Синтез новых линейно связанных и конденсированных систем с фрагментом пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина Леденева, Ирина Владимировна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА I. Литературный обзор. синтетические подходы к пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинам и конденсированным 8 системам с их фрагментом

1.1. Методы синтеза производных пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов 8

1.1.1 Аннелирование 1,2,4-триазинового цикла к пиразольному фрагменту 10 1.1.1.1. [4+2] подход к аннелированию ау-триазинового цикла 10

1.1.1.2 Другие подходы к аннелированию as-триазинового цикла 27

1.1.2 Аннелирование пиразольного цикла к 1,2,4-триазину 29

1.2. Построение полициклических структур, конденсированных с фрагментом пиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазина

1.2.1 Построение систем с фрагментом пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина на основе пиразольного кольца

1.2.2 Надстройка 1,2,4-триазинового цикла к пиразолсодержащим системам 40

1.2.3 Гетероциклизации на основе производных пиразоло[5,1 46 с][1,2,4]триазинов

ГЛАВА II. Обсуждение результатов 52

П. 1. Синтез исходных 3(5)-аминопиразолов и солей пиразол-3(5)-диазония 52

П.2. Алифатические СН-кислоты в синтезе орто-замещённых 4-метил- и 4 аминопиразоло[5,1-е] [ 1,2,4]триазинов

П.З. Синтез 4-незамещённых пиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазинов 65 П.4. Реакция Яппа-Клингемана в синтезе 3-арилпиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин 4-аминов П.5. Гетероциклические азокомпоненты в синтезе полициклических ансамблей с фрагментом пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин

П.5.1. Взаимодействие диазосолей с пятичленными азокомпонентами. Синтез метил (1-фенил-Ш-дипиразоло[5Д-с:3 ,4 -е][1,2,4]триазин-3-ил)ацетата

П.5.2. Особенности взаимодействия солей пиразол-3(5)-диазония с 2Н хромен-2,4(3#)-дионом и 1Я-изохромен-1,3(4Я)-дионом

П.6. Реакции гидролиза и гидразинолиза пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-3 карбоксилатов

П.7. Функционализации на основе 4-аминопиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-3 карботиоамидов

П.8. Особенности взаимодействия этил 4-хлорметилпиразоло[5,1 88 с][1,2,4]триазин-3-карбоксилатов с некоторыми SJvr-бинуклеофилами

П.9. Новые подходы к синтезу пиразоло[5,1-с]азино-1,2,4-триазинов 98

П.9.1. Реакции енаминов и амидинов пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинового ряда с мононуклеофильными реагентами

П.9.3. Реакции пиразоло [5,1 -с]-ау-триазин-3-карбогидразидов с ДМА ДМФА 106

П.9.2. Особенности взаимодействия 3-ацетил-4[()-2 (диметиламино)винилпиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина с некоторыми бинуклеофилами

Экспериментальная часть 113

Выводы 121

Список литературы 122

• Другие подходы к аннелированию as-триазинового цикла
• Построение систем с фрагментом пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина на основе пиразольного кольца
• Синтез 4-незамещённых пиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазинов 65 П.4. Реакция Яппа-Клингемана в синтезе 3-арилпиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин 4-аминов П.5. Гетероциклические азокомпоненты в синтезе полициклических ансамблей с фрагментом пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин
• Особенности взаимодействия этил 4-хлорметилпиразоло[5,1 88 с][1,2,4]триазин-3-карбоксилатов с некоторыми SJvr-бинуклеофилами

Введение к работе

Актуальность темы исследования. Пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазины, являясь структурными аналогами природных пуриновых оснований, проявляют широкий спектр биологической активности. Известно, что мультизамещенные пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазины селективно ингибируют B-Raf киназы и могут быть полезными в лечении патологий, опосредованных данным видом ферментов. Производные указанной гетероциклической системы обладают значительной питотоксической активностью в отношении клеток рака толстой кишки, легких и молочной железы. Некоторые представители пиразолотриази-нов могут быть использованы в качестве красителей, пестицидов и аналитических реагентов. Проявление 1шразоло[5,1-с]-й№-триазинами люминесцентных свойств делает их перспективным материалом для создания органических светодиодов и активаторов для светотрансформирующих полимерных материалов. Кроме того, производные пиразо-ло[5,1-с][1,2,4]триазина, содержащие функциональные группы, представляют интерес как предшественники других конденсированных и линейно связанных полигетеропикли-ческих систем. В связи практической значимостью данных соединений, разработка высокоселективных методов их синтеза на основе доступных реагентов, исследование механизмов образования, реакционной способности и строения является актуальной задачей.

