Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Синтез практически зачимых производных метанооксазолохинолина, бензоксазонина, бензоксазоцина и индолина из орто-пентениланилинов Бижанова Гулия Габдинуровна

Синтез практически зачимых производных метанооксазолохинолина, бензоксазонина, бензоксазоцина и индолина из орто-пентениланилинов
<
Синтез практически зачимых производных метанооксазолохинолина, бензоксазонина, бензоксазоцина и индолина из орто-пентениланилинов Синтез практически зачимых производных метанооксазолохинолина, бензоксазонина, бензоксазоцина и индолина из орто-пентениланилинов Синтез практически зачимых производных метанооксазолохинолина, бензоксазонина, бензоксазоцина и индолина из орто-пентениланилинов Синтез практически зачимых производных метанооксазолохинолина, бензоксазонина, бензоксазоцина и индолина из орто-пентениланилинов Синтез практически зачимых производных метанооксазолохинолина, бензоксазонина, бензоксазоцина и индолина из орто-пентениланилинов Синтез практически зачимых производных метанооксазолохинолина, бензоксазонина, бензоксазоцина и индолина из орто-пентениланилинов Синтез практически зачимых производных метанооксазолохинолина, бензоксазонина, бензоксазоцина и индолина из орто-пентениланилинов Синтез практически зачимых производных метанооксазолохинолина, бензоксазонина, бензоксазоцина и индолина из орто-пентениланилинов Синтез практически зачимых производных метанооксазолохинолина, бензоксазонина, бензоксазоцина и индолина из орто-пентениланилинов Синтез практически зачимых производных метанооксазолохинолина, бензоксазонина, бензоксазоцина и индолина из орто-пентениланилинов Синтез практически зачимых производных метанооксазолохинолина, бензоксазонина, бензоксазоцина и индолина из орто-пентениланилинов Синтез практически зачимых производных метанооксазолохинолина, бензоксазонина, бензоксазоцина и индолина из орто-пентениланилинов Синтез практически зачимых производных метанооксазолохинолина, бензоксазонина, бензоксазоцина и индолина из орто-пентениланилинов Синтез практически зачимых производных метанооксазолохинолина, бензоксазонина, бензоксазоцина и индолина из орто-пентениланилинов Синтез практически зачимых производных метанооксазолохинолина, бензоксазонина, бензоксазоцина и индолина из орто-пентениланилинов
>

Данный автореферат диссертации должен поступить в библиотеки в ближайшее время
Уведомить о поступлении

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - 240 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Бижанова Гулия Габдинуровна. Синтез практически зачимых производных метанооксазолохинолина, бензоксазонина, бензоксазоцина и индолина из орто-пентениланилинов: диссертация ... кандидата Химических наук: 02.00.03 / Бижанова Гулия Габдинуровна;[Место защиты: Уфимский Институт химии Российской академии наук].- Уфа, 2015.- 145 с.

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Литературный обзор. методы получения гетеро циклов из (9/т(9-аллилани лилов 9

1.1. Применение металлокомплексного катализа в синтезе гетероциклов из о/шо-аллиланилинов 9

1.2. Кислотно-катализируемый синтез гетероциклов из орто-аллиланилинов 20

1.3. Электрофильная циклизация о/шо-аллиланилинов в синтезе бензконден-сированных гетероциклов 25

1.4. Радикальные реакции в синтезе гетероциклов из орто-аллиланилинов 28

1.5. Синтез гетероциклов из о/шо-аллиланилинов методом фотоциклизации 30

1.6. Циклизация о/шо-аллиланилинов через промежуточные соединения -мюнхноны и сидноны 32

1.7. Реакции метатезиса в синтезе гетероциклов из о/шо-аллиланилинов.. 35

1.8. Синтез гетероциклов из орт о-аллиланилинов реакциями окисления 35

ГЛАВА 2. Обсуждение результатов 40

2.1. Синтез Л/Г-ацил-Л/Г-[(2-алкенил)фенил]глицинов 40

2.2. Синтез метанооксазолохинолинов из Л/Г-ацил-7У-[(2-алкенил)фенил] глицинов

2.3. Синтез йодпроизводных 4,1-бензоксазонинона и 4,1-бензоксазоцина 56

2.4. Получение производных 2-(гидроксиэтил)индолина и 2-винилиндолина 62

2.5. Результаты биологических испытаний 77

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 78

Выводы 119

Список литературы

Электрофильная циклизация о/шо-аллиланилинов в синтезе бензконден-сированных гетероциклов

Одним из способов получения бензконденсированных гетероциклов является взаимодействие 2-аллиланилинов с минеральными кислотами. Использование в качестве циклизующего агента полифосфорной кислоты (ПФК) позволяет синтезировать с высокими выходами индольные, индоли-новые и индановые соединения.

