Содержание к диссертации
Введение
1 1.Обзор литературы 4
1.1. Методы синтеза пери-конденсированных гетероциклических структур 4
1.1.1. Пери-конденсированные системы типа 6,6,5 на основе нафталина 6
1.1.2. Пери-конденсированные системы типа 6,6,6 на основе нафталина 10
1.1.3. Пери-конденсированные гетероциклы, имеющие не более одного углеводородного цикла .15
1.1.4. Применение пери-конденсированных гетероциклических соединений
1.2. Геминальные ендиамины в синтезе конденсированных азинов 19
1.3. Нуклеофильное ароматическое замещение водорода азотистыми нуклеофилами
1.3.1. Реакции нитроаренов .28
1.3.2. Реакции -дефицитных гетероаренов 31
1.3.3.Реакции азиниевых катионов .35
2. Обсуждение результатов .40
2.1. Синтез исходных соединений
2.1.1. -(Ацил)ендиамины .43
2.1.2. Синтез 4-хлорпиридо[4,3-d]пиримидинов .45
2.1.3. Синтез пиридо[2,3-d]пиримидинов 46
2.1.4. Синтез других орто-конденсированных 4-хлорпиримидинов 51
2.1.5.Синтез 4-арил-2-метилсульфанил-6-хлорпиримидин-5-карбонитрилов 53
2.2.1. Взаимодействие 4-хлорпиридо[4,3-d]пиримидинов с ендиаминами 54
2.2.2.Взаимодействие 4-хлорпиридо[2,3-d]пиримидинов с енамином 21a и ендиаминами .59
2.2.3.Взаимодействие 4-хлор-6-(2-галогенарил)пиримидин-5-карбонитрилов с ендиаминами 62
2.3.1.Циклизация 4-(гем-диаминовинил)пиридо[4,3-d]пиримидинов. Синтез пиримидо[4,5,6-de][1,8]нафтиридинов 63
2.3.2.Циклизация (гем-диаминовинил)пиридо[2,3-d]пиримидинов. Синтез пиримидо[4,5,6-de][1,6]нафтиридинов 73
2.3.3. Термическая циклизация в пиримидо[4,5,6-de][1,6]нафтиридины .78
2.3.4. Попытки проведения циклизации неактивированных субстратов .81
2.4. Взаимодействие ендиаминов с 4-арил-2-метилсульфанил-6-хлорпиримидин-5-карбонитрилами. Тандемная двойная циклизация, приводящая к синтезу новых тетра-, пента- и гексациклических пери-конденсированных структур 83
2.5.Фотофизические свойства синтезированных пери-конденсированных азинов .88
2.6.Заключение .95
2.7 Выводы 96
3. Экспериментальная часть 97
3.1.Синтез исходных соединений .97
3.1.1.Синтез -ацилзамещенных геминальных ендиаминов 98
3.1.2. Синтез пиридо[4,3-d]пиримидинов 106
3.1.3.Синтез пиридо[2,3-d]пиримидинов. Синтез енаминов .108
3.1.4. Синтез других 4-хлорпиримидинов .119
3.1.5. Синтез 4-арил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрилов .121
3.2.1. Взаимодействие 4-хлорпиридо[4,3-d]пиримидинов с ендиаминами 123 3.2.2.Взаимодействие ендиаминов 1 с 4-хлорпиридо[2,3-d]пиримидинами 127
3.2.3.Синтез соединений 12 .134
3.3.1. Циклизация пиридо[4,3-d]пиримидинов. Синтез пиримидо[4,5,6-de][1,8]-нафтиридинов
3.3.2. Циклизация пиридо[2,3-d]пиримидинов. Синтез пиримидо[4,5,6-de][1,6]-нафтиридинов
3.2.1. Синтез хинолинопиримидонафтиридинов и бензопиримидонафтиридинов 149
4. Список литературы
- Пери-конденсированные гетероциклы, имеющие не более одного углеводородного цикла
- Синтез других орто-конденсированных 4-хлорпиримидинов
- Взаимодействие ендиаминов с 4-арил-2-метилсульфанил-6-хлорпиримидин-5-карбонитрилами. Тандемная двойная циклизация, приводящая к синтезу новых тетра-, пента- и гексациклических пери-конденсированных структур
- Синтез 4-арил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрилов
Пери-конденсированные гетероциклы, имеющие не более одного углеводородного цикла
В обоих случаях реакция проходит через промежуточное образование нафтиламина. В последнем случае циклизация в 2-оксобензо[cd]индол идет под действием хлористого тионила.
