Синтез, пространственная структура и свойства семичленных ацеталей пиридоксина Петухов Алексей Сергеевич

Содержание к диссертации

Введение

Глава I. Литературный обзор

1.1. Химия группы витамина В6 8

1.2. Стереохимия семичленных ацеталей 17

1.3. Реакционная способность конформеров 22

1.4. Влияние растворителей на электронные спектры поглощения пространственных изомеров 34

1.5. Нелинейная оптика 40

1.5.1. Общие сведения 40

1.5.2. Нелинейно оптические органические материалы 41

Постановка задачи 48

Глава II. Обсуждение результатов 52

1. Синтез замещенных ацеталей пиридоксина 52

2. Стереохимия ацеталей и кеталей пиридоксина 60

2.1 . Теоретическое изучение пространственной структуры ацеталей и кеталей пиридоксина 61

2.2.Стереохимия производных семичленных ацеталей и кеталей в кристаллическом состоянии 70

2.3 .Строение семичленных ацеталей и кеталей в конденсированной фазе 79

3. УФ-спектроскопические свойства 3-R,R' -замещенных иодметилированных производных пиридоксина 91

4. Исследование нелинейно-оптических свойств производных пиридоксина 94

5. Бактериостатическая активность сульфаниламидных производных 105

6. Антихолинэстеразные свойства семичленных ацеталей пиридоксина 109

Глава III. Экспериментальная часть 122

1.. Исходные вещества 122

2. Аппаратура 122

3. Методики получения соединений 125

4. Методика изучения антихолинэстеразной активности in vitro 143

Основные результаты и выводы 145

Литература 147

• Стереохимия семичленных ацеталей
• Влияние растворителей на электронные спектры поглощения пространственных изомеров
• Теоретическое изучение пространственной структуры ацеталей и кеталей пиридоксина
• Методики получения соединений

Введение к работе

Актуальность темы. Исследование влияния структуры соединений, в том числе и пространственной, на свойства и химическое поведение молекул является одной из фундаментальных проблем химии.

В течение последних десятилетий в НИХИ им. A.M. Бутлерова Казанского университета на примере семичленных 1,3-диоксациклогептенов с планарным фрагментом было показано, что они реализуются в двух формах - кресло и твист с заселенностями форм, зависящими от объема заместителя при ацетальном атоме углерода и определены факторы, определяющие их реакционную способность в широком круге процессов сложного типа.

Представлялось целесообразным направить дальнейшие усилия в этой области на использование установленных закономерностей в поиске практически полезных соединений для различных отраслей науки и техники.

В качестве модельных соединений были выбраны ацетали и
кетали витамина В₆, одного из ключевых витаминов, вовлеченных в
метаболизм, с порядка 60 ферментами, в процессы
трансаминирования, декарбоксилирования, рацемизации»

аминокислот и др.

К началу настоящей работы использование узкого круга ацеталей пиридоксина ограничивалось лишь вариантом защиты гидроксиметильных групп в синтезе различных соединений и отсутствовали данные об их пространственном строении и свойствах.

Цель настоящей работы заключалась в синтезе широкого круга ацеталей и кеталей пиридоксина, их производных, установлении

закономерностей пространственного строения и изучении химических, физических и биологических свойств in vitro и in vivo.

Научная новизна. Впервые синтезировано 47 новых производных пиридоксина. Установлены факторы, определяющие пространственное строение семичленного гетероцикла в зависимости от природы заместителей у фенольного атома кислорода и ацетального углерода. Впервые изучены свойства ацеталеи и кеталей в процессах межмолекулярного переноса заряда при* УФ-облучении, в ферментативных процессах на примере холинэстеразы, бактериостатическая активность и нелинейно-оптические свойства.

Практическая значимость. Полученные в работе соединения могут представлять интерес в качестве лазерных преобразователей и лекарственных препаратов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 168 страницах, содержит 19 таблиц, 14 схем , 20 рисунков и состоит из введения, трех глав, выводов, списка цитируемой литературы из 191 наименования и приложения на 9 страницах.

В обзоре литературы, приведенном в первой главе, кратко рассмотрены химия группы витамина Вб, стереохимия конформационно неоднородных семичленных ацеталеи с планарным фрагментом. Здесь, же изложены современные представления о влиянии среды на термодинамику конформационных равновесий, реакционную способность равновесных систем, сведения о молекулярных органических кристаллах с нелинейно-оптическими свойствами.

Вторая глава представляет собой обсуждение полученных результатов. В первом разделе приведено описание методов получения семичленных ацеталеи, кеталей пиридоксина и

некоторых их производных. Во втором разделе представлены данные теоретического изучения стереохимии ацеталеи, кеталей пиридоксина и экспериментального исследования производных в кристаллической и конденсированных фазах. В третьем разделе приведены данные о влиянии растворителей на электронные спектры поглощения ацеталеи витамина Вб. В четвертом разделе обсуждаются результаты исследования і по генерации¹ второй» гармоники лазерного излучения различными производными* пиридоксина. В⁸ пятом и шестом разделах представлены данные о физиологической активности некоторых производных пиридоксийа на примере бактериостатических свойств и антихолинэстеразного действия in vitro и in vivo.

Третья глава содержит описание экспериментальной части работы.

В приложении приведены сводные таблицы координат атомов соединений.

Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликованы 1 статья, 1 работа в сборнике научных трудов и тезисы 6 докладов. Основные результаты диссертации были доложены и обсуждены: на 1-ой Всероссийской конференции по химии- гетероциклов (Суздаль, 2000 г.), 1Х-ой> Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 2000* г.), 1-ой международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001 г.), V-ой молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002 г), XVIKm Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003 г.), VII-й молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004г.).

Диссертационная работа выполнена в отделе стереохимии Химического института им. А.М.Бутлерова под руководством и.о. зав. отделом, к.х.н. Штырлина Ю.Г. Научный консультант - зав. отделом, д.х.н., проф. Климовицкий Е.Н.

Автор считает своим долгом выразить искреннюю признательность научному руководителю к.х.н. Штырлину Ю.Г., научному консультанту д.х.н., проф. Климовицкому Е.Н. и к.х.н. Федоренко В.Ю., а также глубокую благодарность д.х.н. Евтюгину Г.А. (КГУ) за проведение исследования антихолинэстеразной активности in vitro, проф. Резнику B.C. и к.б.н. Зобову В.В. (ИОФХ им. А.Е.Арбузова КНЦ РАН) за проведение исследования антихолинэстеразной активности in vivo, Баязитовой Л.Т. и Тюбкиной О.Н. (КНИИ эпидемиологии и микробиологии МЗ РФ, Казань) за определение бактериостатической активности, к.ф.-м.н. Климовицкому А.Е (КГУ, Казань) за съемку ИК-спектров, к.х.н. Хайрутдинову Б.И. (НИЛ ИСОС КГУ) за помощь в проведении ДЯМР-исследования, д.х.н. Литвинову И.А. (ИОФХ им. А.Е.Арбузова КНЦ РАН) за рентгеноструктурные исследования, Абдулатипову Р.Ю. за консультации по росту кристаллов, к.ф.- м.н. Наумову А.К. и к.ф.-м.н. Семашко В.В. за проведение экспериментов по порошковой генерации второй гармоники лазерного излучения, студентам Стрельнику А.Д. и Талану А.С., Барышникову Р.Н. и всем сотрудникам Химического института им. А.М.Бутлерова за помощь в проведении работы.

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1. Химия группы витамина В₆.

Впервые пиридоксин был выделен в 1938 году ив 1939 году
была химически доказана его структура 3-гидрокси-4,5-бис
(гидроксиметил)-2-метилпиридина. Тривиальное название

"пиридоксин" было введено как синоним витамина Вб. Два других природных вещества (4-формил- и 4-аминометилзамещенные пиридоксины) были обнаружены в 1944 году.

Основная и важнейшая биологическая функция оксиметилпиридиновых витаминов в животном организме состоит в том, что они в составе различных ферментов выполняют роль биокатализаторов. Они участвуют в метаболизме, главным образом, в виде коферментов - пиридоксаль-5а-фосфорного эфира и его взаимообратимой формы - пиридоксамин-5а-фосфорного эфира. Являясь простетической группой, эти коферменты проявляют биокаталитические свойства только в соединении-с "носителем" — белком фермента.

Пиридоксаль-5а-фосфат входит в состав различных
ферментов аминокислотного* обмена: декарбоксилаз,

аминотрансфераз (трансаминаз), кенурениназы,

триптофансинтетазы, цистеиндесульфгидразы, а также в^ состав ферментов, осуществляющих пересульфирование аминокислот, и многих других. Установлены функции свыше 50 различных пиридоксальфосфатных ферментов. Так, они осуществляют переаминирование сс-аминокислот с сс-кетокислотами [1-3], декарбоксилирование с отщеплением а- или |3-карбоксильной группы аминокислот [4,5], отщепление окси-, амино- и сульфгидрильных групп, расщепление Р-окси- и у-кето-а-

аминокислот, замещение р-оксигрупп а-аминокислот, рацемизацию аминокислот [6] и другие реакции.

Синтез группы витамина В₆ длительное время был предметом пристального внимания исследователей и к настоящему времени предложено несколько способов лабораторного и промышленного синтеза. Многочисленные методы синтеза пиридоксина включают в себя либо получение пиридинового цикла из алифатических соединений с заместителями, которые могут быть преобразованы в гидроксиметильные и метальную группы, либо реакции гетероциклизации с образованием целевой молекулы.

Синтез пиридоксина через производные нитрила никотиновой кислоты осуществляют конденсацией алкоксиацетилацетона и цианацетамида в спирте в присутствии каталитических количеств пиперидина (схема 1). Полученный 2-метил-4-алкоксиметил-5-циан-6-пиридон нитруют дымящей азотной кислотой в уксусном ангидриде [7-9] и далее, с использованием различных модификаций условий реакций замещения, восстановления, элиминирования и гидролиза, получают пиридоксин [10-12].

Схема 1.

Синтез пиридоксина через производные азида никотиновой кислоты описан в ряде патентов [13,14] (схема 2).

Схема 2.

NaN-> или

ноос,

NH₂NH₂ , NaN0₂

сн₂ос₆н₅

Н₃(Г wr^o

сн₂ос₆н₅

CN.

^:,0С_{Л -}

СН₂ОС₆Н₅

ⁿ3^cy^y-^cn

Известен вариант синтеза пиридоксина через производные эфира цинхомероновой кислоты [15, 16].

Другой способ синтеза основан на реакции гидролитического расщепления аминометилзамещенных фуранов с последующей перегруппировкой в замещенные пиридина [17-19].

Остановимся более подробно на способе синтеза пиридоксина из замещенных окса(тиа)золов и 2-замещенных 1,3-диоксациклогепт-5-енов [20, 21], представляющим наибольший интерес для тематики настоящей работы.

В конце 50-х годов Кондратьева показала, что азадиеновая система оксазолов достаточно легко реагирует с активированной двойной связью по схеме диенового синтеза с последующей стадией ароматизации. Конечными продуктами этой реакции являются замещенные пиридиновые основания.

Получение производных пиридина конденсацией оксазолов с диенофилами протекает в две стадии. Первая стадия представляет собой диеновый синтез.

Промежуточные бициклические аддукты неустойчивы и обычно не выделяются в индивидуальном виде. Описаны только три случая, когда образование их строго установлено. Так, при взаимодействии 4-метил-5-этокси- и 4-метил-5-цианооксазолов с 1,3-диоксациклогепт-5-енами были выделены как эндо-, так и экзо-изомеры [22]:

С₂Н₅0 Нз

_с'ЧР*

R₁₌H, і-Рг;

,где

R₂=R₃=H; R₂=R₃=CH₃; R₂=H, R₃=i-Pr; R₂=H,R₃=Ph

Вторая стадия, в зависимости от строения исходных соединений, может протекать по разным направлениям (схема 3).