Циклизация 2-(1-метил-2-бутенил)анилина 69а,б в ПФК сопровождается изомеризацией аллильного фрагмента и приводит к 2-метил-2-этилиндолину 70. Наряду с ним обнаружен 4,4-диметил-1-аминоиндан 71. На состав продуктов реакции существенно влияют температура и соотношение исходного соединения 69а,б и ПФК [57-59]. При выдерживании в ПФК при 150 - 160С в течение 4 ч амидины 72 и 73 циклизуются в хиназолин 74.

Циклизация амидина 72 в хиназолин 74 включает первоначальное смещение двойной связи к ароматическому кольцу с образованием винильного производного 73, идентифицированного в пробах реакционной смеси методом ГЖХ [60, 61]. Внутримолекулярной циклизацией 6-(2-циклогексенил)-2,5-ксилидина 75 в полифосфорной кислоте получают гексагидрокарбазол 76 с выходом 75% [58].

При взаимодействии 2-(Г-метил-2 -бутенил)анилина 69а с паральдеги-дом образуется 8-алкенилхинальдин 77 с выходом 87% [62]. Циклизация об разовавшегося продукта 77 под действием полифосфорной кислоты дает трициклическое соединение 78 [63].

Конденсация амина 69а с ацетилацетоном приводит к образованию соединения 81 с выходом 96%, при нагревании которого в ПФК образуется трициклический хинолин 82 с выходом 28% [63]. соответствующие При нагревании соединений 83 с Р2О5 в присутствии алкиламмоний хлоридов в триалкиламине образуются хинолины 84 с выходами 31-37% [64]. 84, 31-37% Ациламиноаллилбензолы 85 при действии трифторуксусной кислоты превращаются в 4/7-3,1-бензоксазины 86 [65].

При взаимодействии амидов 87 с серной кислотой в присутствии нитрата натрия получены соединения нитробензоксазиновой структуры 90. Вероятно, реакция проходит несколько стадий протонирования-депротонирования. Образовавшийся карбокатион 88 претерпевает депрото-нирование с образованием соединения 89, которое вновь протонируется и приводит к бензоксазиновой структуре 90 [66]. R1=H, Me; R2= H, Me, N02; R3= H, Me Аналогичный результат с образованием бензоксазинового соединения 90 получен ранее при пропускании газообразного НС1 в раствор соединения 89вСН2С12 [67].

Реакция циклопентениланилида 91 с 98%-ной серной кислотой приводит к 3,1-бензоксазину 92. При хроматографировании на силикагеле 3,1 бензоксазин 92 достаточно быстро разрушается с образованием значительного количества циклопентениланилина 93 [66].

При нагревании 2-(2-циклоалкен-1-ил)анилинов 95 с НС1 при 200С образуются циклопента[&]индолины 96 [68-70]. В ходе данной циклизации соединения 95 (Х=Н) продукты реакции были образованы с выходом от 70% до 80%.

В синтезе азотсодержащих гетероциклических соединений часто используют реакции циклизации алкениламидов или алкенилсульфамидов под действием галогенов. Обычно предполагают, что в этих реакциях первоначально образуется ониевый комплекс алкена с галогеном. Направление дальнейшей трансформации этого комплекса в гетероцикл зависит как от условий реакции и природы растворителя, так и от структуры алкенильного радикала.

Галогенциклизация широко используется для получения азотсодержаих гетероциклов и ненасыщенных алифатических аминов [71] и карбаматов [72]. В реакции циклизации под действием йода производных аллил- или прениланилинов 100 в зависимости от структурных факторов могут образоваться соединения хинолинового 101 и индолинового строения 102 с хорошими выходами [73].

Циклизация анилинов 103 под действием йода ведет к соответствующим 3-йод-1,2,3,За,4,8Ь-гексагидроциклопента[&]индолам 106 с R3 R выходом до 91%. Предполагается, что происходит электрофильное присоединение иода по двойной связи алкенильного фрагмента с образованием комплекса 104, который через стадию внутримолекулярной нуклеофильной атаки атомом азота по атому С-2 циклопентенильного фрагмента претерпевает 5-экзо-циклизацию [74].