Нафто[bc]фураны 20 получают по аналогичной схеме из 8-гидроксинафтойных кислот 19[31] (схема 13):
Необычный метод аннелирования пиррольного цикла к нафталиновой системе был продемонстрирован в работе (схема 14). Он включает взаимодействие перимидинов 21 с триалкил-1,3,5-триазинами 22 (или карбоновыми кислотами) в присутствии азида натрия и полифосфорной кислоты и основан на реакции Шмидта (синтез ацетамидов из кетонов и азидоводорода):
Аналогичного результата можно достичь при реакции 6-амино-5-ацетилдигидроаценафтиленов 23 с хлорной кислотой[33] (схема 15): Схема НСЮ4, АсОН 82% Методов аннелирования пиразольного цикла известно меньше всего. Первый общий метод – взаимодействие 1-хлорантрахинонов с гидразином[32]. Серьезное ограничение этого подхода заключается в том, что систему из трех колец таким образом получить нельзя. Второй общий метод – это восстановление динитро- и диазидонафталинов (или их фотолиз). Недавно был продемонстрирован новый one-pot метод, который позволяет получать конденсированные индазолы непосредственно из перимидинов 24 [35] (схема 16):
Схема На первой стадии в реакции с нитроэтаном образуется оксим, который претерпевает перегруппировку Бекмана в ацетамид. Далее под действием нитрита натрия в полифосфорной кислоте протекает нитрозирование нафталинового цикла и последующая циклизация ацетамида и нитрозогруппы с отщеплением уксусной кислоты.
Среди азот- и серосодержащих пери-конденсированных систем с тремя шестичленными циклами известны следующие типы структур (схема 17): X=N,S.O PIV Ph M O Схема Нафто[bc]тиапираны 25 могут быть получены из -нафтилтиолов 24, содержащих в пери-положении карбоксильную, сложноэфирную или альдегидную группу (схема 18). Для этого атом серы сначала алкилируют акцепторно замещенным алкилгалогенидом, а затем проводят циклизацию под действием оснований, кислот Льюиса (LA) или дегидратирующих агентов[36-38] Схема SH COY HalCH2X X= N02, COAIk/Ar CONH2, COzAlk CH(OAIk)2 Y=H, Alk/Ar, OH, OAlk OH" LA P2O5 Бензо[de]хинолин 27 образуется в результате аннелирования пиридинового цикла к феналеновой системе (схема 19). С помощью реагента 26 это можно сделать напрямую, не вводя функциональные группы[39]:
В качестве катализаторов используют комплексы родия и палладия. Этот подход является одним из немногих общих методов в синтезе пери-конденсированных азинов. В реакцию одинаково хорошо вступают и донорно, и акцепторно замещенные -нафтиламины. Бензо[de]хинолины по этому методу получаются с высокими выходами. Реакция протекает региоселективно - выбор каталитической системы позволяет направлять замещение водорода в то или иное ароматическое кольцо (авторами работы [32] подобраны условия и для избирательного получения орто-конденсированных бензо[g]индолов 31 из тех же исходных соединений). Этот метод также применим к хинолинам 30.
Сходное превращение можно осуществить и в некаталитическом варианте – для этого проводят фотолиз N-нафтилтриазолов 32[43] (схема 22): Схема hv MeCN R = CN, CQ2Me 63-74% Бензо[de]изохинолин 34 могут быть получены из -хлорнафтилметилзоцианата 33 под действием сильных кислот Льюиса[44] (схема 23).
Пиридазиновый цикл можно аннелировать к нафталиновой системе имея фрагмент гидразона и [12,45-47] в пери функциональную группу (это может быть галоген, нитрогруппа, гидроксил) положениях, что приводит к образованию бензо[de]циннолинов 35 - схема 24:
Методам синтеза перимидинов 37 посвящено множество работ, несколько обзоров и монографий. Для этого типа пери-конденсированных гетероциклов описано наибольшее число соединений (первые представители известны с конца XIX века) и лучше всего изучены варианты потенциального практического применения. Приведем лишь некоторые примеры синтеза перимидинов[12].
