под действием кислот протекает с образованием линеарных пиримидиниевых систем.
Проанализировав данные РСА различных сульфидов нами отмечено, что расстояние от атома углерода при кратной связи, принимающий участие в циклизации, до гетероатомов азота различно. В сульфидах 2.2а, 2.3b, 2.5c, 2.6c и 2.9b с протоном у атома N3 расстояние до атома азота N1 гораздо короче, чем до азота N3 и их гетероциклизация под действием галогенов протекает с образованием ангулярных систем. Однако в продукте протонирования бромоводородной кислотой, в бромиде 2.64а, наоборот, расстояние короче до атома N3 (таблица 2.19).
В литературе достаточно мало представлено информации о гетероциклизации N аллильных производных 2-тиоурацилов под действием электрофильных агентов. Лучше исследована циклизация N1-аллильных производных, так в работах [95, 98] изучено бромирование 1-аллил- и 1-металлил-6-амино-2-тиоурацилов и N1 металлилпиримидопиримидинонов, а в работе [99] – иодирование 1-аллил-2-тиоурацила и 1-аллил-5-метил-2тиоурацила. Мнения авторов сходятся, что в результате происходит гетероциклизация с аннелированием тиазольного цикла.
Циклизация N3-аллильного производного 6-метил-2-тиоурацила 2.16а под действием иода описана в работе [99], в которой авторы считают, что происходит образование тиазолопиримидинона линеарного строения. Выводы о структуре образующихся тиазолопиримидинонов авторы работ [95, 98, 99] делали на основании данных ЯМР 1Н. Однако данные спектра в случае протекания, например, реакции иодирования 3-аллил-6-метил-2-тиоурацила 2.16а (схема 2.68) с образования тиазинового цикла (2.69) не сильно должны отличаться о данных в случае образования тиазольного цикла (2.68), т.к. в том и другом случае имеются протоны NCH2-группы, а сигналы протонов SCH2 и CH2I находятся в близкой области.
Для выяснения размера образующегося цикла в ходе реакции гетероциклизации, нами осуществлен эксперимент DEPT-135Н продукта иодирования соединения 2.16а. Реакция осуществлялась нами с двукратным избытком иода в хлороформе в течение суток с последующей отгонкой растворителя и обработкой остатка NaI в ацетоне.
Так как отличительной чертой спектров ЯМР 13C иодсодержащих органических соединений является стерическое экранирование углерода CI-группы, эффект "тяжелого" атома, которое приводит к заметному смещению в сильное поле соответствующих сигналов.
Поэтому, если иодирование соединения 2.16а приведет к образованию иодида 2 иодметил-7-метил-2,3-дигидро-5-оксотиазоло[3,2-a]пиримидин-8-ия (2.68), то таким углеродом является углерод иодметильной группы CH2I, а в альтернативной структуре – 3-иод-8-метил-6-оксо-2,3,4,6-тетрагидропиримидо[2,1-b][1,3]тиазиния 2.69 – самым сильнопольным сигналом был бы углерод группы CHI. Таким образом, задача определения размеров цикла в данном случае сводится к определению числа присоединенных протонов к углероду CHnI.
Сигналы углеродов с четным и нечетным числом n в эксперименте DEPT-135 отличаются противоположными фазами. Из спектра, приведенного на рисунке 2.67, следует, что сильнопольный сигнал при 11.1 м.д., имеющий отрицательную фазу, относится к группе CH2I, что однозначно доказывает структуру иодида 2.68 (рисунок 2.59).