Обнаружена зависимость в циклизации циклопентениланилидов 107 от природы о/шо-заместителя, наличие которого способствует образованию ок-сазолиевой структуры типа 109. При отсутствии о/шо-заместителя (R = Н), образуются индолы 108, не подверженные изомеризации [75]. R = И, Me, UMe; R = И, Me; R = И, Me. Реакция аминов 110 с Ь в CCU приводит исключительно к 1-иод-1,2,3,4,4а,9а-гексагидрокарбазолам 111 с выходами 90%. Гетероциклы 111 плохо растворимы в ССІ4И по ходу образования выпадают в осадок [76]. R

Взаимодействие о-(циклогекс-2-енил)анилина 25 с Ь в присутствии NaHC03 дает гетероциклы 112 и 113, соотношение которых зависит от свойств растворителя. В частности, в MeCN преобладает 8-азатрициклотридекатриен 112, а в ССІ4 - гексагидрокарбазол 113 [77, 78].

Синтез гетероциклов из о/шо-аллиланилинов методом фотоциклизации

Эфир 39 был получен с использованием ароматической аминопере-группировки Кляйзена. Гидрохлорид соединения 37, полученного из этилового эфира TV-фенилглицина 36 и 4-хлор-2-пентена, нагревали при 145С в ксилоле 3 ч. Аминоперегруппировка протекала с частичным разложением, приводя к смеси исходного соединения 36 и продукта изомеризации 38. Газожидкостной хроматографический анализ показал наличие в реакционной смеси после завершения реакции присутствие около 8% глицината 36. В ИК спектре соединения 38 характерная полоса поглощения средней интенсивности в области v = 3389 см" [111] подтверждает наличие NH-группы. Взаимодействием глицината 38 с бромистым ацетилом в присутствии поташа получали эфир 39, в ИК спектре которого вышеуказанная полоса поглощения отсутствует. Химический сдвиг протона Н метилбутенильного фрагмента после перегруппировки в орто-положение ароматического кольца обычно претерпевает смещение значения этого сигнала в область сильного поля, что и наблюдается в случае соединения 38.

Фиксируемый в спектре ЯМР Н исходного /V-метилбутенильного производного 37 сигнал протона Н при 8 = 4.45-4.55 м. д., у соединения 38 прослеживается в области 3.46 м.д в виде однопротонного квинтета. Не менее информативны для определения принадлежности алкениланилина к /V- или ор 13 mo-изомеру данные спектра ЯМР 1JC соединений 37 и 38. При нахождении метилбутенильного фрагмента у атома азота дублетный сигнал углеродного атома С обычно проявляется около 50 м.д., тогда как в продукте перегруппировки сигнал этого углеродного атома претерпевает сдвиг в область сильного поля [7]. В данном случае, сигнал углеродного атома С метилбутенильного звена соединения 38 представлен при 8С = 37.0 м. д., тогда как в его предшественнике 37 этот сигнал прослеживается при 8С = 53.7 м. д.

Синтезированные эфиры 17-25, 39 гидролизовали до кислот 26-34, 40 перемешиванием с гидроксидом лития в водном ТГФ с последующей обработкой водной фазы разбавленным раствором соляной кислоты [112].

Особенностью 2-алкениланилинов с центром хиральности при а-углеродном атоме аллильного фрагмента является изомерия по связи Ar-N при наличии у атома азота разных заместителей. Такие соединения существуют в двух атропоизомерных формах syn и anti, легко переходящих друг в друга при умеренных температурах. Явление торможения вращения вокруг связи Ar-N характерно также и для TV-ацетилпроизводных TV-циклогексенил-[113, 114], TV-пиранил- [115, 116], TV-циклопентенил- [117], ТУ-пентенил -галогенанилинов [112]. Атропоизомерия подтверждается спектрами ЯМР Н и 13С эфиров 17-25, 39 и кислот 26-34, 40, где наблюдается удвоение сигналов атомов, расположенных близко к центру атропоизомерии. Так, в спектрах ЯМР Ни С вышеупомянутых эфиров и кислот вместо двух дублетных сигналов наблюдается достаточно хорошо разрешенный набор из четырех дублетных сигналов метиленовых протонов глицинового фрагмента. Дублетные сигналы метильных групп алкенильного фрагмента, синглетный сигнал метоксигруппы глицинового фрагмента также удвоены.