Большинство методов основано на взаимодействии пери-диаминонафталина 36 с производными карбоновых кислот, мочевиной, тиомочевиной, амидинами (схема 26). Ph NH2 Интересный с точки зрения синтетического потенциала класс соединений - нафто[1,8-de][1,2,3]триазины 39 может быть получен из пери-диаминонафталина 36 под действием изоамилнитрита в уксусной кислоте[50] (схема 28). На основе превращений соединения 39 были получены многие другие типы пери-конденсированных структур. Например, бензо[de]хинолин 40[51] (под действием винилбутилового эфира), 2-(ти)оксоперимидины 41[52] (при взаимодействии с мочевиной или тиомочевиной), аценафтилены (бензо[c,d]индены) 43[53] (при реакции с алкинами), нафто[1,8-de][1,3]оксазины 42 [52] (при взаимодействии с ацилхлоридами) .
Из N-аминонафто[1,8-de][1,2,3]триазинов при фотолизе или окислении тетраацетатом свинца может быть сгенерирован нафтильный бирадикал, из которого получают еще несколько типов пери-конденсированных структур. Например, нафто[1,8-bc]тиеты 44[54] при реакции с сероуглеродом (а также нафто[1,8-bc]тиофены и нафто[1,8-de][1,3]дитиины в качестве минорных продуктов) и дигидроаценафтилены 45 при взаимодействии с алкенами. На основе подобных реакций также проводят модификацию фуллеренов [55].
Таких гетероциклов известно значительно меньше (примерно на два порядка), чем с нафталином в основе. Методы их получения стали активно развиваться только в последние двадцать лет (во многом благодаря активному развитию методологии реакций кросс-сочетания). Общих подходов здесь еще меньше, чем для пери-конденсированных гетероциклов на основе нафталина. Появляется довольно много примеров на основе нуклеофильных реакций по ароматическому кольцу – добавление гетероатомов в скелет субстратов делает их -дефицитными, а значит более доступными для взаимодействия с нуклеофилами.
Синтез других орто-конденсированных 4-хлорпиримидинов
Активность -дефицитных гетероаренов зависит от числа гетероатомов в ароматической системе. Пиридин по своей активности в реакциях SNH сравним с нитробензолом. Каждый новый гетероатом в системе увеличивает ее электрофильность, позволяя реагировать с более слабыми нуклеофилами в более мягких условиях. Также становится возможным двух или даже трехкратное замещение атомов водорода в одном и том же кольце[111]. Бенз-аннелированые азины более реакционноспособны по сравнению с их неаннелироваными аналогами. Для реакций SNH в гетероаренах характерно образование анионных и нейтральных -H аддуктов. Пиридин, диазины (кроме пиримидина) и их бензаннелированые аналоги вступают с амидами щелочных и щелочноземельных металлов в реакцию Чичибабина (схема 63), давая соответствующие - и -аминоазины. Пиримидины в условиях реакции Чичибана подвергаются деструкции, связанной с раскрытием цикла под действием сильных нуклеофилов.
В более жестких условиях (апротонный растворитель, 160-180оС) может быть получен 2,6-диаминопиридин.
Алкиламины после соответствующей активации (депротонирование при помощи щелочных металлов, их амидов, гидридов, а также бутиллития; часто при высоких температурах) способны вступать в аналогичные превращения[112] (схема 64):
В то же время, пиридопиридазины 104 реагируют с алкил- и ариламинами уже при комнатной температуре без использования основания[113] (схема 65): Такое повышение реакционной способности связано с увеличением числа акцепторных атомов азота в ароматической системе (что увеличивает ее электрофильность) и уменьшением ароматичности атакуемого кольца в результате аннелирования.
На основе взаимодействия активированных диазинов с алифатическими аминами были разработаны также методы синтеза конденсированных гетероциклических систем, в частности, 3Н-имидазо[4,5-c]пиримидо[5,4-e]пиридазинов 106[114] (схема 66). На первой стадии этого превращения амин окисляется до имина под действием комплекса перманганата серебра с пиридином (AgPy2MnO4). Далее следует нуклеофильное присоединение экзоциклического атома азота гетероцикла по двойной связи имина с последующей циклизацией в результате нуклеофильной атаки по ароматическому кольцу. Продукт присоединения ароматизуется под действием окислителя с образованием соединений 106.