Ранее в рамках изучения превращений солей пиразол-3(5)-диазония¹ с СН-кислотами были разработаны методики синтеза некоторых пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов. В развитие данных исследований нами предложено введение в эти реакции новых типов метиленактивных соединений, что привело к получению ранее неизвестных производных пиразоло[5,1-с]-й№-триазина. Продолжен поиск новых методов их функционализапии с целью построения полигетероциклических ансамблей с рядом полезных свойств.

Настоящая работа выполнена при поддержке ФЦП Минобрнауки РФ «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (госконтракт № 14.740.11.0368), тематическому плану Минобрнауки РФ (проект № 3.1930.2011), дого-вора№ 02.G25.31.0007 (постановление Правительства РФ № 218).

Цель настоящего исследования заключалась в разработке и теоретическом обосновании методов синтеза производных пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина, а также новых конденсированных и линейно связанных гетероциклических систем с его фрагментом; выявлении закономерностей протекания данных превращений; изучении свойств, строения и механизмов образования полученных соединений.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

изучить хемо-, региоселективность и другие закономерности протекания реакций, приводящих к получению новых производных пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина;

разработать оптимальные методы синтеза новых гетероциклических ансамблей путем модификации производных пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина;

предложить вероятные механизмы протекания исследуемых процессов;

изучить строение и таутомерные превращения полученных соединений.

¹ Диденко В. В. Пиразол-3(5)-диазониевые соли в синтезе новых азаполигетероциклов.: Автореф. ... дис. к-та хим. наук. -Воронеж, 2010. -20с.

Научная новизна. Разработаны оптимальные препаративные методы синтеза ранее неописанных производных пиразоло[5Д-с][1,2,4]триазина на основе реакций солей пира-зол-3(5)-диазония с рядом нетривиальных СН-кислот; исследована селективность данных процессов. Впервые показаны возможности использования некоторых пятичленных и бензаннелированных шестичленных гетеропиклов в синтезе новых производных пиразо-ло[5,1-с][1,2,4]триазина и конденсированных систем с его фрагментом. Взаимодействием солей пиразол-3(5)-диазония с 4-гидроксикумарином получена новая гетероциклическая система - хромено[4,3-е]пиразоло[5Д-с][1,2,4]триазин-6-он. На примере реакций алкили-рования и окисления показано, что 4-аминопиразолотриазин-З-карботиоамиды являются удобными билдинг-блоками для получения новых 1шразоло[5Д-с]-й№-триазинов, линейно связанных с фрагментами 1,3-тиазола и тиадиазола.

Впервые установлено, что реакции этил 4-хлорметилпиразоло[5Д-с][1,2,4]триазин-3-карбоксилатов с 8,1ч[-бинуклеофилами сопровождаются ANRORC перегруппировкой и приводят к получению новых пиразолотриазинов, линейно связанных с N- и S- содержащими гетеропиклами. Обнаружен факт N-формилирования первичной аминогруппы тиа-зольного фрагмента, образовавшегося в результате перегруппировки, с участием ДМФА в качестве формилирующего агента и предложен возможный механизм данного процесса. Изучена региоселективность проведенных реакций, а также пространственное строение полученных соединений с использованием метода РСА.

Разработаны новые удобные подходы к синтезу пиразоло[5Д-с]азино-1,2,4-триазинов на основе реакций диметиламинометиленовьіх производных пиразолотриазинов с различными бинуклеофилами.

Практическая значимость работы. Разработан ряд препаративно доступных и эффективных способов получения новых функционально замещенных пиразоло[5Д-с][1,2,4]триазинов и полигетероциклических ансамблей с их фрагментом.

На защиту выносятся результаты:

1. Разработки методов синтеза новых функциональных производных пиразоло[5Д-
с][1,2,4]триазина на основе солей пиразол-3(5)-диазония или диазопиразолов.

1. Региохимические аспекты взаимодействия солей пиразол-3(5)-диазония с некоторыми гетероциклическими и несимметричными алифатическими СН-кислотами.