Если во втором орто-положении ароматического кольца имеется метальная группа, вращение алкенильного и глицинового фрагментов вокруг связи Сдг-N становится практически невозможным, также как и в 7V-алкениланилинах [113-115, 118], что позволяет выделить атропоизомеры в индивидуальном виде. Так, смесь атропоизомерных кислот syn-21 и anti-27, имеющих метильную группу в орт о-положении ароматического кольца, уда лось разделить кристаллизацией.

Длительное кипячение кислоты syn-27 в бензоле не приводит к образованию соединения anti-27. При исследовании спектров ЯМР соединений 27 установлено, что разница в значениях химических сдвигов сигналов метиле-новых протонов соединения syn-27 (8Н 4.12 и 4.22 м.д., AS = 0.10 м.д.) и anti-27 (8Н 3.99 и 4.24 м.д., А 8 = 0.15 м.д.) незначительна, тем не менее, она есть. При этом один из протонов этой метиленовой группы изомера anti-27 проявляется в более сильном магнитном поле по сравнению с тем же протоном «-аналога. Эти данные можно использовать при отнесении к тому или иному атропоизомеру в случае других подобных представителей этого ряда. Из характерных особенностей в спектрах ЯМР Н атропоизомеров можно указать также на то, что сигнал протона Н метилбутенильного фрагмента syn-изомера смещен в слабое поле (8Н 3.64-3.74 м.д.) по сравнению с аналогичным сигналом протона ш/7-атропоизомера (8Н 3.59-3.65 м.д.).

Наличие атропоизомерии существенно отразилось на значении химических сдвигов сигналов протонов двойной связи алкенильного звена. Так, в спектре ЯМР Н syw-изомера кислоты 27 сигналы этих протонов накладываются друг на друга и прослеживаются в виде узкого мультиплета (8Н 5.44-5.49 м.д.), тогда как у ш/7-изомера сигналы олефиновых протонов И и И проявляются отдельными мультиплетами в областях (8Н 5.23-5.34 м.д.) и (8Н 5.47-5.55 м.д.). На основании этих данных, в экспериментальной части сделано также отнесение некоторых сигналов протонов и атомов углерода к syn- и ш/7-изомерам эфира 18. Кристаллизацией из ацетонитрила выделен чистый syw-атропоизомер 27, структура которого однозначно установлена с помощью рентгенострук-турного анализа (рис.1) и подтверждена спектральными методами.

Хинолиновое ядро с аннелированными к нему различными насыщенными карбо- или гетероциклами обнаружено в структуре соединений, выделенных из растительного сырья [119-122]. Некоторые представители таких хинолинов используются в синтезе алкалоидов и их аналогов [123-125]. Сре ди предложенных способов получения гетероциклов с основой хинолина с аннелироваными циклами, применение в качестве исходных веществ производных 2-алкениланилинов представлено единичными примерами [94, 98], в частности реакцией [3+2]-циклоприсоединения производных 2-аллиланилинов. Поведение в аналогичных условиях аналогов 2-аллиланилина с заместителями при ос-углеродном атоме аллильного звена остается мало изученным.

С целью установления влияния центра хиральности в алкенильном фрагменте исследовали реакцию [3+2]-циклоприсоединения для кислот 26-29, 40, у которых такой центр находится при а-углеродном атоме аллильного звена, под действием ангидридов кислот, дициклогексилкарбодиимида или изопропенилацетата. Их использование способствует генерированию кетена из кислот. Из производных глицина 26, 28, 29, 40 при взаимодействии с этил-хлорформиатом в триэтиламине или дициклогексилкарбодиимидом получены соединения метанооксазолохинолиновой структуры 41-44а,б.

В недавних исследованиях [112, 126] было показано, что при взаимодействии аналогичных производных глицина [112] или других карбоновых кислот [126] с хлорангидридами карбоновых кислот реакция может протекать через стадию генерирования промежуточного кетена А, который может непосредственно участвовать в дальнейшей реакции внутримолекулярного цикло-присоединения. В то же время, ранее [94, 98] было также предложено протекание этих реакций при взаимодействии производных глицина с ангидридами уксусной или трифторуксусной кислот через образование мезоинных соединений типа Б, которые в результате внутримолекулярного диполярного цик-лоприсоединения давали гетероциклы метанооксазолохинолиновой структуры. В нашем случае, хотя генерирование кетена осуществляется как с использованием хлорангидрида кислоты, так и дициклогексилкарбодимида, предположение о трансформации кетена в диполярный гетероцикл, хорошо согласуется со структурой полученных оксазолохинолинов 41-44.

