Содержание к диссертации
Введение
1. Синтез, структура и реакционная способность 1,Г-ацилбисазолов 9
1.1. Структура 1,Г-ацилбисазолов 9
1.2. Способы получения 1,Г-ацилбисимидазолов 12
1.3. Реакционная способность 1,Г-ацилбисазолов на примере некоторых Л^-ацетилазолов и 1,Г-ацилбисимидазолов 14
1.4. Химические свойства бис(1і7-имидазолил-1)метанона и бис(1//-имидазолил-1)метантиона 20
1.5. Применение бис(1//-имидазолил-1)метанона, бис( 1//-имидазолил-1)метантиона и некоторых других 1,Г-ациилбисазолов в различных синтезах 25
1.5.1. Применение бис(1//-имидазолил-1)метанона в качестве активирующего реагента в некоторых функциональных групп 26
1.5.2. Применение бис(1//-имидазолил-1)метанона в синтезах,на полимерной основе 29
1.5.3. Синтезы различных мочевин и их производных 33
1.5.3.1. Синтезы мочевин 33
1.5.3.2. Синтезы уретанов 42
1.5.4. Специфические синтезы 43
1.5.4.1. Получение азетидинов и других TV-гетероциклов 44
1.5.4.2. Получение TV-замещенных гетероциклов. Приложение к реакциям с бензиловыми, аллильными и бензгидрильными спиртами 45
2. Синтез, строение, гидролитическая устойчивость и квантово-химическое исследование серусодержащих 1,1 '-ацилбисимидазолов (Обсуждение результатов) 46
2.1. Синтез 1, Г-ацилбисимидазолов 47
2.1.1.Синтез бис(1//-имидазолил-1)метантионов 47
2.1.2.Синтез 1,Г-сульфинилбис(2(4)-алкил-1Л"-имидазолов) 52
2.1.3.Синтез 1,1'-сульфонилбис(2-метилимидазола) 57
2.2. Гидролитическая устойчивость бис(1//-имидазолил-1)метантиона и его производных 61
2.3. Расчёт физико-химических характеристик молекул серусодержащих 1,Г-ацилбисимидазолов методами квантовой химии 65
2.3.1. Квантово-химические расчеты бис(1//-имидазолил-1)метантиона и его алкильных производных 66
2.3.2. Квантово-химические расчеты для 1,1 '-сульфинилбисазолов и его алкильных производных 74
2.3.3. Квантово-химические расчеты для 1,Г-сульфонилбисазолов и его алкильных производных 81
2.4. Квантово-химическое исследование реакций синтеза 1,Г-ацилбисимидазолов 85
2.4.1. Исследование реакции синтеза 1,Г-бис(2-метил-Ш-имидазолил-1)метантиона 86
2.4.2. Исследование реакции синтеза 1,Г-сульфинилбис(2-метилимидазола) 91
2.4.2.1. Классический путь реакции синтеза 1,Г-сульфинилбис(2-метилимидазола) 93
2.4.2.2 Альтернативный путь реакции синтеза 1,Г-сульфинилбис(2-метилимидазола) 96
2.4.3. Исследование реакции синтеза 1,1'-сульфинилбис(2-изопропилимидазола) 99
2.4.4. Изучение реакции синтеза 1,1-сульфонилбис(2-метилимидазола). 103
2.4.5. Изучение реакции синтеза 1,1-сульфонилбис(2-изопропропилимидазола) 107
2.4.6. Изучение реакции гидролиза 1,Г-бис(2-метил-1і7-имидазолил-1)метантиона 111
2.5. Расчёт биологической активности соединений 1,1'-ацилбисимидазолов114
2.5.1. Расчёт биологической активности 1,Г-бис(2(4)-алкил-1//-имидазолил-1)метантионов 119
2.5.2. Расчёт биологической активности 1,Г-сульфинилбисимидазолов 124
2.5.3. Расчёт биологической активности 1,Г-сульфонилбисимидазолов 128
3. Синтез, структура и гидролитическая активность 1,1'-ацилбисимидазолов (Экспериментальная часть) 131
3.1. Синтез, 1,1'-ацилбисимидазолов 131
3.1.1. Реагенты и оборудование 131
3.1.2. Очистка растворителей 131
3.1.3.Синтез и структура 1,Г-сульфинилбис(1#-имидазолов) 133
3.1.4.Синтез, структура 1,Г-сульфонилбис(1Л-имидазолов) 133
3.1.5. Синтез 2- и 4-замещенных производных бис(1//-имидазолил-1)метантиона 133
3.1.5.1. Синтез TV-триметилсилильных производных 2- или 4-замещенных имидазолов 133
3.1.5.2. Получение 2- или 4-замещенных производных бис(1//-имидазолил-1)метантиона 134