2. Разработки общих подходов к синтезу новых линейно связанных и конденсированных полигетеропиклов с фрагментом пиразоло[5Д-с][1,2,4]триазина.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (Miskhor, 2010); Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 2010); IV и V Молодежных конференциях ИОХ РАН (Москва, 2010,2012); II Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011); Всероссийской молодежной научной школе, посвященной лауреатам Нобелевских премий по химии (Казань, 2011); Региональной научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Инновационные технологии на базе фундаментальных научных разработок» (Воронеж, 2011, 2012); II Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012); VI International Conference «Chemis-

try of nitrogen containing heterocycles» (Kharkiv, Ukraine, 2012); V Всероссийской научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ: 2 статьи в международных журналах, включенных в перечень ВАК, 11 материалов и тезисов докладов симпозиумов и конференций различных уровней.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, включая введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список цитируемой литературы и приложений, содержит 6 рисунков, 17 таблиц.

Другие подходы к аннелированию as-триазинового цикла

В качестве первоначальных субстратов для реализации схемы [4+2] аннелирования оу-триазинового цикла используются два типа функциональных производных пиразолов - 3(5)-аминопиразолы 1 и 3(5)-гидразинопиразолы 4. 3(5)-Аминопиразолы служат исходными соединениями при получении солей пиразол-3(5)-диазония 2 и 3-диазопиразолов 3 - высокореакционных блок-синтонов для построения разнообразных пиразоланнелированных гетероциклов, в том числе пиразолотриазиновых систем. R Н V $-4 -NO2/HX rNv + - _ )Г\ .N RДА2 f яД Х" " R-yf N-N \т ДЛЯ получения диазосолей 2 используется стандартная методика диазотирования, заключающаяся в обработке первичных гетероциклических аминов азотистой кислотой (в качестве источника которой обычно выступают нитриты натрия или калия) в сильнокислой среде при пониженной температуре [2, 17, 18]. Диазопиразолы 3 обычно получают путём добавления какого-либо основания (AcONa, NaOH, №2СОз, Et3N) к приготовленному раствору соли диазония для связывания кислоты [19-22]. Исторически первый и наиболее важный в препаративном плане метод получения производных ішразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов основан на реакции солей пиразол-3(5) диазония 2 с разнообразными СН-кислотами с последующей гетеропиклизацией. Широчайшие возможности данного метода обусловлены, во-первых, большим разнообразием компонент, которые могут быть введены в реакцию азосочетания (алифатические, алициклические, ароматические, гетероциклические); во-вторых возможностью циклизации полученных линейных продуктов за счёт эндоциклического атома азота пиразольного цикла. В связи с этим, к настоящему времени насчитывается ч большое число публикаций, посвященных данной тематике. Однако, несмотря на кажущуюся всестороннюю изученность данного метода, при ближайшем рассмотрении много аспектов все ещё остаются нераскрытыми и неясными, а информация, излагаемая в оригинальных статьях, не всегда несет в себе новизну. Зачастую одни и те же схемы взаимодействия и полученные в них производные описываются независимыми авторами в различных публикациях, к тому же разделенных значительными временными интервалами. В ряде статей встречается несогласованность в интерпретации фактического материала, касающегося строения полученных продуктов. Тем не менее, попытаемся дать как можно более полное описание указанного метода на основе имеющихся литературных данных.

Ряд соединений, которые используются в качестве алифатической СП-активной компоненты в реакциях азосочетания с солями 2, представлен различными классами, среди которых следует отметить Р-кетокислоты, (3-дикетоны, нитрилы и енаминоны. В ходе этих реакций образуются гшразол-3(5)-илгидразоньі или соответствующие азосоединения, которые циклизуются либо в условиях реакции азосочетания, либо после дополнительной обработки.

Впервые направленную циклизацию с участием эндоциклического N-атома пиразола осуществил Патридж М.У. (M.W. Partridge) [1, 23] при введении в реакцию с солью пиразол-3(5)-диазония 2 ацетоуксусной кислоты и её эфира, а также бензоилуксусного эфира в спиртовом растворе ацетата натрия. R

Полученные нециклические продукты 5 а, в, г самопроизвольно циклизуются в пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазины 6 в, г, которые в дальнейшем подвергаются щелочному гидролизу с образованием карбоновых кислот 6 а, б и, затем, декарбоксилированию.

Эфиры малоновой кислоты с трудом вступают в реакцию азосочетания с хлоридами пиразолдиазония 2 [24,25]. Авторы [24] сообщают о выделении пиразол-3(5)-илгидразона 8а, который циклизуется в соединение 9 а.