Синтез метанооксазолохинолинов из Л/Г-ацил-7У-[(2-алкенил)фенил] глицинов

Нами предлагается следующий дискуссионный механизм образования этого соединения. Предполагаемый вариант этой реакции, в принципе, учитывает основные предпосылки теоретической органической химии. Хотя, вполне возможны и другие маршруты реакции. Образовавшийся при взаимодействии anti-атропоизомера соединения 34 и молекулярного иода классический иодониевый комплекс претерпевает обычную реакцию галогенциклиза-ции, приводя к бензазоцину 56.

В иодониевом комплексе, образующемся из syn-атропоизомера, из-за невозможности сближения в пространстве циклопентенового звена и карбоксильной группы во взаимодействие с циклопентеновым фрагментом вступает атом кислорода тозильной группы. Вероятно, после этого промежуточный карбкатион К, образующийся при содействии тозильной группы, стабилизи руется, выбрасывая протон и приводя к нестабильному аллильному йодиду

Возможен вариант, когда этот аллильный иодид перегруппировывается в промежуточное малостабильное соединение М, дегидрогалогенирование которого ведет к производному циклопентадиена Н. Последующая реакция йодциклизации этого соединения приводит к бензоксазоцину О, который может взаимодействовать с ещё одной молекулой йода с образованием кар-бкатиона П. К последнему из-за стерических факторов не может присоединиться анион йода, и поэтому стабилизируется выбросом протона в продукт реакции

Таким образом, взаимодействие Л/Г-арилсульфонил-Л/Г-{[(3 )-пент-3-ен-2-ил]фенил}глицинов и глицинамида с молекулярным йодом протекает как регио- и стерео-селективная 9-энЭо-циклизация с образованием соответствующих (Зі бі / -Л -арилсульфонил-б-иод-З - или -5,7,11-триметил-1,5,6,7-тетрагидро-4,1-бензоксазонин-3(2/ )-онов. Впервые обнаружено су ществование в условиях реакции иодциклизации ранее не известного направления, приводящего к продукту необычного двойного иодирования 1,3-дииод-8-метил-3,За,6,7-тетрагидробензо[е]циклопента[][1,4]оксазоцин-5(2Я)-она при взаимодействии Л/Г-(2-циклопент-2-ен-1-ил-6-метилфенил)-Л/Г-глицина с йодом.

Среди производных 2-винилиндолина и 2-гидроксиалкилиндолина обнаружены представители, проявляющие различные виды биологической активности. Известны аналоги, способные работать как селективные модуляторы андрогенных [137, 138] или простагландиновых [139] рецепторов D2/D4. Известны примеры использования их в схемах получения оптически активных а-аминокислот [140], в синтезе аннелированных с циклоалканами производных индола [141].

Производные 2-винилиндолина находят применение в синтезе некоторых природных соединений, например, алкалоидов митомицинового [142], ланду-ринового ряда [143], карбазолов различной степени гидрогенизации [144-151], пирроло[1,2-а]индольных структур [142, 152] и благодаря этому привлекают внимание исследователей.

Для получения соединений 2-винилиндольного типа исходя из о-алкениланилинов использовали следующие подходы: окислительная циклизация производных орт о -алкенил анилина под действием ацетата палладия (II), меди (II) и реакция иодциклизации с последующим дегидроиодировани-ем 2-йодэтилиндолинов.

С целью получения 2-винилиндолинов окислительной циклизацией алкениланилиды 9-11 с этоксикарбонильной и п-толуолсульфонильной TV-защитными группами подвергали действию Pd(OAc)2 в смеси толуола и пиридина (5:1) при нагревании и барботировании в раствор атмосферного ВОЗДуХсІ. В результате окислительной циклизации тозилата 11 получена смесь транс- и цис-изомеров 60а,б в соотношении 3:1. В аналогичных реакциях с этоксикарбонильными аналогами 9,10 также образовались транс- и цис-изомеры с соотношением изомеров 7:1 с преобладанием транс-шомеров.