Для очень активных гетероаренов возможна конкуренция между процессами замещения водорода и хорошо уходящей группы (схема 67). В случае 3-нитро-2-хлорпиридина 107 и 2-хлорптеридина 108 продукты замещения водорода являются единственными[1 .
Известно некоторое количество тандемных процессов замещения сразу двух атомов водорода в ди- и триазинах незаряженными динуклеофилами с образованием конденсированных азагетероциклических систем (схема 68). Например, взаимодействие пиримидо[4,5-с]пиридазина 109 с 1,2-диаминоалканами в мягких условиях в присутствии окислителя приводит к образованию структур типа 110[1 ]:
Имеются лишь немногочисленные примеры участия -амфотерных и -избыточных гетероциклов (нитропирролы, нитропиразины, порфирины) в реакциях SNH в качестве субстратов (схема 69). Например, 1-метил-4-нитропиразол 111 подвергается аминированию под действием 4-амино-1,2,4-триазола 112 с образованием смеси продуктов 113 и 114[1 ]:
Отдельного внимания заслуживают реакции нуклеофильного замещения водорода в азинах в сочетании с конденсацией по экзоциклическому заместителю (схемы 70-72). Примеров таких реакций немного, но они представляют перспективный удобный метод синтеза различных конденсированных азагетероциклических структур.
Первый пример подобного взаимодействия описан в работе [117]. 1,4-Хиноксалин-2-карбальдегид 115 реагирует с этил-3-аминокротонатом 116 с образованием продукта нуклеофильного присоединения атома углерода по карбонильной группе 117. Аддукт далее окисляется под действием перманганата калия. Циклизация, протекающая как внутримолекулярное нуклеофильное замещение водорода, самопроизвольно не протекает и
Схема требует достаточно жестких условий – кипячение в ДМФА на воздухе. В конечном итоге с суммарным выходом 42% был получен 1,4-(дигидропиридо)[2,3-b]хиноксалин 118. На основе реакций такого типа могут сконструированы конденсированные системы не только с шести-, но и с семи- и пятичленными циклами. В работах [118] и [119] продемонстрирована возможность синтеза бензо-1,4-оксазепинохиноксалинов 120 и пирролохиноксалинов 122 из хиноксалинкарбальдегида 119 и аминохиноксалина 121 (схема 71):
В нашей научной группе было показано, что взаимодействие 2-хлорхинолин-3-карбальдегида 123 с этил-3,3-диаминоакрилатом 124 приводит к смеси продуктов 125 и 126. Соединение 125 является результатом атаки одной молекулы ендиамина по альдегидной группе с последующей нуклеофильной циклизацией и окислением. Второй продукт – дигидропиридин 126 представляет собой результат реакции Ганча.
В отличие от предыдущей схемы 71, все стадии происходят one pot при комнатной температуре, образуется полностью ароматическая система бензо[h][1,6]нафтиридина 125[1 . Оба примера описывают синтез орто-конденсированных азагетероциклических систем на основе нуклеофильного замещения водорода, сопровождаемого циклизацией по экзоциклическому заместителю.
Катионы азиния (схема 73) являются наиболее активными субстратами для SNH. В соответствии с резонансными структурами, кватернизация азинового атома азота фактически приводит к появлению в ароматической системе целочисленного положительного заряда, что значительно повышает ее электрофильность. Схема 73 RX R , Для реакций азиниевых катионов характерно образование устойчивых нейтральных Н-аддуктов. Это делает соли азинов наиболее удобными субстратами для изучения строения промежуточных соединений и установления механизма SNH. Стабильность продуктов присоединения возрастает с падением ароматичности в исходных азинах. Реакция замещения, идет в - и -положение к азиновому атому азота.
Среди азиниевых катионов выделяют следующие типы: N-оксиды (и их О-алкил и О-ацил производные), N-алкил- и N-ацилазины, протонированные азины.
Для N-оксидов и их О-алкил- и О-ацилпроизводных реакции SNH протекают наиболее легко. O-Алкилирование (так же как и О-ацилирование) значительно облегчает SNH, так как при этом в азиновом кольце появляется целочисленный положительный заряд, что значительно повышает его электрофильность. Кроме того, становится возможным механизм кине-замещения при котором атом водорода удаляется в составе молекулы ROH (или RCO2H). В случае самих N-оксидов для ароматизации нужна кислота Льюиса или окислитель, так как гидроксид-анион является плохой уходящей группой[1 ] (схема 74).