3.2. Исследование гидролитической устойчивости бис(1//-имидазолил-1)метантиона и его производных 135
3.3. Проведение квантово-химических расчетов для молекул 1,1'-ацилбисимидазолов 136
3.4. Проведение квантово-химических расчетов для путей реакций синтеза 1,1'-ацилбисимидазолов и гидролиза бис(1і/-имидазолил-1)метантионов137
3.5. Прогнозирование видов биологической активности 1,1'-ацилбисимидазолов 138
Выводы 139
- Способы получения 1,Г-ацилбисимидазолов
- Синтезы различных мочевин и их производных
- Гидролитическая устойчивость бис(1//-имидазолил-1)метантиона и его производных
- Квантово-химические расчеты для 1,Г-сульфонилбисазолов и его алкильных производных
Введение к работе
Актуальность работы. В настоящее время одной из ключевых проблем органической химии является поиск новых эффективных активирующих и конденсирующих агентов для получения разнообразных органических веществ.
Известно, что соединения, содержащие в своём составе имидазольное кольцо и различные ацильные группы, находят применение в синтезе различных пептидов, модифицированных нуклеозидов, нуклеотидов, сложных эфиров, липидов и других биологически активных соединений.
Однако имеющиеся в настоящее время 1Д -ацилбисазолы либо недостаточно реакционноспособны для использования в реакциях активации или трансформации функциональных групп различных классов органических соединений, либо малоустойчивы в водно-органической среде, что приводит к протеканию побочных реакций и уменьшению выхода целевых продуктов.
В связи с этим целенаправленный синтез новых 1,Г-ацилбисимидазолов и изучение взаимосвязей между структурой данных соединений и их реакционной способностью является актуальной задачей.
Настоящая работа представляет собой часть плановых научных исследований на кафедре органической, биоорганической и медицинской химии Самарского государственного университета.
Цель работы. Синтез новых серусодержащих 1,Г-ацилбисимидазолов, исследование их гидролитической устойчивости и квантово-химические расчеты молекул данных соединений и реакций их получения.
Для достижения данной цели решались следующие задачи:
- получение 1,Г-бис(2(4)-алкил-1//-имидазолил-1)метантионов, 1,1 -сульфинилбис(2(4)-алкилимидазолов), 1,1 -сульфонилбис(2-метилими-дазола);
- проведение кинетических исследований реакций гидролиза 1,Г-бис(2(4)-алкил-1Я-имидазолил-1)метантионов в водной среде при рН 7; — квантово-химические расчеты молекул серусодержащих 1,Г-ацилбисимидазолов и реакций их синтеза.
Научная новизна.
Получены ранее неизвестные 1,Г-бис(2(4)-алкил-1//-имидазол ил-1 )метантионы, 1,1 -сульфинилбис(2(4)-алкилимидазолы), 1,1 -сульфонил бис(2-метилимидазол), содержащие имидазольные фрагменты, тиокарбонильную, сульфинильную и сульфонильную группы, на основе конденсации имидазола, TV-триметилсилилалкилимидазола с тиофосгеном, тионилдихлоридом и сульфурилдихлоридом в апротонном растворителе.
Впервые проведена сравнительная оценка реакционной способности 1,Г-бис(2(4)-алкил-1//-имидазолил-1)метантионов в реакциях гидролиза в водной среде при рН 7.
Впервые установлена взаимосвязь структуры и конформаций исследуемых соединений с их реакционной способностью при анализе результатов квантово-химических расчетов. Предложены возможные пути протекания реакций конденсации алкильных производных имидазолов с тиофосгеном, тионил- и сульфурилдихлоридами и нейтрального гидролиза 1,Г-бис(2(4)-алкил-1//-имидазолил-1)метантионов на примере 1,Г-бис(2-метил-1//-имидазолил-1)метантиона с использованием квантово-химических расчётов.