Проведение окислительной циклизации тозилата 11 с использованием 0.5 экв Си(ОАс)г в смеси толуола и пиридина (5:1) при нагревании и барботировании атмосферного воздуха в раствор также приводит к образованию транс- и г/мб-2-винилиндолинов 60а и 606, но в соотношении 7:3. Кристаллизацией смеси транс- и г/мс-изомеров 60а и 606 из этанола выделяли в индивидуальном виде 772/? ЯН6 -ИЗОМЄр 60а.

При проведении окислительной циклизации алкениланилида 5 с TV-ацетильной защитой получен ти/аднс-винилиндолин 61а как единственный продукт реакции с выходом 74%. Аналог с ортио-метильной группой 6 в этих условиях циклизуется также с образованием единственного изомера индолина 62а с ти/аднс-расположенными заместителями при атомах С2 и С3.

Таким образом, наиболее удачной защитной группой у атома азота, позволяющей осуществлять стереоселективную гетероциклизацию, оказалась ацетильная. Схема R.

Другим подходом для получения 2-винилиндолинов было проведение йодциклизации амидов с получением 2-йодэтилиндолинов, которые далее подвергали дегидроиодированию при различных условиях. Йодциклизацией сульфонамидов 11-13,15 получали смесь 2-йодэтилиндолинов 63-66а,б. Йодциклизация осуществляется через стадию йодониевых интермедиатов Р или С, различающихся ориентацией метильной группы у углеродного атома

Получение производных 2-(гидроксиэтил)индолина и 2-винилиндолина

Присутствие в реакционной смеси этилиденового производного 67 определяли по наличию в спектре ЯМР Н характерного квартета сигнала Н в области 6 м.д.

В масс-спектре положительных ионов соединения 69а представлен мо-лекулярныи ион с m/z 37A [JVL+HJ . Масс-спектр отрицательных ионов менее информативен. В нём в наиболее значительных количествах представлен только осколок толуолсульфонильной группы, m/z 155 [CH3C6H4SO2]".

Сигналы формиатной группы индолина 69а как в спектрах протонного, так и углеродного магнитного резонанса достаточно характерны. В спектре ЯМР 1Я соединения 69а прослеживается синглетный сигнал протона формиатной группы в области 7.80 м.д. В спектре ЯМР С этого эфира, снятого в режиме JMOD, присутствует синглетный сигнал карбонильного углеродного атома в области 159.5 м.д.

Несмотря на то, что TV-тозилаты 2-винилиндолина удается получить, используя только метод кристаллизационной очистки продуктов реакции, тем не менее, дальнейшее удаление тозильной группы является проблемной задачей. С целью подбора более легко удаляемой группы мы продолжили исследования в этом направлении.

Образующиеся в результате йодциклизации гетероциклы 65а и 656 разделить кристаллизацией не удается, они выпадают смесью в соотношении 4 : 1. Поэтому мы исследовали дегидрогалогенирование смеси этих соединений. Обнаружена зависимость скорости элиминирования изомеров 65а и 656 от температуры реакционной среды. При кипячении смеси гетероциклов 65а и 656 в ксилоле элиминированию подвергается только транс-шщошш. 65а, тогда как г/мс-изомер 656 остается без изменения, в результате чего образуется /72/? 2но2-винилиндолин 76а с выходом 36%. При длительном кипячении в псевдокумоле в присутствии 4-эквивалентов TV-изопропилпиперидина образуются и транс- и г/мс-винилиндолины 76а и 766 в соотношении 4 : 1. Мы предполагаем, что причина этого кроется в стерическом факторе. Разнона-правленность метильного и йодэтильного фрагментов не препятствует молекулам соединения 65а и амина принять необходимую для протекания дегид-роиодирования ориентацию относительно друг друга, тогда как цис-расположение этих заместителей и связанная с этим ориентация в пространстве атомов йода и метильной группы йодэтильного звена, вероятно, создают определенную трудность для протекания дегидроиодирования. Возможно, это препятствие преодолевается после повышения температуры еще на 15-20С, а температура кипения ксилола для этого еще недостаточна. Схема рн3 н

Винилиндолин 76а удается получить в чистом виде хроматографиро-ванием реакционной смеси на колонке и последующей кристаллизацией из этанола. С целью получения функционализированных производных 2-винилиндолина осуществляли снятие нитрофенилсульфонильной защитной группы перемешиванием соединения 76а с тиофенолом в ДМСО в присутствии К2СО3, что привело к амину 77.