Библиотека пиразоло[5,1-с]-а$-триазинов была получена при использовании в качестве метиленактивных компонент 1,3-дикетонов, а-гетарилкетонов и других аналогичных блок-синтонов. В работах [23,26-29] описывается получение производных 10 а-г на основе ацетилацетона (а), гептан-3,5-диона (б), нонан-4,6-диона (в) и дибензоилметана (г) в условиях реакции азосочетания. R —N АсОН R = H,Me, Ar,NHPh; R, = H, Br, C02Et, Ar, Het; X = C1 + О С -н2о О О АЛ, R R2 = R3 = Me (a); R2 = R3 = Et (6); R2 = R3 = и-Pr (в); R2 = R3 = Ph (r) R Юа-г Недавно [ЗО] удалось выделить и проанализировать с использованием спектральных методов нециклический полупродукт - пиразол-3(5)-илгидразон пентан-2,3,4-триона 11. Последний в условиях кислотного катализа замыкается с образованием производного пиразолотриазина 12.

В литературе имеется много сведений, касающихся строения, получения и свойств 2-пиразолилгвдразоно-1,3-дикарбонильных соединений [см. обзорн. работу 31], поэтому образование гидразонов как интермедиатов в указанных выше реакциях не вьвывает сомнений. Ph Вопрос региоселективности процесса возникает при взаимодействии пиразолсодержащих диазосолей с несимметричными (3-дикетонами. Коллектив югославских химиков в своей работе [32] сообщают о получении З-ацетил-4-фенил пиразоло[5,1 -с]ч2?-триазина 14 по реакции соли пиразоддиазония 2 с бензоилацетоном. R = H; R,=H; X = C1 Данный вывод был сделан на основании ЯМР Н-спектра полученного соединения. Опровержение такой интерпретации результатов дается в работе [33], авторы которой химическим методом (с использованием реакции диметиламинометиленирования с последующей циклизацией) однозначно доказали образование 3 нзоил-Фметилпиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина 13 в подобной реакции.

При взаимодействии перфторалкилсодержащих 1,3-дикетонов 15 с солями пиразол-3(5)-диазония в стандартных условиях азосочетания происходило образование 4-1 фокси фторалкил-1,4-дигидропиразоло[5,1-с]-а5-триазинов 16. Соединения 16 образуются из интермедиатов А в результате атаки эндоциклического азота пиразола на карбонильную группу при фторированном заместителе [34, 35

Построение систем с фрагментом пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина на основе пиразольного кольца

В работе [67] сообщается об ином пути реакции, который приводит к производному 103. Однако подобное предположение представляется весьма сомнительным, так как противоречит общим принципам ориентации при электрофильном замещении в бензольном кольце. Подобная схема получения производных пиразоло[5,1-с][1,2,4]беюотриазинов также реализуется с участием флороглюцина, крезолов, орцина, 1,3-ди- и 1,3,5-триметоксибензолов [128,130].

Достаточно широко изучено взаимодействие солей пиразол-3(5)-диазония 2 с нафтолами. В работах [131-134, 65, 54, 48, 59, 44] сообщается о циклизации азосоединения 104 с получением нафтопиразолочю-триазинов 105 при кипячении в ДМФА, уксусной кислоте и ее ангидриде. Аналогичной циклоконденсации подвергаются нециклические продукты, полученные из 2,3-дигидроксинафталина и других полигидрокси- и полиметоксинафталинов [135,136,133]. Некоторые авторы [137,138,28, 32] сообщают о протекании спонтанной циклизации с образованием полицикпических систем 105 при взаимодействии солей диазония 2 с (3-нафтолом. Х . НО. 104 1Ч 105,80-93% R = Н, Alk, SMe, Ph; R, = H, Ph, Br, N02, N2Het, CN, COzEt Среди удобных способов получения полициклических систем с фрагментом пиразоло[5,1-с][1Д,4]триазина, можно выделить реакции азосочетания солей пиразол-3(5)-диазония с эпициклическими и гетероциклическими компонентами. Несмотря на широкие синтетические возможности и препаративную доступность данного метода, в литературе ему уделено недостаточно внимания.

Первые примеры использования алипиклических соединений, таких как циклогексан- 1,3-дион, димедон и 2-этоксикарбошощиклопентанон, в реакциях с солями 2 представлены в работе югославских учёных [32]. Так, при взаимодействии пиразолдиазониевой соли 2 с циклогександионами 106 были получены 6,7,8,9-тшрагидропиразоло[5,1-с][1,2,4]бензотриазинонь1 107 без выделения промежуточных гидразонов. EtOH

В случае реакции с циклопентаноном 109 удалось выделить линейный интермедиат 110, образующийся за счет раскрытия алицикла В результате термической циклизации последнего образовался пиразолотриазин 108.