Взаимодействие ендиаминов с 4-арил-2-метилсульфанил-6-хлорпиримидин-5-карбонитрилами. Тандемная двойная циклизация, приводящая к синтезу новых тетра-, пента- и гексациклических пери-конденсированных структур
При синтезе структур типа 3 из ендиаминов 1 в качестве основания может выступать триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Однако для успешного замещения атома хлора в пиридопиримидинах 2 с ендиамином 1g возможно использование в качестве основания только второго эквивалента ендиамина (реакция в присутствии внешнего основания протекает с образованием большего количества побочных продуктов).
Активности атома хлора в структурах 2 (или, другими словами, электрофильности пиримидинового кольца субстратов) оказалось в большинстве случае достаточно для гладкого замещения галогена углеродным нуклеофильным центром ендиамина. Эта реакция аналогична превращениям, свойственным для -дефицитных галогенаренов и описанным ранее в нашей группе [139,140]. В результате замещения ендиаминами атома хлора в положении 4 в спектрах ЯМР 1Н наблюдается сдвиг характеристического сигнала 5-Н (или 5-Ме) в сильнопольную область на 0.2-0.6 м.д.
Сравнивая времена протекания реакций ендиаминов 1a-c,f,g с альдегидом 19 и 4-хлорпиридопиримидинами 2 можно сделать вывод, что наиболее активными С-нуклеофилами являются соединения 1b и 1c (CON(CH2)4 и CONHPh), затем следует 1а (CO2Et) и, наконец, наименее активным является ендиамин 1e (COPh). Эти результаты подтверждают логичное предположение о том, что чем слабее электроноакцепторные свойства заместителя, тем более активным нуклеофилом является ендиамин. Из ендиаминов, содержащих сложноэфирную группу la,f,g, наиболее активным нуклеофилом в реакции замещения хлора является lg, затем следует 1а и If.
Высокая активность ендиамина lg по-видимому, обусловлена более эффективным сопряжением неподеленных пар атомов азота с двойной связью за счет фиксированной плоской геометрии молекулы. Такое сопряжение значительно повышает нуклеофильность углеродного центра ендиамина.
Все соединения типа 3 получены впервые и полностью охарактеризованы комплексом спектральных методов.
Соединение За является единственным использованным субстратом с замещенным пятым положением, т.к. в дальнейшем, несмотря на то, что циклизация подобных соединений может быть успешно проведена, из них невозможно получить ароматические структуры (пиримидо[4,5,6-de][1,8]нафтиридины), перспективные в плане их превращений и применений. 4-Хлорпиридопиримидин 6a не взаимодействует со вторым эквивалентом аминокротонового эфира 21a даже в достаточно жестких условиях (5ч при 70 С ). Мы планировали обойти это препятствие, увеличив электрофильность субстрата. Для этого было решено окислить метилсульфанильную группу 4-хлорпиридопиримидина 6а до мезильной м-хлорнадбензойной кислотой:
Полученное соединение 25 оказалось крайне подвержено гидролизу, и в чистом виде выделено не было. В дальнейших превращениях оно использовалось в виде смеси с м-хлорбензойной кислотой. К сожалению, гладко провести замещение атома хлора молекулой енамина не удалось и в соединении 25 - основным продуктом реакции стал пиридопиримидон 26 - результат гидролиза и атома хлора, и мезильной группы, а желаемый продукт 27 был получен с выходом всего 5 %. Реакцию пробовали проводить в различных предварительно осушенных растворителях (ДМФА, ацетонитрил, хлористый метилен) над активированными молекулярными ситами (4):
В то же время, диаминоакриловый эфир 1а легко замещает атом хлора в пиридопиримидине 6а, образуя соединение 7а с высоким выходом. Реакция идёт при комнатной температуре в диметилформамиде в присутствии триэтиламина в качестве основания. В результате взаимодействия пиридопиримидина 6а и ендиамина 1е, содержащего бензоильный фрагмент, с высоким выходом получено соединение 7Ь. В качестве основания здесь использовали второй эквивалент ендиамина 1е, так как с посторонним основанием выход продукта гораздо ниже (45% при использовании триэтиламина). NH СІ N C02MeА X XMeS N N Me 6a H2N NH2C02Et 1a,e Et3N (7a) DMF RT, 1-26h ROC. J\N NH2Д. . . .C02Meл X XMeS NN Me7a, R = OEt, 91% 7b, R = Ph, 81% Помимо этого, нами была получена серия соединений 7 с различными амидными группами (7c-f). Все они оказались термически неустойчивы (как и пиридо[4,3-d]пиримидины 3b,e,g,h с такими же заместителями) и использовались далее без дополнительной очистки:
Продукт взаимодействия пиридопиримидина 6a и N-(п-толил)замещенного ендиамина 1f выделить в чистом виде не удалось, так как он разлагался на силикагеле и при стоянии даже при комнатной температуре.