Таким образом, обнаружена зависимость протекания реакции элиминирования (2R ,3R )- и (2і? ,35 )-2-[(15 )-1-иодзтил]-3,5-диметил-1-[(2-нитрофенил)сульфонил]индолинов от пространственной ориентации заместителей у азотсодержащего кольца и температуры кипения растворителя. Из производных Л/Г-ацетил-2-(1-метилбут-2-ен-1-ил)анилина окислительной циклизацией под действием Pd(OAc)2 и Си(ОАс)г получены соответствующие (2 ,Зі? )-2-винил-3-метилиндолиньі с хорошими выходами, в то время как TV-этоксикарбонильная и Л/Г-(4-метилфенилсульфонильная) группы способствуют образованию также (25 ,35 )-изомера. Синтезированы производные 2-винилиндолина и 2-(гидроксиэтил)индолина.

Соединения 26, 41а,б, 47, 49, 66 были исследованы в институте генетики УНЦ РАН (д.б.н. Вахитова Ю.В.) на цитотоксическую активность и их влияние на метаболическую активность клеток линии НЕК293, HepG2, Jurkat. Исследование метаболической активности клеток при действии веществ показало, что соединение 66а проявляет высокую токсичность в отношении клеток линии НЕК293 (IC50 = 10,72 мкМ), HepG2 (IC50 = 40,83 мкМ), Jurkat (IC50 = 14,96 мкМ). При его действии происходит подавление роста клеток, который является следствием их остановки в С2/М-фазе клеточного цикла, что и вызывает их последующую апоптотическую гибель (см. приложение).

Рентгеноструктурный анализ веществ проводили на дифрактометре Braker SMART APEX П. Экспериментальный набор 54926 отражений получен на дифрактометре Braker SMART APEX II при 120 К (КМо-Ка- излучение, втах 30.1). Обработку исходного массива измеренных интенсивностей проводили по программам SAINT и SADABS, включенных в программный пакет АРЕХ2 [155] с учетом поправки на поглощение. Структура расшифрована прямым методом и уточнена полноматричным МНК в анизотропном приближении для неводородных атомов по F ш. Атомы водорода помещали в геометрически рассчитанные положения и уточняли с использованием модели наездника [UiSO(H)=nUeq(C), где «=1.5 для атомов углерода метильных групп, и=1.2 для остальных атомов С]. При уточнении использовали 12442 независимых отражений (R[nt 0.0665). Сходимость уточнения по всем независимым отражениям wR2 0.0697 [R\ 0.0348 по 10418 отражению с / 2а(7)]. Все расчеты проводили на IBM PC с использованием программного комплекса SHELXTL [156]. Координаты атомов и температурные факторы депонированы в Кембриджском банке структурных данных (CCDC); http://www.ccdc.cam.ac.uk/products/csd/request/

Спектры ЯМР Ни С сняты на приборе Braker Avance III 500 с рабочими частотами 500.13 и 125.73 МГц. Внутренний стандарт -ментный анализ выполнен на приборе C-H-N Analyzer М-185В. ИК-спектры получали на приборах «IR Prestige - 21» Shimadzu и «Specord М-80» в тонком слое или в вазелиновом масле, а также на приставке Silver Gate Single Reflection ATR System (Zn/Se). Масс-спектры получены на жидкостном хромато-масс-спектрометре LCMS-2010EV в режиме химической ионизации при атмосферном давлении или на спектрометре высокого разрешения фирмы «Thermo Finnigan МаТ 95 ХР»: температура ионизирующей камеры 250С, температура прямого ввода 50-270С, скорость нагрева 10 С/мин, ионизирующее напряжение 70 эВ. Полупрепаративную ВЭЖХ осуществляли с ис м к се лонка 1 м х 3 мм, 5% SE 30, носитель Chromaton N-AW. Для качественного анализа ТСХ использовали пластины Sorbfil марки ПТСХ-АФ-В-УФ (ЗАО Сорбполимер, г. Краснодар) с обнаружением веществ УФ облучением (X 254 нм) и иодом. Колоночную хроматографию осуществляли на силикагеле марки MN Kieselgel 60 (140-270 mesh). Температуры плавления определяли на микростолике «Boetius».

Используемые в синтезах реагенты и растворители тщательно высушивались и перегонялись непосредственно перед использованием по известным методикам [157]. Исходные о/шо-(алкен-2-ил)анилины были получены по известным методикам [5-18].