Авторы [139] модифицировали методику получения и расширили библиотеку производных 6,7,8,9-тетрагидропиразоло[5,1ч;][1 ,4]бензотриазинонов. Кроме того, было найдено, что при кипячении в ДМФА, смеси ДМФА-ксилол или при нагревании в ДМСО, а в отдельных случаях при перекристаллизации, пиразолотриазиновые системы, полученные из циклогександиона-1,3 и некоторых его 5-монозамещённых, претерпевают дегидрирование с образованием полностью ароматизированных трициклических систем - пиразоло[5,1-с][1 ,4]бензотриазин-6-олов 112 а-е. R=Me, R1 = Ph: R2 = 2,4-(МеО)2-С6НЗ (а); 2-НО-С6Н4 (б); 4-(МеО)-С6Н4 (в); R=Me, R1 = p-F-C6H4, R2 = Ph (г); R=Me, Rl = р-С1-С6Н4 , R2 = 2,4-(МеО)2-С6НЗ (д); R=MeOCH2, Rl=Ph, R2=H (є) Интересно отметить, что введение диметиламинометиленового производного димедона 113 в реакции с солями пиразол-3(5)-диазония 2 приводит к продукту бисазосочетания 114 [140]. R = H; Ri=H; X = C1 Взаимодействие в данном случае происходит по типу реакции Яппа-Клингемана с элиминированием фрагмента Me2N-CH= и последующей циклизацией интермедиата А в трициклическую систему Б, которая затем реагирует со второй молекулой соли диазония. Полицикл 114 был получен при азосочетании диазосоли 2 (R=R]=H) с енаминоном 115 в стандартных условиях.

В то же время образование бис-продукта не наблюдалось в реакции с диметиламинометиленовым производным бензосуберона 116 [141]: /, NMe2 R = Ph; R, =Н; Х = С1 116 В работах [139, 142] описано взаимодействие солей пиразол-3(5)-диазония 2 с 1,3-индандионом 118 с образованием тетрациклической системы - индено[1,2-е]пиразоло[5,1-с]-1Д,4-триазин-6-она 120. В обеих работах авторы сообщают о выделении промежуточных продуктов - ііиразолилгидразонов 119, циклизация которых с легкостью протекает в кислой среде. или AcOH ҐУГ 118 о Ph 119 R=Me, Et; R,=Ph; X=C1 Аналогично были получены производные 7,8-дигидро-6Я-циклопента[е]-пиразоло[5Д-с][1Д,4]триазина 121 с использованием циклопентан-1,3-Диона в качестве метиленактивной компоненты [143].

Из гетероциклических СН-активных азокомпонет, используемых в реакциях с солями пиразолдиазония с образованием конденсированных пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов, следует отметить 1-метил-З-гидроксииндол 122 и а-пиридоны 123 126, 63%, 67% В первом случае систему 124 получают в стандартных условиях реакции азосочетания без выделения промежуточного соединения; во втором - образующиеся на первой стадии азосоединения 125 циклизуют в уксусном ангидриде с получением пиразоло[5)1-с]пиридо[2,3-е][1Д,4]триазинов126.

В недавних работах [145, 139] сообщается об успешном построении трициклических систем с фрагментом пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина на основе реакций солей пиразол-3(5)-диазония 2 (R=Me, Ri=Ph) с производными пиридин-2,4-диона 127, пиримидин-4,6-диона 128, барбитуровой и КДЧ-диметилбарбитуровой кислотами 129 а, б. Во всех случаях в качестве промежуточных продуктов были выделены гетероциклические гидразоны 130 а, б и 132 а, б. Дальнейшая циклизация линейных продуктов осуществлялась либо при нагревании в полифосфорной кислоте (в случае пиримидиновых производных), либо при кипячении в уксусной кислоте (в случае производного пиридина). Выбор более жестких условий для циклоконденсации гидразонов 132 а, б объясняется затрудненной нуклеофильной атакой эндоциклического атома азота пиразола на лактамную группу смежного гетероциклического фрагмента

Синтез 4-незамещённых пиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазинов 65 П.4. Реакция Яппа-Клингемана в синтезе 3-арилпиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин 4-аминов П.5. Гетероциклические азокомпоненты в синтезе полициклических ансамблей с фрагментом пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин

Гетегюциклизацию полученных бледно-желтых интермедиатов реакции азосочетания проводили при кипячении в изопропиловом спирте в течение получаса. В результате были вьщелены легкоплавкие ярко-оранжевые порошкообразные вещества с выходами 55-72 %. Исходя из предложенной схемы, в результате возможных вариантов циклизации могут образоваться две группы региоизомеров В, Е и Г, Д, Ж. Однако, структуры Г, Д, Ж были однозначно исключены на основании данных ЯМР Н спектроскопии и масс-спектрометрии. В спектрах ЯМР Н отсутствуют сигналы NH-протонов пиразольного цикла в области слабого поля (5 12-13 м.д.) и наблюдаются все сигналы сложноэфирной группы. В масс-спектрах имеются изотопные пики [М+2]+ (33-34% от М4), а также набор фрагментационных ионов 36/38; 49/51, что говорит о наличии атома хлора в молекулах. Кроме того, в ИК спектрах (КВг) продуктов присутствуют сильные полосы поглощения при Vmax = 698-720 см"1, соответствующие поворотным изомерам алифатических хлорсодержащих соединений, но не характерные для ароматических галогенпроизводных. На основании вышеизложенного, конечным продуктам реакции была приписана структура В (соединения 15 н-п). Подтверждением образования пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов 15 н-п является также возможность их химической модификации.

Таким образом, реакция солей пиразол-3(5)-диазония с этиловым эфиром 4-хлорацетоуксусной кислоты протекает с высокой степенью хемо- и региоселекгивности и может служить удобным методом синтеза новых производных пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов, перспективных с точки зрения дальнейшей функционализации. Отметим, что до настоящего времени в литературе не встречались примеры использования 4-хлорацетоуксусного эфира в качестве партнера в реакциях с пиразолдиазониевыми солями.

Наряду с циануксусными эфирами, цианоацетоамидом и малонодинитрилом, которые ранее вводились с реакции с некоторыми солями пиразол-3(5)-диазония с целью получение пиразолотриазинов (см. гл. I.), нами впервые были использованы в подобных превращениях цианотиоацетамид 10 и цианоселеноацетамид 11.

Так, при взаимодействии солей 2 (Ri=H, Me; R2=Ph) с цианотиоацетоамидом в условиях реакции азосочетания были получены яркоокрашенные пиразолилгидразоны 17А. Внутримолекулярная циклоконденсация последних осуществлялась уже при осушке или попытках их перекристаллизации из изопропилового спирта В этом случае полученные продукты содержали значительное количество примесей и поэтому подвергались очистке с использованием метода колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - этилацетат). Направленная гшегюциклизация линейных продуктов осуществлялась при нагревании в NjN-диметилацетамиде (ДМАА) или ДМФА (предварительно высушенным от остатков воды над прокаленным сульфатом натрия) в течение 10-15 минут. Последний вариант циклизации оказался наиболее приемлемым, так как позволил получить с хорошими выходами (50-54%) новые пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-3-карботиоамиды 17 а, б, не требующие дополнительной очистки. Полученные соединения представляют собой ярко-жёлтые высокоплавкие порошки, хорошо растворимые в хлороформе, ацетоне и спиртах. Ph 17a: R, = H; 176: R, = Me Структура тиоамидов 17 а, б была подтверждена на основе Н, 13С ЯМР, ИК спектроскопии и масс-спектрометрии. Данные ЯМР Н спектроскопии показали отсутствие сигналов протонов эндоциклического атома азота пиразольного цикла при 8 12.50-13.00 м.д. и наличие четырех синглетов по одному протону в области 8 9.30-10.92 м.д. На основе этого можно предположить существование продуктов реакции в одной из таутомерных форм А-Г:

Для определения преобладающей таутомерной формы полученных соединений нами был использован метод двумерной ЯМР Н- Н спектроскопии (NOESY эксперимент) (см. Приложение 2).