Структура соединения 7h подтверждена данными ПМР и масс-спектроскопии (образец был получен при выливании реакционной смеси в воду и фильтровании получившегося осадка).
Синтез 4-арил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрилов
Спектры ЯМР 1H и 13C зарегистрированы на приборах Bruker DPX 300 (300 и 75 МГц соответственно) и Bruker Avance III 400 (400.13 и 100.61 МГц соответственно). Для калибровки спектров 1H использованы сигналы остаточных протонов растворителей ( H 7.26 и 2.50 м.д., в CDCl3, ДМСО-d6 соответственно), для спектров 13С – сигналы атомов углерода растворителей (C = 77.0 и 39.5 соответственно). При съёмке спектров ЯМР в CF3COOH в качестве внутреннего стандарта использовались сигналы растворителя (11.50 м.д. для 1Н, 116.6 и 164.2 для 13С спектров). Элементный анализ выполнен на CHN-анализаторе Hewlett-Packard HP 185B. Масс-спектры высокого разрешения зарегистрированы на приборе Bruker micrOTOF (ионизация электроспреем - ESI). HPLC-MS: cистема ВЭЖХ (Agilent 1260) с детектором на диодной матрице с комбинированным квадруполь-времяпролётным масс-спектрометром сверхвысокого разрешения с ионизацией электроспреем (ESI-QTOF) серий maXis (Bruker, Daltonik). Спектры поглощения и испускания зарегистрированы на спектрофотометре Shimadzu UV-1800 и на спектрофлуорофотометре Shimadzu RF-5301pc соответственно. Температуры плавления определены на приборе Stuart SMP30 Melting Point Apparatus. Данные рентгеноструктурного анализа получены на дифрактометрах Agilent Technologies Xcalibur Eos and Bruker APEX-II CCD. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Macherey-Nagel Alugram и Polygram SIL G/UV254. Для колоночной хроматографии использован силикагель Merck 60. ДМФА абсолютирован над CaH2 и выдержан над активированными молекулярными ситами 3 не менее 24 ч. Молекулярные сита активированы нагреванием в вакууме (350-400 C, 4 mmHg, 6 часов). Гидрид натрия использован в виде 60% суспензии в минеральном масле (Sigma-Aldrich).
Работа выполнена с использованием оборудования ресурсных центров СПбГУ «Магнитно-резонансные методы исследования», «Методы анализа состава вещества» «Рентгенодифракционные методы исследования» и «Ресурсный образовательный центр по направлению химия» Научного парка СПбГУ. Авторы выражают благодарность сотрудникам РЦ за помощь при выполнении работыинтез исходных соединений.
Синтез -ацилзамещенных геминальных ендиаминов 1. Гидрохлорид этил-3,3-диаминоакрилата (1а HCl)[156] неї К смеси этилцианоацетата (51.7 г, 0.46 моль), этанола (37 мл, 0.64 моль), воды NH II со Е( (7.2 мл, 0.4 моль) и диэтилового эфира (40 мл) при охлаждении льдом и перемешивании прикапывают тионилхлорид (32.5 мл, 53.8 г, 0.45 моль) в течение 45 мин. Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, после чего смешивают со 100 мл диэтилового эфира, отфильтровывают белые кристаллы гидрохлорида этилового эфира 3-имино-3-этоксипропановой.