Практическая значимость заключается в разработке оптимальных способов получения алкильных производных серусодержащих 1,Г-ацилбисимидазолов. Полученные соединения могут найти применение в синтезе пептидов, олигонуклеотидов и других различных классов органических веществ.
На защиту выносятся следующие результаты исследования по:
-разработке способов синтеза новых соединений: 1,Г-бис(2(4)-алкил-1/Лимидазолил-1 )метантионов, 1,1 -сульфинилбис(2(4)-алкилимидазолов), 1,1 -сульфонилбис(2-метилимидазола); -кинетическому исследованию реакции гидролиза 1,Г-бис(2(4)-алкил-1//-имидазолил-1)метантионов с использованием квантово-химических расчетов, позволяющих определить взаимосвязь структуры, конформаций и реакционной способности молекул полученных соединений в реакциях гидролиза при рН 7;
— выявлению предположительного пути протекания реакций синтеза бис(2(4)-алкил-1Я-имидазолил-1)метантионов, 1,1 -сульфинилбис(2(4) алкилимидазолов) и 1,Г-сульфонилбис(2-алкилимидазола).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ: 3 статьи в научных журналах, рекомендованных ВАК, и 5 тезисов докладов Международных, Российских и областных конференций.
Апробация работы.
Основные результаты работы представлены на XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов», посвященной 100-летию со дня рождения профессора А. А. Пономарёва (Саратов, 2008), XXXV Самарской областной студенческой научной конференции (Самара, 2008), Всероссийской (с международным участием) заочной научно-практической конференции «Актуальные проблемы естественных наук» (Тамбов, 2009), II Международной научно-практической конференции «Молодёжь и наука: реальность и будущее» (Невинномысск, 2009).
Благодарности: Автор выражает особую благодарность научному руководителю, заведующему кафедрой органической, биоорганической и медицинской химии, доктору химических наук, Заслуженному деятелю науки и техники РФ, профессору Пурыгину Петру Петровичу; к.х.н., старшему преподавателю Зарубину Ю. П.; к.х.н., доценту Белоусовой 3. П.; к.х.н., доценту Зайцеву В. П.; д.х.н., проф. Пивиной Т. С. (ИОХ им. Н. Д. Зелинского РАН, г. Москва) за участие в выполнении квантово-химических расчетов; д.б.н., проф. Поройкову В. В. за предоставление лицензии на использование программы PASS Professional 2007 (ИБМХ им. В. Н. Ореховича РАМН, г. Москва). Данная работа посвящается бабушке, ветерану труда, Бозиной Валентине Павловне, родителям Петровым Юрию Фёдоровичу и Ирине Генриховне, а так же любимой жене Петровой Наталье Владимировне и сыну Петрову Валерию Денисовичу.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, включая введение, три главы, выводы и списка литературы. В работу включены ссылки на 127 литературных источников отечественных и зарубежных авторов, 47 таблиц, 40 рисунков.