А(-Н₂0)

_:хл

В(-НХ)

Г(-Н₂)

Б(-НЯ₂)

но Лх ^

R₁-^*N^'^R3

Каждая из этих стадий имеет специфические особенности и представляет самостоятельный интерес.

Процесс ароматизации аддуктов по направлению А в литературе принято называть реакцией Кондратьевой. Он весьма подобен процессу ароматизации фурановых производных. Протеканию реакции по направлению А способствует также использование апротонных растворителей в качестве среды.

В качестве иллюстрации вышесказанного можно привести реакции алкоксиоксазолов с малеиновым ангидридом [23], малеиновой кислотой и малеинимидом с образованием алкилзамещенных цинхомероновых кислот и их имидов. С акриловой кислотой соответственно получаются производные изоникотиновой кислоты. Было показано, что замена уксусной кислоты на бензол при взаимодействии 4-метилоксазола с малеиновым ангидридом приводит к увеличению выхода 2-метилцинхомероновой кислоты с 40 до 65%.

Если в четвертом положении аддукта находится электроноакцепторная группа, то ароматизация протекает по направлению Б и конечным продуктом является замещенный 3-оксипиридин.

VI ґ -=^* ^HorY

R^OAlk.OCOE^CN

Следует отметить, что 5-алкоксиоксазолы являются наиболее активными диенами среди производных оксазолов [24], и их реакционная способность сопоставима с карбоциклическими диенами. При этом, как и в большинстве других случаев, природа растворителя не оказывает заметного влияния на скорость диенового синтеза, а небольшие количества катализаторов кислотного характера способны ускорять этот процесс.

Ароматизация аддуктов по направлениям В и Г приводит к образованию продуктов с достаточно низкими выходами (обычно 5-25 %) и реже используется в синтетической практике.

Синтез производных пиридоксина по реакции циклоприсоединения возможен и при взаимодействии замещенных 1,2,4-триазинов с диенофилами [25]:

Ri-S^Ra Х-О ^R

После обсуждения способов синтеза пиридоксина перейдем к рассмотрению имеющихся в литературе данных по реакционной способности пиридоксина.

Пиридоксин за счет ароматического атома азота имеет основный характер и способен образовывать соли с минеральными кислотами, алкилироваться различными алкилирующими агентами и образовывать N-окиси под действием таких окислителей, как перекись водорода и органические гидро- и пероксиды [26, 27].

В молекуле пиридоксина первичный гидроксил оксиметильной группы в 4-м положении обладает значительно

большей реакционной способностью по сравнению с аналогичным в 5-м положении. Как следствие, для реакций с участием пиридоксина характерна высокая региоселективность.

С хлорангидридами или ангидридами органических кислот получены многочисленные производные - ацетаты, бензоаты [28, 29], жирорастворимые сложные эфиры типа трилинолеил-, тристеаринил [30, 31], трипальмитинилпиридоксин [32].

Интересными оказались различные сложные эфиры с никотиновой кислотой, которые обладают гипотензивными, сосудорасширяющими свойствами и могут быть использованы для предупреждения атеросклероза и ожирения [33 - 37].

При действии на пиридоксин сероуглерода в щелочном растворе происходит замещение атома кислорода на серу и образуется 4-пиридоксинтиол [38].

СН₂ОН

СН₂ОН

СН₂ОН

Н₃(Г%Г

S=C

СН₂ОН

СН₂ОН

CH₂SH

Реакция 2-метил-3-окси-4,5-(бис-бромметил)пиридина с
сероводородом приводит к тиоэфиру бис-пиридоксина [39,40]. Бис-
пиридоксиндисульфид (бис-(2-мети л-3 -окси-4-оксиметил-5 -

пиридилметил)дисульфид, "пиритиоксин") обладает

противоэпилептическим действием, ослабляет некоторые симптомы мозговой недостаточности и др. [41 - 45].

Получение циклических ацеталей пиридоксина является одним из методов защиты его гидроксильных групп [46].

Первое описание синтеза семичленного кеталя пиридоксина 4а,5а-0-изопропилиденпиридоксина появилось в работе Коритника [47], показавшим, что взаимодействие ацетона с пиридоксингидрохлоридом, в зависимости от условий синтеза, приводит к образованию шести- или семичленного кеталя (схема 4).

Схема 4.

н,с

н,с

/^Чт^

СН₂ОН HCL ^К. /СН₂ОН

Н,СГ N

HiCT^lST

в.

Термодинамически менее выгодный семичленный кеталь удается получить с умеренными выходами при уменьшении концентрации катализатора - хлористого водорода. Относительная термодинамическая невыгодность семичленного ацеталя показана перегруппировкой последнего в условиях получения шестичленного ацеталя [48].

В работе [49, 50] методами спектроскопии ЯМР Ни С проведено исследование витамина В₆ и двух изопропилиденовых производных.

Производные пиридоксина, в частности пиридоксаль, способны вступать в различные реакции электрофильного ароматического замещения. В работах [51-53] описано получение 6-галогенпроизводных пиридоксаль-5 '-фосфата.

Диазотирование пиридоксаля различными ароматическими аминами приводит к образованию азосоединений, представляющих интерес при изучении Р2-пуринорецепторов [54 - 56].

СНО ^На^Д\/^С Н₂ОРО(ОН)₂

|| СП

H₃C^⁴hr^N=N PPADS

Метальная группа во» втором положении также способна вступать в различные типы реакций. Так, при взаимодействии N-окиси* пиридоксина с уксусным или трифторуксусным ангидридами получается 2-гидроксиметил-2-норпиридоксин. Последующее окисление двуокисью марганца дает 2-формил-2-норпиридоксин, который способен вступать в реакцию Виттига с получением различных ненасыщенных производных. Было« показано, что 2-винил-2-норпиридоксин в опытах на мышах способен ингибировать рост аденокарциномы молочной железы при очень малых дозах (ID50 = 9'1(Г⁶М)[57,58].

В заключение этого раздела следует отметить, что, несмотря на богатую историю химии пиридоксина, интерес к этой области не ослабевает. Достаточно сказать, что только в патентной литературе США за последние пять лет появилось около 40 патентов на способы лечения большого круга заболеваний с применением пиридоксина, его производных и смесей с другими препаратами [см. напр. 59, 60 и цитируемую литературу]. Также продолжаются исследования в области изучения тонких механизмов влияния пиридоксина и его коферментных форм на процессы метаболизма,

синергизма и антагонизма с известными лекарственными препаратами.

1.2. СТЕРЕОХИМИЯ СЕМИЧЛЕННЫХ АЦЕТАЛЕЙ

В' области конформационного анализа особое место среди циклических систем, принадлежит шестичленным карбо- и-гетероциклам (в особенности 1,3-диоксанам) [61-63], что обусловлено наличием только двухпозиционного равновесия кресло(а)-кресло(е), пригодностью объектов для установления строгих количественных конформационных параметров, а также синтетической доступностью [64-66].

Насыщенные циклы большего размера, в частности семичленные, в отличие от шестичленных характеризуются широким набором конформаций, что крайне затрудняет их строгое систематическое исследование. Однако, введение кратной, связи в цикл приводит к существенному сокращению числа форм и открывает возможности для их качественного и количественного анализа.

Исследование стереохимии семичленных ацеталей с планарным карбоциклическим фрагментом, проводимые в последние два десятилетия в НИХИ им. А. М. Бутлерова, позволило установить пространственное строение форм и факторы, контролирующие равновесие кресло-твист, а также разработать методологию анализа этого конформационного равновесия [64].

Приложения ЯМР к кинетическим исследованиям чрезвычайно разнообразны и многочисленны, основной массив наиболее строгих экспериментальных данных по конформационным превращениям получен с использованием динамической ЯМР спектроскопии [67-

69]. Метод ДЯМР оперирует в диапазоне констант скоростей

реакций 10"³-10⁶ с"¹ (на ядрах ^!Н). Наиболее ценную информацию о

системах с химическим обменом дает анализ полной формы линии.

В таблице 1 представлены энергии активации конформационных

превращений некоторых соединений.

Таблица 1. Энергии активации (A G ", кДж/моль) некоторых конформационных

равновесий, определенные методом ЯМР спектроскопии.

Совокупностью физических методов (дипольных моментов,
ИК, КР и ЯМР 'Н и ¹³С - спектроскопии) показано, что 2-R-l,3-
диоксациклогепт-5-ены, их бензоаналоги и 5,6-

дихлордиоксациклогептены представлены в растворе равновесием кресло-твист [72 - 77]:

Твист

Положение конформационного равновесия существенным образом зависит, как от вида планарного фрагмента, так и от заместителей при ацетальном атоме углерода [77]. На схеме 1 представлены данные, характеризующие влияние этих структурных фрагментов на положение конформационного равновесия.

Схема 5

О н
V (^CH2)s Аг Н MeEtPri-Pr t-Bu

^{«Г* I I 1 L}

\/^{Н (СН}2⁾⁵ Ar Н MeEtPri-Pr t-Bu

А> L-LJ '

О Н (^сн2)5 Аг Me t-Bu

_{>^R I I}

0-0 0-2 0 4 0 6 0 8 10
I I I | I I

Доля формы кресло

Для представленных на диаграмме рядов реализуется строгая тенденция сдвига конформационного равновесия в сторону формы кресло при переходе от спирозамещенных соединений, равновесие которых ананкомерно сдвинуто в сторону конформации твист, к ацеталям с алкильными заместителями в экваториальном положении. Поскольку в ряду семичленных ацеталей реализуется равновесие форм с различной организацией цикла, то величины AG и АН конформационного равновесия не являются одновременно и конформационными энергиями заместителей (в отличие от

замещенных 1,3-диоксанов), был предложен подход [77], согласно которому величины AG и АН равновесия следует рассматривать, как разницу величин энтальпий 2-замещенного производного и родственного формаля. Таким образом, конформационная энергия заместителя для равновесия * кресло-твист есть изменение в величинах термодинамических параметров равновесий,

обусловленное заменой атома водорода в формале на заместитель R. Поскольку конформационные энергии в шести- и семичленных ацеталях возрастают в ряду Ph

Ц-« *-R

В свою очередь, количественную характеристику возмущения со стороны планарного фрагмента было предложено оценивать по формуле (1):

-АН (х) -(- АН(б))= АН (1)
ф , где АН - конформационная энергия планарного фрагмента , АН(б)-

энтальпия конформационного равновесия ацеталя бензоряда, выбранного в качестве репера (с заместителем R), а АН(х)-ацеталь с заместителем R и планарным фрагментом, конформационная энергия которого оценивается. Увеличение энергии планарного фрагмента при переходе от ацеталя с ортоксилиленовым фрагментом к 5,6-дихлордиоксациклогептену объяснено

повышением репульсивных Г'З взаимодействий экваториальных протонов метиленовых групп с заместителями при планарном фрагменте в кресловидной конформации [76,77] и является своеобразным проявлением эффекта аллильного напряжения [78].

В твист форме экзоциклические связи занимают скошенную конформацию по отношению к геминальным связям С-Н в положениях 4(7), что ослабляет напряжения в карбоциклическом фрагменте.

В заключение этого раздела приведем данные по влиянию среды на положение конформационного равновесия 2-замещенных-1.3-диоксациклогепт-5-енов (табл.2) [79].