К смеси 200 мл диэтилового эфира и охлажденного раствора поташа (82 г, 0.59 моль) в 200 мл воды прибавляют гидрохлорид этилового эфира этоксикарбонилиминоуксусной кислоты, тщательно перемешивают, органический слой отделяют, сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют абсолютный спирт (300 мл) и хлористый аммоний (29.3 г, 0.55 моль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при интенсивном перемешивании 14 часов. После чего упаривают три четверти растворителя при пониженном давлении и отфильтровывают хлористый аммоний. Фильтрат упаривают досуха, к остатку прибавляют 100 мл диэтилового эфира, отфильтровывают белые кристаллы, промывают диэтиловым эфиром. Выход гидрохлорида этоксикарбонилацетамидина 62.3 г (81% на исходный нитрил). Т.пл. 104-106 С. Литературные данные Т. пл. 105-108 С. Спектр Л ЯМР Н, , м. д., (J, Гц), ДМСО-а6: 1.23 (т, 3H, CH3, J = 7.0), 3.65 (c, 2H, CH2), 4.16 (к, 2H, CH2CH3, J = 7.1), 8.99 (уш.с, 2H, 2NH), 9.25 (уш.с, 2H, 2NH).
Этил-3,3-диаминоакрилат (1а) NH2 К охлаждаемому льдом раствору этилата натрия (полученного из 0.73 г (32 Н м- C2Et 2 ммоль)) металлического натрия и 50 мл абсолютного EtOH) добавляют гидрохлорид этоксикарбонилацетамидина (5 г, 30 ммоль), перемешивают 30 минут при той же температуре, выпавший осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении (при температуре не больше 40 С). К полученному маслу добавляют 50 мл диэтилового эфира, растирают, образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром, высушивают в вакууме. Выход 2.62 г (67%), белые кристаллы. Т.пл. 76-78 С [130] o 1 Литературные данные Т. пл. 78-79 С. Спектр ЯМР Н, , м. д., (J, Гц), ДМСО-d 6: 1.09 (3H, т, CH2CH3, J = 7.1); 3.78 (c, 1H, =CH); 3.86 (к, 2H, CH2CH3, J = 7.0); 5.79 (c, 2H, NH2); 6.78 (уш. c, 2H, NH2). 3,3-Диамино-1-(пирролидин-1-ил)пропен-1-он (1Ь)[92] О NH2 При охлаждении льдом и интенсивном перемешивании через суспензию 3 / N - NH2 оксо-3-(пирролидин-1-ил)пропионитрила (5 г, 36 ммоль) в смеси этанол эфир (5/10 мл) продувают газообразный HCl в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, разбавляют эфиром (50 мл), осадок фильтруют, промывают эфиром и высушивают в вакууме.
Полученный на предыдущей стадии гидрохлорид иминоэфира добавляют к охлажденному льдом водному раствору K2CO3 (19.9 г, 0.14 моль на 100 мл воды). Как только смесь становится гомогенной, к ней добавляют 100 мл предварительно охлажденного этилацетата, быстро переносят смесь в делительную воронку и отделяют органический слой. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaCl, высушивают над сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме. К раствору полученного на предыдущей стадии иминоэфира (свободное основание) в метаноле (15 мл) добавляют NH4Cl (2.5 г, 46.7 ммоль) и перемешивают 2 дня при комнатной температуре. Избыток хлористого аммония отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, остаток растирают с эфиром (30 мл), полученные кристаллы фильтруют и высушивают в вакууме. Выход гидрохлорида 3,3-диамино-1-(пирролидин-1-ил)пропен-1-она 5.37 г (78 % на 3 стадии).
Вещество, полученное на предыдущей стадии, переводят в форму свободного основания действием метилата натрия в метаноле. Для этого растворяют натрий (216 мг, 9.39 ммоль) в 10 мл метанола, полученный раствор охлаждают до 0С, присыпают гидрохлорид 3,3-диамино-1-(пирролидин-1-ил)пропен-1-она (1.5 г, 7.8 ммоль). Смесь перемешивают 10 минут, осадок хлористого натрия отфильтровывают, фильтрат концентрируют в вакууме, остаток растирают с эфиром, полученные кристаллы фильтруют и высушивают в вакууме. Выход ендиамина lb 1.19 г (98%). Спектр ЯМР Н, , м. д., (J, Гц), ДМСО-d6: 1.76 (уш.с, 4Н, N(CH2)4), 3.17 (уш.с, 4Н, N(CH2)4), 3.83 (c, 1H, =CH), 5.41 (уш.с, 2Н, NH2). Все промежуточные соединения, как и соединение 1b, следует хранить при температурах ниже 0 С без доступа влаги и не рекомендуется нагревать выше 40 C в процессе обработки (концентрирование растворов, высушивание в вакууме).