Способы получения 1,Г-ацилбисимидазолов
Способы получения 1,Г-ацилбисимидазолов В 1956 году X. А. Штааб, используя фосген и имидазол, впервые синтезировал бис(1Л-имидазолил-1)метанон, который был назван 1,1 -карбонилдиимидазолом. Имидазол и фосген (XVIII) были взяты в молярном соотношении 4:1. Реакция проводилась в среде безводного тетрагидрофурана (7): В ходе реакции происходило образование осадка гидрохлорида имидазолия (XIX), который выделяли из реакционной смеси фильтрованием По данной схеме при взаимодействии соответствующего азотсодержащего гетероцикла с тиофосгеном (XX), тионилхлоридом (XXI), дихлорсульфоксидом (XXII), дихлоридом серы (XXIII) были получены различные 1,1 -ацилбисазолы. Ацилирование всегда проводят в отсутствие воды. Чаще всего — в среде сухого инертного растворителя (бензол, тетрагидрофуран). Данный метод синтеза, как правило, характеризуется хорошим выходом реакции [9]. Часто полученные таким способом 1,Г-ацилбисазолы используют сразу после их получения, in situ, без отделения реакционной смеси от гидрохлорида [10]. Тем не менее, полученные таким способом 1,Г-ацилбисазолы необходимо подвергать более тщательной и трудоемкой очистке, состоящей в перекристаллизации и последующей возгонке. Так, Рид и Бек получили бис(1Л-имидазолил-1)метантион на основе реакции имидазола с тиофосгеном с использованием бензола как как растворителя с т. пл. 95 С. Последующая перекристаллизация из петролейного эфира и возгонка позволили получить продукт с т. пл. 105-106 С [11]. Поэтому в 1967 году Т. Пуллкат и Дж. Урри предложили новый, более эффективный способ получения бис(1//-имидазолил-1)метантиона через его TV-силильное производное. Метод хорошо подходит для синтеза других 1,1 -ацилбисазолов. Он основан на взаимодействии iV-триметилсилильного производного имидазола (XXIV) с тиофосгеном в соотношении 2:1 Данную реакцию проводят в среде инертного растворителя.
Реакция ацилирования триметилсилильного производного имидазола протекает гораздо быстрее, чем незамещенного гетероцикла, а летучий триметилхлорсилан (XXV) и растворитель легко отгоняются при пониженном давлении при комнатной температуре. Авторы отмечают, что полученный продукт является аналитически чистым, не требует дополнительной очистки и может использоваться сразу. TV-Триметилсилилпроизводное гетероцикла может быть получено, в свою очередь, по методу Биркофера и Риттера при действии на гетероцикл гексадиметилдисилазана (XXVI) (в молярном соотношении 2:1) или триметилхлорсилана (XXV) (в соотношении 1:1), в присутствии третичного амина, например, триэтиламина (9, 10): Полученные JV-триметилсилильные производные азолов представляют собой реакционоспособные, легко гидролизующиеся на воздухе жидкости, растворимые в большинстве используемых органических растворителях. Эффективно ацилируются хлорангидридами кислот уже при 0 С. Выходы практически количественные [13, 14]. 1.3. Реакционная способность 1,1 -ацилбисазолов на примере некоторых JV-ацетилазолов и 1,Г-ацилбисимидазолов Реакцонная способность 1,1 -ацилбисазолов зависит от структуры гетероцикла, от природы ацильнои группы и от наличия и природы заместителей в гетероциклах. Зависимость реакционной способности 1, Г-ацилбисазолов от структуры гетероцикла определяется числом и взаимым расположением атомов азота в азольных кольцах. Так, в ряду Л -ацетиллпиррола (XXVII), ІУ-ацетил-1,2-диазола (XXVIII), іУ-ацетилимидазола (XXIX), TV-ацетил-1,2,3-триазола (XXX), ІУ-ацетил-1,2,4-триазола (XXXI), іУ-ацетил-І З -тетразолу (XXXII) реакционная способность от JV-ацетилпиррола (XXVII) к АА-ацетил-1,2,3,5-тетразолу (XXXII) заметно возрастает: Увеличение числа атомов азота пиримидинового типа способствует более полной делокализации неподеленнои пары электронов от атомов азота пиррольного типа. При этом соседние атомы азота, как, например, в кольцах . 1,2-ацилдиазола (XXVIII) или 1,2,3-ацилтриазола (XXX), не могут обеспечить столь же эффективное распределение электронной плотности, как атомы азота, разделенные одним sp -гибридным атомом углерода (XIX, XXX) [15]. Подобная зависимость справедлива также для ряда JV-ацилбензазолов: в ряду А/-ацетилиндола (ХХХШ), TV-ацетилбензимидазола (XXXIV), TV-ацетилбензтриазола (XXXV) реакционная способность от iV-ацетилиндола (ХХХШ) к TV-ацетилбензтриазолу (XXXV) также возрастает с увеличением числа атомов азота в пятичленных кольцах. Так, все TV-ацилбензазолы менее реакционоспособны, чем соответствующие TV-ацилазолы. Бензольное кольцо в TV-ацилбензазолах, сконденсированное с пятичленным азотсодержащим гетероциклом, препятствует полной делокализации электронной плотности между всеми азотами пятичленного цикла (11): R = Alk Количественно реакционная способность TV-ацилазолов может быть выражена величинами их константы гидролиза и периода полураспада в нейтральной водной среде.