Иллюстрация ядерного эффекта Оверхаузера для молекулы 4-амино-7-метил-8-фенжгшразоло[5,1-е][1,2,4]триазин-3-карботиоамида 176: ,н- у Ц н М) В двумерном спектре соединения обнаружены корреляционные пики между C(S)NH2 и NH2 протонами (8 9.41 /10.80 и 9.73/10.03 м.д.), но не наблюдались кросс-пики между NH-протоном триазинового цикла и ор/да-протонами фенильной группы, на основании чего можно заключить, что преобладает одна из форм с негидрированным триазиновым циклом (А, Б). В то же время, расщепление NH2-nporoHOB на два синглета в спектре говорит о наличии сильной водородной связи между Н-атомом аминогруппы и S-атомом тиоамидной группы. Кроме того, присутствие карботиоамидной группы было зафиксировано в спектрах 13С ЯМР (8 -190 м.д.) (Приложение 3) и ИК спектрах (v = 1272-1282 см"1) полученных производных 17 а, б. Несмотря на то, что цианоселеноацетоамид 11 гладко взаимодействовал с солями пиразол-3(5)-диазония 2, пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-3-селеноацетоамидьі, к сожалению, получены не были. Образующиеся при азосочетании ярко-жёлтьш осадок продукта быстро осмоляется при непродолжительном стоянии в маточном растворе, а также в процессе фильтрации.

В случае протекания внутримолекулярной циклоконденсации за счет эндоциклической NH-грухшы пиразола и нитрильной группы, также реализуется классический А гмеханизм, подробно описанный, например, в монографии [177]. Заметим, что во всех вышеописанных взаимодействиях алкоксикарбонильные и карботиоамидные фрагменты СН-активных соединений, как и следовало ожидать, не участвуют в циклизации.

В реакцию с 3-аминокротононитрилом 13 вступает не хлорид пиразол-3(5)-диазония, а более активный 3-диазопиразол 18, полученный при добавлении избытка насыщенного раствора AcONa к раствору соли 2. 19а: R, = Н, R2 = Ph; 196: R, = Me, R2 = Ph Вероятно, этот факт объясняется тем, что в данном случае непредельный нитрил выступает в качестве диполярофила, а не СН-кислоты [100-102]. Образующиеся в процессе циклоприсоединения аддукты С, самопроизвольно элиминируют молекулу аммиака и переходят в пиразолотриазины 19 а, б.

Строение продуктов 15 а-к, 17 в-е и 19 а-б также подтверждено совокупностью спектральных данных. В спектрах ЯМР Н синтезированных пиразолотриазинов наблюдается характерный набор сигналов, соответствующих алкильным, арильным и алкоксильным заместителям, при этом отсутствуют сигналы NH-протонов пиразольного цикла и гидразонного фрагмента в области слабых полей (8 10-14 м.д.). В масс-спектрах соединений 15 а-к, 17 в-е и 19 а-б имеются пики молекулярных ионов [М]+или [М+1]+. Таблица 2. Данные элементного анализа и физические константы полученных

Особенности взаимодействия этил 4-хлорметилпиразоло[5,1 88 с][1,2,4]триазин-3-карбоксилатов с некоторыми SJvr-бинуклеофилами

Одним из методов функционализации полученных ранее пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-3-карбоксилатов может являться гидразинолиз сложноэфирной группы. В этой связи нами были осуществлены реакции производных пиразолотриазинов 15 з, и и 17 в, г с гидразином. Взаимодействие проходило в ЕЮН при перемешивании на холоду в течение 2-3 часов. В результате были получены 4-амино- и 4-метилпиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-3-карбогидразиды 43 а, б и 44 а, б.

Анализ спектров ЯМР !Н полученных соединений показал отсутствие сигналов протонов сложноэфирной группы, но наличие сигналов протонов NH (5=7.05-10.03 м.д.) и NH2(5=4.50-6.23 м.д.) гидразидной группы. хн2 о

Также были предприняты попытки проведения гидролиза аминоэфиров 17 в, г в кислой и щелочной среде с целью получения гетероциклических аминокислот. Использование водно-спиртового раствора NaOH для осуществления данной реакции (по аналогии с описанной для деазааналогов методикой [56, 181]) приводило к осмоленню реакционной массы уже при перемешивании на холоду, вероятно, в связи с неустойчивостью триазинового цикла в щелочной среде. Проведение реакции в водно-спиртовом растворе соляной кислоты при комнатной температуре позволило получить устойчивые гидрохлориды, однако гидролиз сложноэфирной группы не протекал. Только после нагревания реакционной смеси в течение двух часов были выделены продукты гидролиза ярко-желтого цвета Анализ полученных соединений позволил установить, что в результате реакции образовались не ожидаемые аминокислоты пиразолотриазинового ряда 45 а, б, а 4-гидроксипиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазино-3-карбоновые кислоты 46 а, б. OEt a: R,=Me, R2 6: R,=R2 = H 2 46a,6 Вероятно, процесс включал реакцию гидролиза сложноэфирной группы с последующим гидроксидезаминированием [181].