Таблица 2

Константы конформационного равновесия твист-кресло (К_Р) 2-R-l,3-

диоксациклогепт-5-енов (I) в различных растворителях. Т = 298 К.

Растворители оказывают очень слабое влияние на константу конформационного равновесия твист-кресло ацеталей, несмотря на

довольно значительные различия дипольных моментов форм кресло и твист (для формаля 2.63 и 0.14 D соответственно).

Авторами работы [79] высказано предположение о том, что для конформационного равновесия семичленных ацеталей может иметь место компенсационный эффект с близким к комнатной значением изоравновесной температуры.

1.3. РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ КОНФОРМЕРОВ

Рассмотрим формальную кинетику реакций равновесных систем, а также наиболее яркие примеры реакций с участием конформеров из последних работ в этой области.

Рассмотрение химической реакции конформационно
неоднородной системы с необходимостью требует анализа
термодинамических и активационных характеристик

конформационного равновесия, переходных состояний соответствующих конформеров, а также термодинамических и активационных параметров продуктов реакции, особенно при анализе столь важной в органической химии характеристики, как селективность. Схема 6 соответствует простейшему случаю (положение равновесия двухкомпонентное, из каждого конформера образуется один продукт).

Схема 6

В 1954 г. была выдвинута концепция - принцип Кертина-Гаммета, которая включает решение кинетического уравнения для двухкомпонентной системы вида (I) [80].

Аг*

M_A2J^_A3J^_A4 кзг

При условии, что скорость перехода .конформеров друг в друга много больше скорости реакции (1, к₃2 » к^ъ кз4), соотношение продуктов реакции [A4]/[Ai] определяется различием в абсолютной энергии соответствующих переходных состояний реакций. Необходимым условием является образование различных

диастереомерных продуктов из разных конформеров по первому или псевдопервому порядку реакции (уравнение 3).

[А₄] -AG^s/RT

к₂з, к₃2 » к₂ь кз4, а [Аз]/[А₂] = К = const в течение реакции.

Другое, наиболее известное, математическое выражение принципа Кертина-Гаммета, следующее:

[А4ИА,]. = К (k₃₄/k₂₁), где К = k₂₃/k₃₂ (4)

Соотношение образующихся продуктов определяется константой конформационного равновесия и отношением парциальных констант скорости конформеров. Взаимозаменяемость этих уравнений следует из схемы 6.

Таким образом, принцип Кертина-Гаммета позволяет определить относительные константы скорости реакций конформеров, если известна константа равновесия и соотношение диастереомерных продуктов. По уравнению (4), зная К и соотношение продуктов, можно определить к₃4/К21.

Далее, Уинстейном и Холнессом, а также, независимо от них Илиелом с соавт., были выведены уравнения, составляющие основу кинетического метода конформационного анализа [81,82], акцентирующего внимание на суммарной константе скорости реакций конформационно неоднородных субстратов, реагирующих по первому или псевдопервому порядку. Уравнение (5), выведенное Уинстейном и Холнессом, связывает наблюдаемую константу скорости реакции с парциальными константами скорости [81].

kw-н = N₂- k₂₁ + N₃* k₃₄ (5)

Здесь N2 и N3 - мольные доли форм А₂ и Аз соответственно. Данное выражение справедливо при соблюдении граничного условия принципа Кертина-Гаммета (к₂з, кзг » к₂і, к₃₄).

Илиелом с соавт. было выведено уравнение (6), эквивалентное выражению (5) [82].

kw-н = (k₂i + К" k₃₄)/l + К (6)

Последнее уравнение можно решить относительно константы конформационного равновесия К:

К = (k₂₁ - k_w._H)/(k_w_H - к₃₄) (7)

Совместное решение уравнений (3) и (7) относительно k₂i и кз4 приводит к следующим выражениям:

ки = kw-н (К + 1)/(Р + 1), где Р = [А4]/[А,] (8)

к₃₄ = к₂₁- Р/К (9)

Парциальные константы скорости реагирования конформеров (k₂j и к₃₄) могут быть получены, если известны константа конформационного равновесия, соотношение диастереомерных продуктов и наблюдаемая константа скорости реакции. Очевидно, что для реакций, подчиняющихся термодинамическому контролю, а также не приводящих к диастереомерам, задача^ не имеет экспериментального решения.

Приведенные выражения позволяют с количественной и качественной точек зрения рассматривать индивидуальные особенности реагирования конформеров.

Одним из ограничений принципа Кертина-Гаммета и уравнения Уинстейна-Холнеса является условие кгз, кз₂ » k₂i, К34. В работах [83 - 85] показано, что на практике эти подходы применимы, если константы скорости конформационных переходов превышают скорости реагирования конформеров не менее чем в 10 раз.

В качестве второго граничного случая можно рассматривать систему с соотношением констант скористей кгз, кзг « к₂ь кз4» при этом селективность реакции будет определяться скоростями реагирования и концентрациями конформеров, соотношение которых в процессе реакции будет изменяться.

Третий возможный случай представляет собой систему с кгз, к₃2 « к₂ь к₃4- Кинетика такой системы имеет сложный характер и селективность определяется всеми парциальными константами скоростей реагирования и взаимопревращения конформеров [83].

Классическими примерами кинетического метода конформационного анализа являются реакции окисления циклогексанола, омыления кислых фталатов, сольволиз тозилатов-[80]. Во всех случаях парциальные константы скорости реагирования конформеров с аксиальным и экваториальным положением заместителя моделировали производными цис- и транс-4(3)-трет.-бутилциклогексанола с якорной трет.-бутильной группой.

В дальнейшем кинетический метод конформационного анализа был подвергнут тщательному критическому просмотру [86-89]. Основной вопрос, который поднимался в этих работах, был следующий: не приводит ли введение якорной группы к существенным напряжениям структуры и, как следствие, изменению реакционной способности трет.-бутилзамещенных циклогексанов и насколько они являются модельными для монозамещенных субстратов.

Критика кинетического метода конформационного анализа и приложения уравнения Уинстейна-Холнеса строилась на опровержении двух нижепредставленных аргументов. Первый, используемый подход должен приводить к одинаковым значениям константы конформационного равновесия независимо от выбранной

«

модельной реакции и условий ее проведения [88, 89]. Второй аргумент основывался на следствии из уравнения Уинстейна-Холнеса, что значение k_W-H (см. уравнение 5) по абсолютной величине должно лежать в промежутке между значениями модельных констант скорости реакции аксиального и экваториального изомеров [90].

Вместе с тем авторы приводят и примеры, когда кинетический метод приводит к весьма хорошим результатам: некоторые конформационные энергии, определенные этим способом, хорошо согласуются с таковыми, полученными с помощью других методов. Это касается таких групп, как гидроксильная, карбэтоксильная и тозильная.

Выше были представлены реакции простейшего типа (из каждого конформера образуется один продукт), которые можно рассматривать как частный случай схемы (7), как правило, и реализующейся на практике.

Схема 7

R;-Ao^ , >r Ri-Ac

*21

Ч «32 / ^24><^31 "34

Rj-A! RJ-A4

Математическое выражение (10), описывающее данную схему, было выведено Зефировым и Палюлиным [91].

_р_[А₄]_ ^(к^кз+І^+^+Кр^Ск^+кз+кз) [Ai] кзОг^кз+^+^+Кр+кб^+Ц+кз+Ц)

Это выражение представляет сугубо теоретический интерес,
поскольку число требуемых для решения задачи параметров
значительно превышает количество определяемых

экспериментально.

Дальнейшее качественное развитие проблемы реакционной способности конформеров было сделано в работе [92], в которой предложен подход, позволяющий снять ряд ограничений, характерных для классического подхода Уинстейна-Холнеса, и определять константы скорости реагирования конформеров в рамках схемы (8).

Схема 8

/c_23w Ri""A2-^==^" Rj-A₃

\«32 / ^24>Дз1 /^34

Rj-A^ > Rj-A₄

В этой работе для описания реакции конформационно неоднородной системы было предложено использовать принцип независимости и аддитивности свободных энергий Тафта. В соответствии с ним изменение свободной энергии активации реакции системы R; -Аг -, * Ri - A3 с реагентом при замене заместителя R, на Rj представляет собой сумму термов AAG _К0Нф,

AAG^#_CTep, AAG зіеетр? AAG _сольв - изменение свободной энергии активации реакции при замене заместителя К\ на Rj в результате-изменения константы конформационного равновесия (к₂ Ф к₃), стерических, электронных свойств и условий сольватации соответственно.

Комбинация уравнения (5) с уравнением Тафта приводит к системе уравнений вида (11).

ю'Э^Зн- ра* - рЕ| = (k₂k₃)a₂ + k₃

₁₀'9^н- pa* - pEg= (k₂k₃)a₂ + k₃

(И)

, где a₂ - доля формы A₂.

Подход был апробирован на примере модельной реакции
Дильса-Альдера 2-замещенных 1,3-диоксациклогепт-5-енов с
диметил-1,2,4,5-тетразин-3,6-дикарбоксилатом. В двух

растворителях авторы определили параметры чувствительности реакционной серии к электронным эффектам заместителей и значения парциальных констант скорости форм кресло и твист. В диоксане форма кресло реагирует в 3.4 раза быстрее конформера твист, а в ацетоне - в 1.4 раза. Был сделан вывод, что различия в реакционной способности конформеров обусловлены кооперацией эффектов среды со стереоэлектронными орбитальными взаимодействиями конформеров в переходном состоянии реакции.

В работе [79] с применением системы уравнений (11) были определены парциальные константы скорости реагирования конформеров кресло и твист в реакциях бромирования, гидролиза, а также диенового синтеза с диметил-1,2,4,5-тетразин-3,6-дикарбоксилатом в широком круге растворителей и при различных температурах.

Бромирование ацеталей в условиях псевдопервого порядка протекает в соответствии с представленной ниже схемой (9).

Схема 9

Br, +

R = Н, R = Н , СНз, С2Н5 , (СНз)2СН , (СНз)зС , 06.

Авторами показано, что в диоксане формы кресло и твист реагируют с одинаковыми скоростями, а при переходе к протонодонорному растворителю хлороформу скорость реагирования конформера кресло относительно формы твист возрастает практически в 30 раз. Полученные результаты были объяснены различиями в специфической сольватации двух форм неидентичной пространственной архитектуры. В форме кресло (симметрия C_s) стерические требования при атаке молекулы брома на диастереотопные стороны двойной связи весьма различны и значительно облегчены с противоположной от координированной молекулы хлороформа стороны. В форме твист (симметрия Сг) такая дифференциация отсутствует и молекула брома при атаке на двойную связь испытывает стерические затруднения в равной мере с обеих сторон.

Исследования гидролиза серии семичленных ацеталей и
конформационно жестких 2-алкилзамещенных-1,3-диоксанов
показали, что для 1,3-диоксанов имеет место монотонное
уменьшение с ростом объема заместителей во втором положении
величин констант скорости как прямой, так и обратной реакций, а
при переходе к 2-R-l,3- диоксациклогепт-5-енам это прослеживается
лишь в отношении величин констант скорости обратной реакции.
Характер изменения констант скорости гидролиза семичленных
ацеталей указывает на подключение в этом случае
конформационного терма - в изоконформационном ряду с ростом
объема заместителя у ацетального атома углерода скорость реакции
уменьшается, а при смене конформационного состояния субстрата с
введением более объемной трет.-бутильной группы наблюдается
увеличение скорости гидролиза. Была установлена корреляция
отличного качества для свободной энергии активации обратных
реакций гидролиза обоих ацеталей, корреляция хорошего качества
для прямой реакции гидролиза диоксанов и отсутствие таковой в
случае конформационно неоднородных семичленных ацеталей.
Математическая обработка полученных результатов в рамках
уравнения (11) показала, что для описания общей скорости реакции
гидролиза конформационно негомогенных 2-R-l,3-

диоксациклогепт-5-енов достаточно привлечения константы скорости кресловидной структуры и стерических эффектов заместителей.