Было показано также, что реакционная способность влияет и на значение частоты полосы поглощения С=0-группы в ИК-спектре. Для данного ряда соединений в 1957 году Штааб получил необходимые характеристики (таблица 1) [16, 17]. Показано, что реакционная способность 1,1 -ацилбисимидазолов также зависит от природы ацильной группы. Так, бис(1//-имидазолил-1)метанон (III), легко гидролизующийся на воздухе, более реакционоспособен, чем бис(Ш-имидазолил-1)метантион (XIII), а 1,Г-сульфонилбис(1//-имидазол) (XVI) практически стабилен и может свободно храниться. Для некоторых 1,Г-ацилбисимидазолов может быть продемонстрирован следующий ряд по изменению реакционной способности: К сожалению, для многих 1,Г-ацилбисазолов, в том числе и для бис(1//-имидазолил-1)метантиона (XIII), исследований, посвященных количественной оценке их реакционной способности, практически нет. 1,1 -Ацилбисазолы участвуют в нуклеофильных реакциях, и их реакционная способность определяется электронодефицитностью атома, связанного с атомом азота кольца. Например, для бис(1#-имидазолил-1)метантиона нуклеофильная атака по электрофильному центру, в роли которого выступает тиокарбонильный атом углерода, может быть представлена следующей схемой [22, 24, 11] (12): Соответственно, чем более электронодефицитен атом, связанный с атомом азота гетероцикла, тем легче он будет атаковаться молекулой нуклеофила. Рассмотрим сульфинильную (XL), карбонильную (XLI), тиокарбонильную (XLII) и сульфонильную (XLIII) группы по их активности в нуклеофильных реакциях. При переходе от тионильной (XL) группы к сульфонильной (XLIII) активность падает: Для S=0-rpynnbi атака нуклеофилом будет происходить легче, чем для С=0-группы, поскольку атом серы отличается большим атомным радиусом и большей поляризуемостью, чем атом углерода, а в сочетании с атомом кислорода атом серы несет на себе частичный положительный заряд — то есть является более мягкой кислотой, чем атом углерода. В то же время связь С=0 более полярна, чем связь C=S, и, следовательно, на карбонильном атоме К сожалению, для многих 1,Г-ацилбисазолов, в том числе и для бис(1//-имидазолил-1)метантиона (XIII), исследований, посвященных количественной оценке их реакционной способности, практически нет. 1,Г-Ацилбисазолы участвуют в нуклеофильных реакциях, и их реакционная способность определяется электронодефицитностью атома, связанного с атомом азота кольца.
Синтезы различных мочевин и их производных
Ацилбисазолы, и, в первую очередь, бис(1//-имидазолил-1)метанон и бис(17/-имидазолил-1)метантион, широко используются в синтезе мочевин (LXI), карбаматов (LXII) и других производных циклического и нециклического строения (LXIII-LXIV). В этих синтезах ацильная группировка оказывается своеобразной связывающей единицей между двумя аминогруппами (LXV, LXVI, LXVIII), гидроксильными группами (LXII, LXV1) или их сочетанием (LXIII, LXVII): Если 1,Г-ацилбисазолы взаимодействуют с бифункциональными нуклеофилами, то продуктами реакции будут циклические мочевины, карбаматы, тиокарбаматы. Мочевины и их производные длительное время находятся в центре внимания, поскольку их группировки включены в структуру многих лекарственных препаратов с терапевтическим применением и биологической активностью. Структура N—C(0)-N входит в состав таких природных гетероциклов, как гидантоин (LXIX), дигидроурацил (LXX), гуанидин (LXXI): Известно, например, что замещенные мочевины проявляют антибактериальную активность. Приведенные мочевины входят в структуру ряда гербицидов, ДНК-построенных веществ и холестерол-О-ацилтрансферазы. В последние годы было показано, что симметричные семичленные циклические мочевины, например, DMP 323 (LXXII), являются мощными ингибиторами гликогенфосфорилазы мышц, и, что особенно важно, проявляют высокую ингибирующую активность протеазы вируса иммуннодефицита человека (ВИЧ). Наличие различных заместителей в мочевинах играет важную роль в проявлении тех или иных ингибирующих свойств. Так, введение алкильных заместителей в структуру мочевин приводит к увеличению гидрофобности лекарственных веществ, а наличие диольных группировок способствует увеличению их растворимости за счет образования водородных связей. Это обеспечивает эффективное взаимодействие лекарственного препарата с ингибируемыми ферментами, а также селективность его доставки в пораженную ткань органов с минимальным побочным действием на другие жизненно важные системы организма человека. Гидантоины используются как антиконвульсивные и антимускуриновые активаторы и как мощные ингибиторы гликогенфосфорилазы мышц, а также являются пролекарственной формой D-пенициламина; проявляют антивирусную и антиаритмическую активность.