В спектрах ЯМР ]Н отсутствовали сигналы протонов аминогруппы при 8=9.00-9.50 м.д. и протонов сложноэфирной группы, но присутствовал сильно уширенный пик воды, обусловленный, очевидно, образованием водородной С=О...Н-0 связи. Данные NaOH aq R N N NH2 О 17в,г масс-спектрометрии и элементного анализа также говорят в пользу образования гидроксикислот 46 а, б. Таблица 10. Характеристики и спектральные данные соединений 43 а, б, 44 а, б и 46 а, б 4-Аминопиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-3-карботиоамиды, благодаря наличию реакционоспособных амино- и тиокарбонильной групп, могут выступать в роли удобных синтонов для ряда дальнейших трансформаций с получением новых полигетероциклических ансамблей. Например, реакция тиоамидов с а-галогенкетонами является простым и удобным методом построения тиазольного кольца по Ганчу {HantzschA., 1890).

Так, пиразолотриазины 17 а,б вводились во взаимодействие с фенацилбромидами 47 а-д с целью получения новых гетарилтиазолов. Реакция проходила при кратковременном нагревании в ДМФА, в результате чего были выделены ярко-желтые тугоплавкие продукты. Вероятно, на первой стадии происходило S-алкилирование тиоамидной группы с элиминированием молекулы бромоводорода и образованием линейных интермедиатов типа 47А. Последующая внутримолекулярная циклоконденсация приводила к образованию тиазолилпиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов 48 а-д с высокими выходами (66-80%). Образование альтернативных структур 48А было исключено на основании комплекса спектральных данных.

Так, в спектрах ЯМР Н полученных тиазолилпроизводных 48 а-д (см. Приложение 6) присутствовали все сигналы ароматических протонов, протонов NH2 групп при 6=9.08-9.58 м.д., а также и синглеты Н-атомов тиазольного цикла (5=8.16-8.96 м.д.). Строение соединений 48 а-д подтверждено также данными С ЯМР спектроскопии, ИК спектроскопии и масс-спектрометрии. Отнесения сигналов в углеродных спектрах соединений 48 проводилось с использованием С APT (Attached proton test) экспериментов. Аг

Окисление тиоамидов является одной из наименее предсказуемых реакций, так как может протекать по совершенно разным направлениям. В зависимости от структуры окислителя и субстрата, а также от условий проведения реакций, данный процесс может приводить к амидам, тиоамид-8чжсидам, 1,2,4-тиадиазолам, дисульфидам, а оксотиоамидам, 1,2-дитиолиевым солям, 1,2,4-дитиазолам, 1,2,3-тиадиазолиевымсолями др. [188]. Однако, окисление З-аминопроп-2-ентиоамидов и родственных соединений является одним из наиболее распространенных методов построения изотиазольного фрагмента [188-190]. Ожидалось, что окисление 4-аминопиразолотриазин-З карботиоамидов 17 а,б приведет в аннелированию изотиазольного цикла с получением соединения 49.

Похожие диссертации на Синтез новых линейно связанных и конденсированных систем с фрагментом пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина

Синтез бензо[4,5]имидазо [2,1-a]фталазиновШубин Кирилл Михайлович

Частично гидрированные 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-Z]пиримидины: синтез и реакции с электрофильнами реагентамиСоколов Андрей Николаевич

Синтез и свойства конденсированных 1,2,3,4,5-пентатиепиновАмеличев Станислав Анатольевич

Синтез и свойства 3,5-диарилзамещенных 1,2,4-оксадиазоловЦиулин, Павел Алексеевич

Синтез и свойства тетразоло[1,5-b][1,2,4]триазиновШестакова Татьяна Сергеевна

Синтез полиазотистых соединений, включающих фуразановый и 1, 2, 4, 5-тетразиновый циклыПалысаева, Надежда Владимировна

Синтез и исследование производных 1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндиона-5,6 Кудаярова Рушания Равильевна

Синтез 1,2,4-триазолопиримидинов на основе реакций 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с 1,3-биэлектрофильными реагентамиАстахов, Александр Владимирович

Синтез и реакционная способность азоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7-оновДеев Сергей Леонидович

Синтез и свойства (1,2,4)триазоло(4,3-с)- и (1,5-с)пиримидиновВоробьев Евгений Валерьевич