Из полученных данных авторами был сделан вывод о том, что, в отличие от предложенного в литературе механизхма реакции гидролиза диоксанов, особенностью этого процесса является то, что в данном случае требуется учет индивидуальных особенностей исходных субстратов на двух стадиях — на стадии протонирования

двух альтернативных форм с образованием соответствующих комплексов и на второй скорость-определяющей стадии, в которой происходит разрыв связей С-О с образованием карбкатиона ациклического строения.

Исследования кинетики и селективности реакции диметил-1,2,4,5-тетразин-3,6-дикарбоксилатом с серией конформационно неоднородных 1,3-диоксациклогеп-5-тенов в широком круге растворителей и при различной температуре позволило авторам [79] провести подробный анализ факторов, определяющих реакционную способность реагента при атаке на диастереотопные стороны субстратов с неидентичной пространственной структурой. Установлено, что отношение парциальных констант скорости реагирования форм кресло и твист (k_Kp/k_TB) наибольшее в апротонных аполярных средах и составляет в бензоле, толуоле и диоксане 2.9, 2.6, 2.8 соответственно, в ацетоне и хлороформе - 1.2.

Селективность реакции в зависимости от растворителя меняется в широких пределах - в ацетоне не превышает 0.2 (в пользу продукта экзо-присоединения) и практически не зависит от заместителя при ацетальном атоме углерода. В диоксане и толуоле при комнатной температуре, с ростом объема заместителя при С наблюдается увеличение экзо-селективности, которая для трет,-бутилзамещенного диоксациклогептена в диоксане достигает 0.76.

Совокупность полученных данных была интерпретирована авторами в рамках следующей схемы.

A + B^^C-^-D

В аполярных апротонных средах (при 25 С) реализуется случай, когда эффективная константа скорости реакции определяется устойчивостью промежуточного аддукта и константой

скорости последующей стадии, то есть k-i сопоставимо с к₂. Константа скорости kj определяется стереохимическими особенностями субстратов и не зависит от объема заместителя при ацетальном атоме углерода, а константы скорости k_i и к₂, вследствие стерических отталкиваний фрагментов N=N и С-С, зависят от объема заместителя при ацетальном атоме углерода. Рост полярности среды способствует разрыву более полярной связи C-N, в то время как на разрыв связи С-С этот фактор должен оказывать меньшее влияние.

В работе [93] были проведены теоретическое и экспериментальное изучение реакционной способности' конформационно неоднородных 1,3-диоксациклогептенов на примере образования формами кресло и твист Н-комплексов и реакции циклоприсоединения с гексахлорциклопентадиеном.

Для Н - комплексов в конформации кресло установлено наличие двух локальных минимумов, соответствующих двум, структурам с различным пространственным расположением молекулы метанола. Одна из них, транс-типа, образуется посредством.взаимодействия молекулы протонодонора с одним_kиз атомов кислорода семичленного цикла. Однако, более стабильным на 3 кДж/моль является комплекс цис-строения, в котором молекула ацеталя предоставляет оба донорных центра протонодонору и образуется двухцентровая водородная связь. Форма твист ацеталей образует Н-комплексы состава 1:2 с близкими ступенчатыми энтальпиями образования. Аналогичная стереохимическая картина имеет место и для комплексов этих субстратов с молекулами хлороформа. При этом различия в теплотах образования комплексов формы кресло и твист становятся более существенными и достигают 5 кДж/моль.

1.4. Влияние растворителей на электронные спектры поглощения пространственных изомеров.

В спектрах поглощения органических соединений в растворителях различной полярности обычно наблюдается изменение положения, интенсивности и формы полос поглощения [94-98]. Причина этих эффектов⁵ заключается в том, что взаимодействия между молекулами растворенного вещества и растворителя (в том числе ион-дипольные, диполь-дипольные, индуцированного и постоянного диполей, водородные связи и.т.д.) прежде всего изменяют разность энергий между основным и возбужденным состояниями поглощающих частиц, содержащих хромофор. Во всех теориях, объясняющих влияние растворителей на спектры поглощения, принимается, что по своему химическому состоянию и изолированная, и сольватированная молекулы, содержащие хромофор, идентичны, а эффекты среды рассматриваются только¹ как физическое возмущение соответствующих молекулярных состояний хромофоров.

Индуцированное изменением полярности среды СхМЄЩЄНИЄ
полосы поглощения в УФ- и видимом диапазонах ( а иногда и
интенсивности) называется сольватохромией. Прежде всего

следует отметить, что влияние растворителей на электронные спектры определяется главным образом природой хромофора и электронного перехода (a-»a*,n->a*,7r->7U*,n—»я*, переходы с переносом заряда). Наибольший интерес представляют электронные переходы 7r->7i*,n-»7t* и переходы с переносом заряда.

Экспериментально установлено, что значительный сольватохромный эффект характерен только для таких молекул с системой гс-электронов, в которых распределение зарядов ( а следовательно, и дипольный момент) в основном и возбужденном

состояниях существенно различны. По этой причине растворители оказывают только незначительное влияние на спектры поглощения в УФ- и видимом диапазонах многих органических веществ, в том числе ароматических соединений, лишенных электронодонорных и (или) электроноакцепторных заместителей, например, каротиноидов [99], полиацетиленов [100].

В отличие от перечисленных неполярных соединений для полярных мерополиметиновых красителей, особенно мероцианинов [101], характерна очень сильная зависимость спектров поглощения в УФ- и видимом диапазонах от природы среды, что связано, главным образом, с изменением величины их дипольного момента при электронном переходе. Так, один из самых мощных сольватохромных эффектов зарегистрирован для N-феноксипиридиниевого бетаина [102-107].

При замене дифенилового эфира на водную среду длинноволновая полоса поглощения этого бетаинового красителя

сдвигается на 9730 см" (357 нм). Чрезвычайно большой индуцированный растворителем сдвиг полосы поглощения, отвечающий переходу п—ж* с внутримолекулярным переносом заряда, был положен в основу эмпирического параметра растворителей, так называемого параметра Е_т(30) Димрота-Райхардта[106, 107].

Описание других реперных соединений, на основе которых были построены многочисленные эмпирические параметры

растворителей, приведено в фундаментальной монографии Райхардта [107].

В настоящей работе рассмотрим подробно только отрицательный сольватохромный эффект на основе реперного 1-этил-4-метоксикарбонилпиридиний иодида [108 - 112], который, как будет ясно из дальнейшей работы, является наиболее близким модельным соединением к выбранным нами объектам исследования.

Наиболее длинноволновая полоса поглощения 1-этил-4-метоксикарбонилпиридиний иодида, существующего в основном состоянии в виде ионной пары, соответствует межмолекулярному переносу электрона от иодид-иона к катиону пиридиния, сопровождающемуся нейтрализацией зарядов. В основном состоянии большой дипольный момент направлен перпендикулярно плоскости пиридиниевого кольца. Дипольный момент молекулы в возбужденном состоянии намного меньше и лежит (по меньшей мере в пиридинильном радикале) в плоскости кольца (ц_ё > ц_е; (i_g ±(j,_c). Рассчитано, что дипольные моменты основного (u._g) и возбужденного (ц_е) состояний равны 46'10"³⁰Клм (13,9 Д) и 29 10"³⁰ Клм (8,6 Д) соответственно.

Сильный отрицательный сольватохромный эффект этого соединения приписывается стабилизации более полярного основного состояния и дестабилизации менее полярного возбужденного состояния при переносе ионной пары в более полярные растворители [113, 114].

Предлагалось и альтернативное объяснение, заключающееся в том, что повышение полярности растворителя индуцирует дестабилизацию обоих состояний, однако при этом возбужденное состояние дестабилизируется в большей степени [114]. Косовер

назвал параметром растворителя Z молярную энергию электронного

перехода с МПЗ Еу (выраженную в ккал/моль) в этом растворителе :

Е_т (ккал/моль) = 1г с" v N_A = 2,859 ' 10"³ v (см"¹) s Z

Параметры Z изменяются в диапазоне от 94,6 ккал/моль (вода) до приблизительно 60 ккал/моль (изооктан). Первоначально были определены параметры Z для 21 чистого растворителя и 35 их бинарных смесей [115], а также растворов некоторых электролитов [114] и поверхностно-активных веществ [115].

Величина параметра Z зависит от температуры, давления и ионной силы растворов электролитов [116-119]. Так, по мере повышения температуры отвечающая переходу с МПЗ полоса поглощения замещенных пиридиний галогенидов претерпевает гипсохромный сдвиг [120] и соответственно уменьшается параметр Z, что связано с ослаблением взаимодействий между растворителем и пиридиний галогенидом при- более высокой температуре. Показано, что длинноволновая* полоса поглощения 1-этил-4-метоксикарбонилпиридиний иодида при повышении давления (до 1920 бар) претерпевает батохромный сдвиг в протонодонорных растворителях (например, метаноле и этаноле). В диполярных апротонных растворителях, напротив, наблюдается гипсохромный сдвиг. Константа равновесия образования комплекса переноса заряда пиридиний иодида была изучена в работе [121].

В последнее время параметры Z широко применяются для* установления эмпирических корреляций между полярностью растворителей и другими зависящими от растворителя процессами, в том числе с переходами п-»ст* в галогеналканах [122], п->я* и 7Г—>тт* в 4-метилпентен-3-оне-2 [108], переходом с МПЗ в тропилийиодиде [123], а также с многочисленными кинетическими параметрами (реакции Меншуткина, Финкельштейна и др. [108]).

В работе [124] были исследованы эффекты среды на
положение перехода п-»л* в 2-фтор-, цис-2-фтор-4-трет-бутил-,
транс-2-фтор-4-трет-бутил- и 2-хлорциклогексанонах в 11
растворителях. Была найдена отличная корреляция энергии
электронного перехода для 2-хлор- и 2-фторциклогексанонов от
параметра Z, тогда как изучение конформационных изомеров 2-
фтор-4-трет-бутил-циклогексанонов в серии растворителей,
дипольные моменты которых довольно сильно различаются,
показало меньшее изменение максимума полосы поглощения, чем
для циклогексанонов. Рассмотрение наклонов корреляционных
прямых позволило авторам сделать вывод, что 2-фторциклогексанон<
реализуется в растворах в виде двух конформеров, причем доля
экваториального изомера возрастает при переходе к более полярным
растворителям. Аналогичный вывод был сделан и Алинжером с
соавт. [125]. Линейная корреляция энергии электронного перехода
от параметра Z для 2-хлорциклогексанона наблюдается» только^ в
растворителях от изооктана до метанола, тогда как далее тангенс
наклона значительно увеличивается. По-мнению авторов, такие
изменения свидетельствуют о появлении^ значительных количеств
других частиц, которые поглощают при более коротких длинах волн.
В соответствии с ранним качественным выводом, основанном на
инверсии эффекта Коттона для оптически активных хлоркетонов
[126], было выдвинуто предположение, что новая частица
представляет собой экваториальный изомер 2-хлорциклогексанона.
Неожиданно завышенным оказалось положение электронного
перехода хлорциклогексанона в ацетонитриле и

диметилсульфоксиде, которое соответствует преимущественному содержанию в этих растворителях экваториального изомера. Это было объяснено особенностями стереохимии сольватации. В

отличие от растворителей - доноров водородной связи, которые взаимодействуют преимущественно только с атомами водорода, ацетонитрил и диметилсульфоксид могут выступать и как доноры неподеленной пары электронов атома азота на карбонильный углерод.