Гуанидиновая группировка встречается в таких биологических веществах, как циметидин для лечения язв, пинацидил как антигипертензитивный агент и противоопухолевый препарат [51]. В публикациях последних лет отмечены самые разнообразные методы синтеза мочевин, гидантоинов, а также тиомочевин и тиогидантоинов, дикетопиперазинов с различными ацилирующими агентами и, в первую очередь, с бис(1//-имидазолил-1)метаноном и бис(1Я-имидазолил-1)метан-тионом. При этом в качестве исходных веществ авторы выбирают, как правило, полиамины, на основе которых можно получить широкий спектр самых разнообразных гетероциклических соединений. В свою очередь, полиамины могут быть получены из коротких олигопептидов путем преобразования пептидных связей во вторичные аминны при их восстановлении бораном в тетрагидрофуране. Таким способом, в частности, на основе полиаминов на твердой фазе (LXXIII) при использовании бис(177-имидазолил-1)метанона, бис(1//-имидазолил-1)-метантиона и 1,Г-оксалилбисимидазола были синтезированы группой Нефзи циклические Синтез 3-аминодигидроурацилов (LXXIX) и 3-амингидантоинов (LXXXI), применяемых в качестве антиконвульсивных, антибактерицидных препаратов, ингибиторов металлопротеаз и пестицидов, Ва с сотрудниками предложили получать по гораздо более простому методу, чем предыдущий: на основе mpem-бутилкарбоната (LXXVII) и бис(1# имидазолил-1)метанона или бис(1і/-имидазолил-1)метантиона с последующим добавлением а-амино-или (3-аминокислотных эфиров (LXXVIII, LXXX) [53] (41): Впрочем, при синтезе по такой схеме возможна рацемизация конечного продукта, что в некоторых случаях особенно нежелательно. Поэтому Зханге с сотрудниками при синтезе гидантоинов предпочли использовать вместо бис(1//-имидазолил-1)метанона трифосген, чтобы избежать рацемизации [54]. Мак-Рейнольде с сотрудниками предложили синтез семичленных симметричных и несимметричных мочевин (LXXXIII) по типу DMP 323 (LXXII) на основе 1,4-ненасыщенных диаминов (LXXXII), используя такой конденсирующий агент, как бис(1#-имидазолил-1)метанон [55] (44): Биоизостеричной к карбонильной группе в мочевинах является не только тиокарбонильная, но также сульфонильная группа. В медицинской химии часто используются биоизотеричные препараты, поскольку они нередко обладают меньшими токсичными свойствами и большей фармакологической активностью, чем исходные их аналоги.