В той же работе был приведен еще один яркий пример влияния растворителей на конформационный состав и спектры поглощения конформационно неоднородного 5-метил-2,3,4-гексатриеналя. Высокоинтенсивный л-»7г* переход был изучен в

Н зС ¹ ч

с ^с ^с ==<

Н зС ^/

н _Зс

^чс=с н _Зс

s -т р а н с -

пяти растворителях (изооктан, ацетонитрил, метанол, тетрафторпропанол и вода). Было показано, что спектральная картина усложняется появлением новой полосы поглощения в более полярных растворителях, причем соотношение полос меняется от 1:1 в воде до 2,5:1 в изооктане. По этой причине авторы рассматривали конформационное превращение s-цис- и Б-транс-5-метил-2,3,4-гексатриеналя.

Авторы полагают, что наблюдаемая картина обусловлена смещением конформационного равновесия, причем с ростом полярности растворителя доля более полярной s-транс-формы увеличивается.

1.5. Нелинейная оптика. 1.5.1. Общие сведения.

В среде, на которую действует электромагнитное поле интенсивной световой волны (например, лазерного излучения), с электрическим полем Е поляризации уже не будут линейными функциями полей Е , а будут зависеть от их высших степеней. В случае не слишком большой нелинейности электрическую поляризацию можно разложить в степенной ряд:

Р = Р₀+аЕ + РЕЕ + уЕЕЕ + ..., (12)

, где а - (линейная) поляризуемость, обуславливающая показатель преломления материала, Р - квадратичная поляризуемость, с которой связана генерация второй гармоники (ГВГ), у - кубическая поляризуемость, определяющая ряд других важных свойств. В уравнении (12) можно сохранить только два первых слагаемых, если индуцированный дипольный момент сравним по величине с постоянным дипольным моментом [127].

Широкомасштабное исследование этих нелинейно-оптических явлений стало возможным после открытия лазеров. Уже через год после создания первого лазера генерация второй гармоники (ГВГ) его излучения наблюдалась в кварце [128], а затем и в кристаллах органических соединений - многоядерных ароматических углеводородов [129].

За последние два десятка лет в области создания новых оптических материалов наблюдается информационный взрыв. В настоящее время прошли стадию изучения и широко вошли в практику такие неорганические кристаллы, как кварц, дигидрофосфаты калия и аммония, ниобат лития и др. Области их приложения, главным образом, можно разделить на следующие категории: электрооптика, промышленность, использующая лазеры,

41 Глт??^С'^тСІГАЯ

⁴¹ ТОО}'- -?-_їїм

медицина, исследовательские работы, телекоммуникации, удаленный контроль. В семейство нелинейно-оптических материалов включаются модуляторы света, квантовые переключатели, изоляторы и фотопреломляющие материалы. Основываясь на тенденциях последних лет следует ожидать значительного увеличения ассортимента нелинейно-оптических материалов и, в первую очередь, в области телекоммуникаций.

1.5.2. Нелинейно оптические органические материалы

В настоящее время основная стратегия синтеза новых органических соединений для этих областей строится на следующих принципах. Во-первых, для получения максимальной величины Р необходимо добиваться максимального по модулю значения индуцированного дипольного момента молекулы Дц.. В работе [130] было получено уравнение, связывающее поляризуемость а с длиной L сопряженной системы. В дальнейшем были получены выражения для Р [131, 132] и для у [133], свидетельствующие о сильно нелинейной зависимости гиперполяризуемостей от протяженности 7с-системы. При этом, однако, увеличение длины системы сопряжения влечет за собой снижение области прозрачности кристалла за счет батохромного сдвига длинноволновой полосы поглощения кристалла [134].

Во-вторых, не менее важным фактором, чем длина цепи
сопряжения, является наличие в молекуле подходящих

заместителей. Для достижения максимального изменения дипольного момента при поглощении кванта света следует использовать донорные и акцепторные заместители. Наиболее перспективно вводить в молекулу в качестве электроноакцепторного фрагмента нитрогруппу.

В-третьих, необходимым условием отличия х ^от нуля и
проявления квадратичной нелинейности является ацентричность
кристалла [135]. Это условие выполняется для 21 (из 32) точечных
групп, представляющих все семь систем. Наиболее ₍легко это
условие достигается при работе с хиральными молекулами,
гарантирующими кристаллизацию чистого энантиомера в одной из
11 энантиоморфных точечных групп [136]. В работе [137] изучена
ГВГ в аминокислотах и сахарах, а также в ряде других природных
соединениях типа стероидов (холестерин) и терпеноидов (ментол)
[138]. К настоящему времени в молекулярном конструировании
использована только хиральность тетраэдрического углерода. Пять
других типов хиральности (асимметрический гетероатом,
асимметрическое октаэдрическое окружение, ограниченное
вращение диссимметрических плоскостей, спиральная

диссимметрия, диссимметрические узлы и сплетения), насколько нам известно, пока в практике не использованы [139, 140].

В-четвертых, при создании кристаллов, способных к ГВГ, следует обращать внимание на особую роль водородных связей. В оптически нелинейных органических соединениях наиболее часто встречаются водородные связи, обусловленные взаимодействием между водородом, связанным с 5р³-гибридизованным атомом азота или кислорода (амины, спирты) и атомом кислорода.

Наконец, весьма важно учитывать и соотношения между микроскопической и макроскопической восприимчивостью кристаллов. Установлено [141]_? что даже в идеальных условиях (точечные группы 1,2,т и тт2) только 38% молекулярной нелинейности может давать вклад в макроскопический нелинейный коэффициент кристалла при некритическом фазовом синхронизме. Этот максимальный вклад достигается лишь при ориентации

молекулярных диполей в оптимальном направлении относительно оптической оси кристалла. В этой части весьма поучительно сравнение упаковки молекул в кристаллах трех производных нитробензола: п-нитро-диметил анилина [142], З-ацетамидо-4-диметиламинонитробензола и Ы-(4-нитрофенил)-Ь-пролинола. Эти соединения имеют сходное поглощение и свойства переноса заряда, кристаллизуются в пространственной группе Р2_Ь а процессы ГВГ в их порошках значительно различаются (эффективность ГВГ по отношению к мочевине равна 1, 115 и 150 соответственно).

Поскольку м-дизамещенные производные бензола кристаллизуются преимущественно в нецентросимметричных группах (в отличие от их орто- и пара-аналогов [143]), первые исследования оптически нелинейных органических материалов сосредоточились в основном на соединениях этого класса. Многочисленные исследования были посвящены производным м-аминофенола, м-динитробензола, м-диоксибензола и м-нитроанилина (mNA) [144]. В работе [145] на кристалле mNA удалось получить эффективность преобразования 65%.

Метил-(2,4-динитрофенил)аминопропаноат (MAP) впервые описан в работе [146] и является одним из наиболее хорошо изученных оптически нелинейных органических материалов. MAP -производное 2,4-динитроанилина, в котором аминогруппа заменена метиловым эфиром оптически активной аминокислоты, что гарантирует нецентросимметричную кристаллическую структуру. MAP обладает фазовым синхронизмом во всей области прозрачности от 0,5 до 2,0 мкм, а его критерий качества d /п в 15 раз больше, чем у LiNbCb. Для выращенных кристаллов MAP прекрасного оптического качества порог разрушения выше 1 ГВт/см , а эффективность ГВГ при толщине образца 1 \ш составляет

30%. Через два года после первого сообщения о MAP были проведены количественные исследования монокристаллов другого производного нитроанилина - 2-хМетил-4-нитроанилина (MNA) [147, 148]. Его нелинейный коэффициент di₂ является наибольшим среди всех известных фазосинхронных коэффициентов, а величина критерия качества в 45 раз превосходит ниобат лития.

Следующее достижение молекулярной инженерии обязано также производному нитроанилина - Ы-(4-нитрофенил)-(8)-пролинолу (NPP). Наиболее замечательно в кристалле NPP то, что угол между осью симметрии и направлением дипольного хмомента перехода составляет 58,6, т.е. очень близок к оптимальной величине 54,74 для класса P2j. По данным порошковой ГВГ методики эффективность для NPP на порядок больше, чем для МАР. В кристалле было получено наибольшее значение (84 пмВ-') фазосинхронного коэффициента d₂i из всех измеренных когда-либо.

Интересным оказался и ]Ч-(3-окси-4-нитрофенил)-(8)-пролинол (HNPP), который имеет дополнительную гидроксильную группу и очень высокую по сравнению с NPP эффективность ГВГ.

Известны и другие ахиральные производные нитробензола, кристаллизующиеся без центра симметрии и обладающие большой эффективностью ГВГ в порошках. Например, имеется ряд структур, сходных с MNA, где метильная группа заменена другими заместителями, такими, как атом галогена. Кроме того, в некоторых случаях аминогруппу замещали метиламиногруппой (2-метил-4-нитро-Ы-метиланилин (MNMA) и 2-хлор-4-нитроанилин (CNMA)). У многих из этих соединений есть дополнительные функциональные группы (гидроксильная, карбоксильная, амидная, нитрильная и др.), влияющие на упаковку молекул в кристалле посредством водородных связей или полярных эффектов.

Следует отметить и еще одно ароматическое нитросоединение - 3-метил-4-нитропиридин-Ы-оксид (РОМ) [149]. Это единственная сильно нелинейная молекула с небольшим дипольным моментом в основном состоянии (из-за компенсации номинальных вкладов нитробензола и пиридин-М-оксида), что увеличивает вероятность кристаллизации без центра симметрии. По сравнению с другими нитроароматическими соединениями, РОМ обладает лучшей прозрачностью при скромной эффективности ГВГ. Кристаллы РОМ очень легко выращиваются и обладают превосходным оптическим качеством, что делает их наилучшим материалом для практического применения.

Среди других изученных соединений можно отметить несколько веществ, довольно подробно исследованных в виде монокристаллов, но далеко не оптимальных с позиций требований сегодняшнего дня - гексаметилентетраамин [150], бензил [151], а также 4-метил-7-диэтиламинокумарин [152]. Все они являются ахиральными, кристаллизуются в нецентросимметричных точечных группах и имеют ряд особенностей.

По сравнению с производными нитробензола данных по ГВГ производными азотсодержащих гетероциклов в литературе значительно меньше. Нелинейные оптические свойства были обнаружены в случае тонкопленочных систем 5-гептадецил-производного.пиридина [153].

К числу хорошо изученных относятся и 2-ониум-(онио-)производные индан-1,3-диона следующей структуры:

, где X - катион азиния, диазолия, сульфония, фосфония и др.

1Ч-(индан-1,3-дион-2-ил)пиридиний бетаин и его производные, впервые синтезированные Нейландом с сотр.[154], принадлежат к серии высокополярных внутримолекулярных солей, в которых катионная и анионная части ковалентно связаны в одной молекуле. Кристаллы и напыленные в вакууме слои пиридиний бетаина показывают большое количество полезных физических свойств. Так, из-за оптически индуцируемого изменения знака дипольного момента пиридиний бетаина, наблюдаются сильные нелинейно-оптические эффекты, сравнимые с производными пара- и мета-нитроанилина [155 - 156], а также обратимый фото- и электрорефракционный эффект [157 - 159].

Заканчивая настоящий раздел считаем необходимым отметить, что значительных достижений в «молекулярной инженерии» [160] оптически нелинейных материалов с оптимальными параметрами можно достичь лишь при тесном сотрудничестве специалистов по оптике, физике твердого тела, рентгеноструктурному анализу, выращиванию кристаллов, органическому синтезу. Материал для практического применения должен удовлетворять множеству требований, одни из которых носят общий характер, а другие определяются конкретным применением. Например, нелинейно-оптические кристаллы могут использоваться для удвоения частоты диодных лазеров или мощных лазеров для термоядерного синтеза. Отсюда следует, что не стоит ограничиваться только вопросом

разработки молекулярных кристаллов с оптимальным сочетанием эффективности преобразования частоты и прозрачности, а нужно обращать внимание на не менее важные свойства, как возможность получения материала, его стоимость и токсичность, время роста кристаллов и их устойчивость к внешним воздействиям, а также многое другое.

ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ

К настоящему времени из более чем полутора тысяч наиболее известных лекарственных препаратов насчитывается около девяноста производных пиперидина и более семидесяти -производных пиридина. В частности, ингибиторы и реактиваторы холинэстеразы, препараты действующие на ЦНС и многие другие. Некоторые из них приведены ниже.

О II 0-C-N(CH₃)₂

Пиридостигмин бромид

^^.OC(0)N(CH₃)₂

N(CH₃)₃

Прозерин

Лекарственные препараты - ингибиторы холинэстеразы

CH=NOH

CH=NOH

СНг^- СН=СН2

CH=NOHCH=NOH

СН₂-СН2-СН₂

аллоксим

2В Н2О дипироксим

Лекарственные препараты - реактиваторы холинэстеразы

СН₂ОН СН₂ОН

НО. 1 ,CH₂S—SCH₂ Js. .ОН

H₃C^N^

N^CH₃

пирццигол Лекарственные препараты, действующие на ЦНС

HO^J^/C Н₂ОРО(ОН)₂

_{X ?}^з0

PPADS

Антагонист Р2-пуринорецепторов

Как следует из литературного обзора ацетали и кетали пиридоксина использовались только в качестве защитной группы гидроксиметильных групп и исследование их пространственной структуры и детального изучения химического поведения не проводилось. Вместе с тем, наличие в молекуле витамина В₆ нескольких реакционных центров влечет за собой богатый синтетический потенциал, который в сочетании с различной пространственной организацией семичленного гетероцикла может представлять широкую перспективу для решения фундаментальной задачи — установления связи структуры соединений с их свойствами.

В связи с этим в настоящей работе мы поставили задачу синтеза, исследования пространственной структуры и химического поведения следующих классов соединений:

C(0)OCH₃

,

^

I С₂Н₅

УФ-спектроскопическая

Z-шкала полярности растворителей Косовера

Цель: влияние

пространственной

структуры и

природы

заместителей на

электронные

переходы при УФ-

облучении

(CH₃)₂NC(0)0.

^^

1ST Вг

Пиридостигмина бромид

(калимин),

антихолинэстеразный

лекарственный препарат

но.

соон

N=N—( \—S0₂NHR

Я=2-пиридил

(сульфасалазин),

3 -метоксипиридазинил

(салазопиридазин).

Сульфаниламидные

препараты

Цель:

антихолинэстеразная

активность in vitro и

in vivo. Создание новых

лекарственных

препаратов.

Цель:

бактериостатическая

активность in vitro.

NH₂

Н₃СГ N Ж

»

^N0₂

N \

Мета-нитроанилин О

Илид Нейланда.

Органические молекулярные кристаллы для нелинейной оптики

Цель: молекулярный

дизайн органических

кристаллов посредством

изменения

пространственной

организации молекул

Таким образом, задача настоящего исследования заключалась в синтезе широкого круга ацеталеи и кеталей пиридоксина, их производных, установлении закономерностей пространственного строения, изучении химических, физических и биологических свойств in vitro и in vivo.

Стереохимия семичленных ацеталей

В области конформационного анализа особое место среди циклических систем, принадлежит шестичленным карбо- и-гетероциклам (в особенности 1,3-диоксанам) [61-63], что обусловлено наличием только двухпозиционного равновесия кресло(а)-кресло(е), пригодностью объектов для установления строгих количественных конформационных параметров, а также синтетической доступностью [64-66].

Насыщенные циклы большего размера, в частности семичленные, в отличие от шестичленных характеризуются широким набором конформаций, что крайне затрудняет их строгое систематическое исследование. Однако, введение кратной, связи в цикл приводит к существенному сокращению числа форм и открывает возможности для их качественного и количественного анализа.

Исследование стереохимии семичленных ацеталей с планарным карбоциклическим фрагментом, проводимые в последние два десятилетия в НИХИ им. А. М. Бутлерова, позволило установить пространственное строение форм и факторы, контролирующие равновесие кресло-твист, а также разработать методологию анализа этого конформационного равновесия [64]. Приложения ЯМР к кинетическим исследованиям чрезвычайно разнообразны и многочисленны, основной массив наиболее строгих экспериментальных данных по конформационным превращениям получен с использованием динамической ЯМР спектроскопии [67-69]. Метод ДЯМР оперирует в диапазоне констант скоростей реакций 10"3-106 с"1 (на ядрах !Н). Наиболее ценную информацию о системах с химическим обменом дает анализ полной формы линии. Положение конформационного равновесия существенным образом зависит, как от вида планарного фрагмента, так и от заместителей при ацетальном атоме углерода [77]. На схеме 1 представлены данные, характеризующие влияние этих структурных фрагментов на положение конформационного равновесия.

Для представленных на диаграмме рядов реализуется строгая тенденция сдвига конформационного равновесия в сторону формы кресло при переходе от спирозамещенных соединений, равновесие которых ананкомерно сдвинуто в сторону конформации твист, к ацеталям с алкильными заместителями в экваториальном положении. Поскольку в ряду семичленных ацеталей реализуется равновесие форм с различной организацией цикла, то величины AG и АН конформационного равновесия не являются одновременно и конформационными энергиями заместителей (в отличие от замещенных 1,3-диоксанов), был предложен подход [77], согласно которому величины AG и АН равновесия следует рассматривать, как разницу величин энтальпий 2-замещенного производного и родственного формаля. Таким образом, конформационная энергия заместителя для равновесия кресло-твист есть изменение в величинах термодинамических параметров равновесий, обусловленное заменой атома водорода в формале на заместитель R. Поскольку конформационные энергии в шести- и семичленных ацеталях возрастают в ряду Ph Me t-Bu, был сделан вывод, что влияние заместителей на положение равновесия в семичленных ацеталях обусловлено несвязывающими взаимодействиями в конформациях кресло и твист, которые зависят от объема заместителя R. Количественная характеристика величин АН зависит от наличия 1,3-син-аксиальных контактов и от расстояния R "Н [76].

В твист форме экзоциклические связи занимают скошенную конформацию по отношению к геминальным связям С-Н в положениях 4(7), что ослабляет напряжения в карбоциклическом фрагменте. В заключение этого раздела приведем данные по влиянию среды на положение конформационного равновесия 2-замещенных-1.3-диоксациклогепт-5-енов (табл.2) [79]. Растворители оказывают очень слабое влияние на константу конформационного равновесия твист-кресло ацеталей, несмотря на довольно значительные различия дипольных моментов форм кресло и твист (для формаля 2.63 и 0.14 D соответственно). Авторами работы [79] высказано предположение о том, что для конформационного равновесия семичленных ацеталей может иметь место компенсационный эффект с близким к комнатной значением изоравновесной температуры.

Влияние растворителей на электронные спектры поглощения пространственных изомеров

В спектрах поглощения органических соединений в растворителях различной полярности обычно наблюдается изменение положения, интенсивности и формы полос поглощения [94-98]. Причина этих эффектов5 заключается в том, что взаимодействия между молекулами растворенного вещества и растворителя (в том числе ион-дипольные, диполь-дипольные, индуцированного и постоянного диполей, водородные связи и.т.д.) прежде всего изменяют разность энергий между основным и возбужденным состояниями поглощающих частиц, содержащих хромофор. Во всех теориях, объясняющих влияние растворителей на спектры поглощения, принимается, что по своему химическому состоянию и изолированная, и сольватированная молекулы, содержащие хромофор, идентичны, а эффекты среды рассматриваются только1 как физическое возмущение соответствующих молекулярных состояний хромофоров.

Индуцированное изменением полярности среды СХМЄЩЄНИЄ полосы поглощения в УФ- и видимом диапазонах ( а иногда и интенсивности) называется сольватохромией. Прежде всего следует отметить, что влияние растворителей на электронные спектры определяется главным образом природой хромофора и электронного перехода (a-»a ,n- a ,7r- 7U ,n—»я , переходы с переносом заряда). Наибольший интерес представляют электронные переходы 7r- 7i ,n-»7t и переходы с переносом заряда. Экспериментально установлено, что значительный сольватохромный эффект характерен только для таких молекул с системой гс-электронов, в которых распределение зарядов ( а следовательно, и дипольный момент) в основном и возбужденном состояниях существенно различны. По этой причине растворители оказывают только незначительное влияние на спектры поглощения в УФ- и видимом диапазонах многих органических веществ, в том числе ароматических соединений, лишенных электронодонорных и (или) электроноакцепторных заместителей, например, каротиноидов [99], полиацетиленов [100]. В отличие от перечисленных неполярных соединений для полярных мерополиметиновых красителей, особенно мероцианинов [101], характерна очень сильная зависимость спектров поглощения в УФ- и видимом диапазонах от природы среды, что связано, главным образом, с изменением величины их дипольного момента при электронном переходе. Так, один из самых мощных сольватохромных эффектов зарегистрирован для N-феноксипиридиниевого бетаина [102-107].

При замене дифенилового эфира на водную среду длинноволновая полоса поглощения этого бетаинового красителя сдвигается на 9730 см" (357 нм). Чрезвычайно большой индуцированный растворителем сдвиг полосы поглощения, отвечающий переходу п—ж с внутримолекулярным переносом заряда, был положен в основу эмпирического параметра растворителей, так называемого параметра Ет(30) Димрота-Райхардта[106, 107]. Описание других реперных соединений, на основе которых были построены многочисленные эмпирические параметры растворителей, приведено в фундаментальной монографии Райхардта [107]. В настоящей работе рассмотрим подробно только отрицательный сольватохромный эффект на основе реперного 1-этил-4-метоксикарбонилпиридиний иодида [108 - 112], который, как будет ясно из дальнейшей работы, является наиболее близким модельным соединением к выбранным нами объектам исследования. Наиболее длинноволновая полоса поглощения 1-этил-4-метоксикарбонилпиридиний иодида, существующего в основном состоянии в виде ионной пары, соответствует межмолекулярному переносу электрона от иодид-иона к катиону пиридиния, сопровождающемуся нейтрализацией зарядов. В основном состоянии большой дипольный момент направлен перпендикулярно плоскости пиридиниевого кольца. Дипольный момент молекулы в возбужденном состоянии намного меньше и лежит (по меньшей мере в пиридинильном радикале) в плоскости кольца (цё це; (ig ±(j,c). Рассчитано, что дипольные моменты основного (u.g) и возбужденного (це) состояний равны 46 10"30Клм (13,9 Д) и 29 10"30 Клм (8,6 Д) соответственно. Сильный отрицательный сольватохромный эффект этого соединения приписывается стабилизации более полярного основного состояния и дестабилизации менее полярного возбужденного состояния при переносе ионной пары в более полярные растворители [113, 114]. Предлагалось и альтернативное объяснение, заключающееся в том, что повышение полярности растворителя индуцирует дестабилизацию обоих состояний, однако при этом возбужденное состояние дестабилизируется в большей степени [114]. Косовер назвал параметром растворителя Z молярную энергию электронного перехода с МПЗ Еу (выраженную в ккал/моль) в этом растворителе : Ет (ккал/моль) = 1г с" v NA = 2,859 10"3 v (см"1) s Z Параметры Z изменяются в диапазоне от 94,6 ккал/моль (вода) до приблизительно 60 ккал/моль (изооктан). Первоначально были определены параметры Z для 21 чистого растворителя и 35 их бинарных смесей [115], а также растворов некоторых электролитов [114] и поверхностно-активных веществ [115].

Величина параметра Z зависит от температуры, давления и ионной силы растворов электролитов [116-119]. Так, по мере повышения температуры отвечающая переходу с МПЗ полоса поглощения замещенных пиридиний галогенидов претерпевает гипсохромный сдвиг [120] и соответственно уменьшается параметр Z, что связано с ослаблением взаимодействий между растворителем и пиридиний галогенидом при- более высокой температуре. Показано, что длинноволновая полоса поглощения 1-этил-4-метоксикарбонилпиридиний иодида при повышении давления (до 1920 бар) претерпевает батохромный сдвиг в протонодонорных растворителях (например, метаноле и этаноле). В диполярных апротонных растворителях, напротив, наблюдается гипсохромный сдвиг. Константа равновесия образования комплекса переноса заряда пиридиний иодида была изучена в работе [121].

В последнее время параметры Z широко применяются для установления эмпирических корреляций между полярностью растворителей и другими зависящими от растворителя процессами, в том числе с переходами п-»ст в галогеналканах [122], п- я и 7Г— тт в 4-метилпентен-3-оне-2 [108], переходом с МПЗ в тропилийиодиде [123], а также с многочисленными кинетическими параметрами (реакции Меншуткина, Финкельштейна и др. [108]). В работе [124] были исследованы эффекты среды на положение перехода п-»л в 2-фтор-, цис-2-фтор-4-трет-бутил-, транс-2-фтор-4-трет-бутил- и 2-хлорциклогексанонах в 11 растворителях. Была найдена отличная корреляция энергии электронного перехода для 2-хлор- и 2-фторциклогексанонов от параметра Z, тогда как изучение конформационных изомеров 2 фтор-4-трет-бутил-циклогексанонов в серии растворителей, дипольные моменты которых довольно сильно различаются, показало меньшее изменение максимума полосы поглощения, чем для циклогексанонов. Рассмотрение наклонов корреляционных прямых позволило авторам сделать вывод, что 2-фторциклогексанон реализуется в растворах в виде двух конформеров, причем доля экваториального изомера возрастает при переходе к более полярным растворителям. Аналогичный вывод был сделан и Алинжером с соавт. [125]. Линейная корреляция энергии электронного перехода от параметра Z для 2-хлорциклогексанона наблюдается» только в растворителях от изооктана до метанола, тогда как далее тангенс наклона значительно увеличивается. По-мнению авторов, такие изменения свидетельствуют о появлении значительных количеств других частиц, которые поглощают при более коротких длинах волн. В соответствии с ранним качественным выводом, основанном на инверсии эффекта Коттона для оптически активных хлоркетонов [126], было выдвинуто предположение, что новая частица представляет собой экваториальный изомер 2-хлорциклогексанона. Неожиданно завышенным оказалось положение электронного перехода хлорциклогексанона в ацетонитриле и диметилсульфоксиде, которое соответствует преимущественному содержанию в этих растворителях экваториального изомера. Это было объяснено особенностями стереохимии сольватации. В отличие от растворителей - доноров водородной связи, которые взаимодействуют преимущественно только с атомами водорода, ацетонитрил и диметилсульфоксид могут выступать и как доноры неподеленной пары электронов атома азота на карбонильный углерод.

Теоретическое изучение пространственной структуры ацеталей и кеталей пиридоксина

Поскольку растворимость ацеталей и кеталей пиридоксина в большинстве растворителей весьма незначительна и ограничивает тем самым использование наиболее информативного метода динамической ЯМР-спектроскопии, на первом этапе представлялось целесообразным приступить к решению поставленной задачи с использованием расчетных методов.

Для этой цели в качестве базового был выбран полуэмпирический метод AMI, который, в отличие от метода РМЗ, наиболее адекватно учитывает репульсивные взаимодействия в конформерах и достаточно хорошо описывает в конформационных равновесиях как виды форм, так и их заселенность [165]. Необходимо отметить, что при проведении расчетов мы принимали во внимание данные только для соединений с регулярными заместителями при ацетальном атоме углерода, поскольку, для нерегулярных, весьма существенный вклад в общую энергию образования конформеров вносят ротационные изомеры, корректный учет которых не представляется возможным [166]. В таблице 3 приведены данные по теплотам образования конформеров кресло и твист З-Я-замещенных 1,5-дигидро-8-метил-[ 1,3] диоксепино-[5,6-с]-пиридин-9-олов.

Полученная картина в целом хорошо согласуется с общими закономерностями для семичленных ацеталей с различными планарными фрагментами (см. литературный обзор). Так, форма твист диметилзамещенного кеталя на 2,8 ккал/моль выгоднее формы кресло, несколько более выгодна для незамещенного ацеталя, а при увеличении объема заместителей у ацетального атома углерода наблюдается отчетливая тенденция к возрастанию доли формы кресло за счет усиления взаимодействия R.. .Н в форме твист.

После получения этой, в принципе, ожидаемой информации перейдем к рассмотрению гораздо более сложной стереохимической картины, которая возникает при введении заместителей при фенольном кислороде. В этом случае, как уже указывалось выше, вследствие появления стереогенной конформационной оси следует уже принимать во внимание 16 возможных пространственных структур. Для удобства представления, на примере метилзамещенного ацеталя, ниже приведены 8 пространственных изомеров для конформации семичленного цикла в форме кресло (е) (8 аналогичных структур для формы твист опущены) и 8 возможных структур для диметилзамещенного кеталя, для которого ситуация упрощается вследствии ананкомерного сдвига равновесия в сторону формы твист. Следует отметить, что в случае монозамещенных ацеталей, реализующихся в конформации твист, ситуация значительно усложняется вследствие возникновения, помимо стереогенного центра (ацетального атома углерода), дополнительного спирального элемента хиральности. Однако, этот предельно сложный случай представляет лишь теоретический интерес ибо, как станет ясно из последующего обсуждения, эта ситуация не прослеживается в рамках использованных нами методов ИК- и ЯМР-спектроскопии.

В настоящей работе для обозначения диастереомеров мы воспользовались R, S - номенклатурой Кана-Ингольда-Прелога для пространственных изомеров, имеющих стереогенный центр и стереогенную ось хиральности. В случае конформационных энантиомеров в форме твист - Р, М - номенклатурой для спиралей [167] и Z, Е - номенклатурой для обозначения стереоизомеров с различным расположением карбонильной группы.

В рамках конформации кресло с хиральным ацетальным атомом углерода возможно существование 4-х различных диастереомеров, отличающихся положением заместителя при фенольном атоме кислорода (E,R; E,S; Z,R и Z,S). Для каждой конформации твист (Р и М), соответственно, реализуются P,R-, P,S-, M,R-, М,8-стереоизомеры. Для сложных эфиров могут реализоваться дополнительно еще 4 диастереомера, связанных с различным расположением карбонильной группы относительно плоскости ароматического кольца. В настоящей работе мы использовали для их обозначения номенклатуру в следующем порядке: первый символ (Z или Е) обозначает расположение карбонильной группы; второй (R или S) - конфигурацию ротационных изомеров при фенольном атоме кислорода. Третий символ (R или S) указывает конфигурацию хирального атома углерода в монозамещенных ацеталях. Соответственно, Р или М -конфигурацию спирали для дизамещенных кеталей в форме твист (Z,P,R-, Z,P,S-, Z,M,R-, Z,M,S-, E,P,R-, E,P,S-, E,M,R-, E,M,S-стереоизомеры).

Методики получения соединений

Через суспензию 5 г пиридоксина гидрохлорида в 100 мл ацетальдегида или ацетона при перемешивании и охлаждении до 0-5 С пропускали 4.4 г хлористого водорода в течение 5-7 минут. Полученную реакционную смесь перемешивали при охлаждении 2 ч, отфильтровали и промыли осадок эфиром. Нейтрализация проводилась рассчитанным количеством поташа (1.03 г) в минимальном количестве воды. Полученный продукт сушили на воронке Шотта и перекристаллизовывали из этилацетата. Выход составил 65-80%. Общая методика получения семичленных ацеталей пиридоксина по реакции Кондратьевой. В тефлоновую ампулу объемом 4 мл. вносили эквимольные количества (по 0.011 молей) 4-метил-5-этокси-1,3-оксазола и 2-R-1,3-диоксациклогепт-5-ена, далее помещали ее в ячейку баростата и прикладывали внешнее давление в 5500 атм. Реакцию проводили при температуре 120 С в течении 24 часов. Реакционную смесь промыли эфиром и отфильтровали выпавший осадок. Целевой продукт дополнительно очищали хроматографией на силикагеле, элюент - гексан : ацетон (1:1 по объему). Выход продукта составил -30 %.

Общая методика получения семичленных ацеталей пиридоксина конденсацией в абсолютном диметилсульфоксиде. К раствору хлористого водорода (полученного из 10.5 г хлористого кальция и избытка конц. серной кислоты) в 130 мл абсолютного диметилсульфоксида добавили 15 г (0.073 моль) пиридоксина гидрохлорида и 0.2 моль карбонильного соединения (параформ, изомасляный альдегид, пивалиновый альдегид). Реакционная масса нагревалась 2 часа при 50 - 60 С. Затем выливалась в 30 мл водного раствора 14.5 г карбоната натрия при перемешивании. Нейтрализованный раствор перегонялся в вакууме до кубового остатка 30 мл. Во фракции головного погона содержится в основном вода и альдегид, а фракция кипящая при 70-80 С / 15мм представляет собой диметилсульфоксид, который после сушки годен к повторному использованию. Кубовый остаток в колбе заливался 100 мл этилацетата и непрореагировавший пиридоксин отфильтровывался. Маточный раствор промывался несколько раз водой, сушился и пропускался через 1 см слой силикагеля. Элюент -этилацетат. Элюат выпаривался и перекристализовывался из этилового спирта. Выход 40 - 70 %. 1,5-Дигидро-[1,3]диоксепино-[5,6-с]-пиридин-9-ол (1а). Выход продукта реакции диенового синтеза составил 30 %. Т.пл. 174-175 С (лит. 175-176 С [191] ). ЯМР Н (300 МГц, ДМСО-с16 ): 5 2.36 ( с, СН3, 3 Н); 4.78 (с, СН2, 2 Н); 4.91 (с, СН2, 2 Н); 4.96 (с, СН2, 2 Н); 7.80 (с, СН, 1 Н ); 8.92 (с, ОН, 1 Н). 1,5-Дигидро-3,8-диметил-[1,3]диоксепино-15,6-с]пиридин 9-ол (16). Т. пл. 186-186.5 С, ЯМР Н (300 МГц, ацетон-с16): 5 1.31 ( д, 3JHH=6 ГЦ, СНЗ, 3 Н); 2.36 (с, СН3, 3 Н); 4.73, 5.21 (АВ, 2JHH= -15.4 Гц, СН2 ); 4.74, 4.86 (АВ, 2JHH = -14.4 Гц, СН2 ); 5.05 (к, 3JHH = 6 Гц, 1 Н ); 7.74 (с, СН, 1 Н ). Найдено, %: С 61.53; Н 6.61; N 7.08. C12H15N04. Вычислено, %: С 61.52, Н 6.71, N 7.17. 1,5-Дигидро-3,3,8-триметил-[1,3]диоксепино-[5,6-с]-пиридин-9-ол (1в). Через суспензию 20 г (0.096 моль) пиридоксина гидрохлорида в 400 мл ацетона, при охлаждении до 3-5 С и перемешивании пропускали 17 г хлористого водорода в течении 5-10 минут. Полученную реакционную смесь перемешивали в течениии 3 ч, выдерживали 12 ч при температуре 5 С, затем отфильтровали и промыли осадок эфиром. Нейтрализация проводилась раствором 6.7 г поташа в 25-30 мл воды. Продукт отфильтровывали, промывали 15 мл воды, сушили и перекристаллизовывали из спирта. Выход 60%. Т.пл. 184.5-186 С (т.пл.лит.184-185 С [47]). 1,5-Дигидро-3-изопропил-8-метил-[1,3]Диоксепино-[5,6-с]-пиридин-9-ол (1г). Выход 62 %. Т.пл. 163.5-164С (лит. 164-164.5 С [191]), ЯМР СЗООМГ ацетон-сІб б 1.31 ( д, 3JHH = 6 Гц, СН3, 3 Н); 2.36 (с, СН3, 3 Н); 4.73, 5.21 (АВ, 2JHH = -15.4 Гц, СН2); 4.74, 4.86 (АВ, 2JHH = -14.4 Гц, СН2); 5.05 (к, 3JHH= 6 Гц, 1 Н ); 7.74 (с, СН, 1 Н ). Найдено, %: С 61.53; Н 6.61; N 7.08. C12H15N04. Вычислено, %: С 61.52, Н 6.71, N7.17.

1,5-Дигидро-3-трет-бутил-8-метил-[1,3]диоксепино-[5,6-с]-пиридин-9-ол (Ід). Выход 55%. Т.пл. 178 С. ЯМР Н (300 МГц, ДМСО-с16 ): 6 0.87 ( с, 3 СН3, 9 Н); 2.37 (с, СН3, З Н); 4.66, 5.31 (АВ, 2JHH= -14.4 Гц, СН2 ); 4.51, 4.81 (АВ, 2JHH= 0 Гц, СН2 ); 4.81 (с, С2-Н, 1 Н ); 7.85 (с, СН, 1 Н ); 8.99 (с, ОН, 1Н). Найдено, %: С 65.75; Н 8.35; N 5.85 . C13H19N03. Вычислено, %: С 65.80; Н 8.07; N 5.90.

К перемешиваемой при комнатной температуре смеси 0.3 г (0.0016 моль) ацеталя и 0.168 г (0.0017 моль) триэтиламина в 10 мл дихлорметана постепенно добавляли 0.169 г (0.0016 моль) уксусного ангидрида и перемешивали в течение одного часа. Затем к реакционной массе добавляли 10 мл воды и перемешивали еще 20 мин. Затем три раза промывали водой, отделяли органический слой и сушили над сульфатом натрия. Высушенный раствор продукта в дихлорметане пропускали через тонкий слой силикагеля и элюировали дихлорметаном. Элюат выпаривали досуха и масло кристаллизовали из диэтилового эфира. Продукт перекристаллизовывали из диэтилового эфира. Выход 80 - 90 %. 1,5-Дигидро-8-метил-9-ацетилокси-[1,3]диоксепино-[5,6-с]-пиридин (1е). Выход 85%. Т.пл. 82.5-83 С. ЯМР !Н (300 МГц, CH2Cl2-d2): 5 2.32 ( с, СН3, 3 Н); 2.33 (с, СН3, 3 Н); 4.69 (с, СН2, 2Н); 4.82 (с, СН2, 2Н); 4,91(с, СН2, 2Н); 8.08 (с, СН, 1 Н ). Найдено, %: С 62.98; Н 7.33; N 5.34. C14H19N04. Вычислено, %: С 63.38; Н 7.21; N 5.28. 1,5-Дигидро-3,8-диметил-9-ацетилокси-[1,3]диоксепино-[5,6-с1-пиридин (1ж). Выход 80 %. Т.пл. 73.5-74 С, ЯМР Н (300 МГц, ацетон ): 5 1.35 ( д, 3JHH= 5.1 Гц, СН3, 3 Н); 2.35 (с, СН3, 3 Н); 2.43 (с, СН3, ЗН); 4.99, 4.86 (АВ, 2JHH= -13.7 Гц, СН2 ); 4.93, 4.68 (АВ, 2JHH= -15.2 Гц, СН2); 5.18 (к, 3JHH= 5.1 Гц, 1 Н); 8.23 (с, СН, 1 Н ). Найдено, %: С 62.77; Н 6.19; N 6.38. Ci2H15N04. Вычислено, %: С 60.75; Н 6.37; N5.90. 1,5-Дигидро-3,3,8-триметил-9-ацетилокси-[1,3]диоксепино-[5,6-сІ-пиридин (Із). Выход 75 %. Т.пл. 65 С, ЯМР Н (300 МГц, хлороформ-d ): 5 1.47 (с, 2СН3, 6 Н); 2.34 (с, СН3,3 Н); 2.35 (с, СН3, ЗН); 4.72 (с, СН2, 2Н); 4.82 (с, СН2, 2Н ); 8.10 (с, СН, 1 Н ). Найдено, %: С 62.30; Н 7.27; N 5.33. C13H17N04. Вычислено, %: С 62.14; Н 6.81; N5.57. 1,5-Дигидро-3-изопропил-8-метил-9-ацетилокси-[1,3]диоксепино-[5,6-с]-пиридин (1и). Выход 73 %. Т.пл. 78.5-79С. ЯМР Н (300 МГц, хлороформ ): 5 0.95 ( д, 3JHH= 6,7 Гц ,2СН3, 6 Н); 1.93 (м, Н, 1 Н); 2.34 (с, СН3, ЗН); 2.36 (с, СН3, ЗН); 4.47(д,3тни = 6.7 Гц, С-Н, 1Н); 5.03, 4.43 (АВ, 2JHH= -15,6 Гц, СН2 ); 4.64, 5.03 (АВ, 2JHH= -14.6 Гц, CH2 ) ; 8.15 (с, СН, 1 Н). Найдено,0/.: С 63.25; Н7.18; N 5.36. C14H19N04. Вычислено, %: С 63.38; Н 7.21; N 5.28. 1,5-Дигидро-3-трет-бутил-8-метил-9-ацетилокси-[1,3]диоксепино-[5,6-с]-пиридин (1к). Выход 90 %. Т.пл. 114-114.5 С. ЯМР Н (300 МГц, хлороформ ): 5 0.92 ( с, ЗСН3, 9 Н); 2.36 (с, СНз, ЗН); 2.38 (с, СН3, ЗН); 4.37(с, С-Н, Ш); 4.48, 4.85 (АВ, 2JHH = 14.2 Гц, СН2 ); 4.66, 5.09 (АВ, 2JHH= 14.2 Гц, СН2 ) ; 8.20 (с, СН, 1 Н ). Найдено, %: С 63.45; Н 7.39; N 5.36. Ci4Hi9N04. Вычислено, %: С 63.38; Н 7.21; N5.28. 1,5-Дигидро-3,8-диметил-9-(2-(6-метоксинафтил)-пропионилокси)-[1,3]диоксепино-[5,6-с]-пиридіін (1л). Выход 80.3 %. Т. пл. 96.5 С. ЯМР Н (300 МГц, CDC13): 5 1.30 ( с, СН3, ЗН); 1.32 ( с, СН3, ЗН); 1.72 ( д, 2JHH =7 Гц, СН3, ЗН); 1.73 ( д, 2JHH =7 Гц, СН3, ЗН); 2.06 (д. (уш.), СН3, ЗН); 2.12 (д. (уш.), СН3, ЗН); 3.92 (с, ОСН3, ЗН); 4.14 (к, 2JHH =7 Гц, Н, 1Н); 5.00 (к, 2JHH= 5 Гц, Н, 1Н ); 5.02 (к, 2JHH= 5 Гц, Н, 1Н); 4.28-4.95 (м, 8Н, 4СН2 ) ; 7.09-7.84 (м, ар., 6Н ); 8.10 (с, СН, 1 Н ). Найдено, %: С 70.91; Н 6.15; N 3.51. C24H25N05. Вычислено, %: С 70.75; Н 6.18; N 3.44. 1,5-Дигидро-3-изолропил-8-диметил-9-(2-(6-метоксинафтил)-пропионилокси)-[1,3]диоксепино-[5,6-с]-пиридин (1м). Выход 74 %. Т.пл. 101 С. ЯМР Н (300 МГц, CDC13): 5 0.81 ( с, СН3, 3 Н); 0.83 ( с, СН3, 3 Н); 0.90 (д,31Нн = 6,8 Гц, СН, Н); 0.91 (д,31нн= 6.8 Гц, СН, Н); 1.71 (д,31Нн= 7.5 Гц, СН3, ЗН); 1.74 (д, 3JHH= 7.5 Гц, СН3, ЗН); 2.06 (с, СН3, ЗН); 2.13 (с, СН3, ЗН); 3.92 (с, ОСНз, ЗН); 4.15 (K,3JHH= 7.5 Гц, СН, 1Н); 4.65 (A3JHH= 6.8 Гц, СН, Ш); 4.69 (д,31нн= 6.8 Гц, СН, 1Н); 4.21-4.93 (м, 4СН2, 8Н); 7.11-7.82 (м, ар., 6Н); 8.09 (с, СН, 1 Н ). Найдено, %: С 72.71; Н 7.28; N 3.31. C26H29N05. Вычислено, %: С 71.70 ; Н 6.71; N 3.22. К раствору 15.4 ммоль ацеталя в 25 мл пиридина при перемешивании и температуре 5-10 С порциями прибавляли 3.8 г (27.5 ммоль) бензоилхлорида. После перемешивания в течение 1 ч реакционную массу вылили в 300 мл. воды и закристаллизовавшуюся органическую фазу отделили и перекристаллизовали из эфира. Выход 65-85 %.

Похожие диссертации на Синтез, пространственная структура и свойства семичленных ацеталей пиридоксина

Пространственно затрудненные тридентатные органические лиганды и комплексы металлов на их основе: синтез, структура, свойстваКиреенко, Марина Михайловна

Вицинальные дикарбоновые кислоты : синтез, структура, свойстваКолобов Алексей Владиславович

Фосфорсодержащие кавитанды: синтез, структура, свойстваШкарина, Елена Владимировна

Синтез, структура, свойства и превращения циклопропенов, содержащих заместители с кратными связямиДомнин, Иван Никитич

Циклогомолог ксантина и некоторые его производные: синтез, структура, свойстваКалаянов, Геннадий Дмитриевич

Функционально замещенные ди - и тетрагидропиридин-халькогеноныДяченко, Владимир Данилович

Синтез, структура и свойства некоторых производных 9,10-антрахинона, содержащих связь азот-азотБулгакова Надежда Анатольевна

Синтез, структура и свойства конденсированных производных имидазола с узловым атомом азотаРызванович, Галина Александровна

Новые хиральные дифосфиновые лиганды на основе камфоры: синтез, структура и свойстваИлалдинов Ильяс Зуфарович

Фосфаареноциклофаны (Синтез, структура, химические свойства)Евдокименкова Юлия Борисовна