Так, сульфонилмочевинная группа может замещать амиды, мочевины, тиомочевины, карбаматы, сульфонамиды. К сожалению, имеется весьма небольшое количество методов по синтезу сульфонилмочевин, кроме того они зачастую весьма сугубо специфичны, поэтому могут использоваться ограниченно. Беудун с сотрудниками совсем недавно предложили простой в оформлении метод синтеза сульфонилмочевин [56]. Он основан на постадийном 3V-метилировании имидазольных колец 1,Г-сульфонилбис(1ІУ-имидазола) с образованием соли имидазолия (LXXXIV, LXXXV), которая затем взаимодействует с соответствующим амином. Алкилирование атома азота имидазольного кольца усиливает реакционоспособность исходного реагента и легкость образования уходящей группы (45): Авторы показали, что селективное моноалкилирование позволяет получать сульфонилмочевины (LXXXVI) в высоких выходах. Карбаматы и тиокарбаматы циклического строения (LXXXVIII) очень часто получают взаимодействием соответствующего 1,Г-ацилбисимидазола с 1,2-диолом (LXXXVII) по схеме (46): В основном карбаматы получают для разделения энантиомерных диолов методом ВЭЖХ и для селективной деоксигенации или элиминирования диолов в спирты или алкены. Только за редким исключением циклический карбамат включают в структуру синтезируемого лекарственного препарата [57, 58]. Так, авторами отмечено, что карбаматная группировка проявляет некоторые лечебные свойства и может быть включена в структуру противоопухолевых и антибактериальных препаратов. Разделение некоторых диолов в ВЭЖХ на колонке может проводиться успешно, если преобразовать их 1,2-диольную группировку в карбамат или тиокарбамат [59-61]. Селективную деоксигенацию 1,2-диола в пиранозном кольце Сахаров, нуклеозидов и их производных проводят взаимодействием тиокарбамата с гидридом три-н-бутилолова в присутствии азобис(изобутиронитрила) (AIBN) в толуоле [62-64] (47): Использование тех же реагентов позволяет также восстанавливать 5 -гидроксильную группу в алкильную у производных нуклеозидов [65, 66] (48): Элиминирование диолов в алкены проводят по методу Кори-Винтера (Корви-Хопкинса) для получения напряженных циклов ениновой структуры [3] (ХС), трифторметиленовых аналогов [67] (ХСП), а также промежуточных 1,2-деоксинуклеозидов [68] (ХСШ) при действии на тиокарбамат триметилфосфина (XCI) или 1,3-диметил-2-фенил-[1,3,2]диазафосфолида (LXXXIX) (49-51): (52) Данный метод получения тисульфитов был предложен в 1980 году Харпом [69].
Гидролитическая устойчивость бис(1//-имидазолил-1)метантиона и его производных
Кинетические исследования проводили с целью изучения влияния стерических факторов на гидролитическую устойчивость производных бис( 1 //-имидазолил-1 )метантиона. Гидролиз соединений проводили в нейтральной водной среде при 25 С в условиях реакции псевдопервого порядка. Скорость реакции гидролиза определяли спектрофотометрическим методом по изменению значения оптической плотности раствора (DT) соответствующего производного бис(1//-имидазолил-1)метантиона в воде с течением времени от начала реакции (т). Изменение значения оптической плотности раствора (DT) пропорционально изменению его концентрации в ходе реакции гидролиза. Константа скорости реакции в условиях псевдопервого порядка может быть рассчитана по формуле: где к — константа скорости реакции, т — время от начала реакции, Do - оптическая плотность раствора в момент начала реакции, Doo — оптическая плотность раствора по завершении реакции, Dx — оптическая плотность раствора в момент времени т. Значение периода полураспада может быть найдено по следующей формуле: Изменение концентрации соединений для реакции псевдопервого порядка имеет линейную зависимость в координатах ln(l/DT) =J(r). Проведенные кинетические исследования показали, что изменение концентраций полученных соединений со временем хорошо подчиняется уравнению для необратимой реакции первого порядка, а линейная зависимость в координатах 1п(1/св) = дЧ) сохраняется до 70%-ной степени превращения всех соединений. Константы скорости гидролиза были найдены как тангенс угла наклона полученных кинетических кривых к осям координат. В таблице 2.2.1 приведены рассчитанные эффективные константы скорости гидролиза полученых соединений и бис(1іі/-имидазолил-1)метан-тиона (кэ) при 25 С в нейтральной среде, а также рассчитанные для псевдопервого порядка реакции значения периодов полураспада. Сольватация исследуемых соединений молекулами воды приводит к образованию водородных связей с атомами азота N3 и N3 в имидазольных фрагментах, что приводит к перераспределению электронной плотности в этих фрагментах и дополнительной поляризации связи C=S.
В результате этого возрастает положительный заряд на атоме углерода тиокарбонильной группы, который атакует нуклеофил — молекула воды (2). Образуется тетраэдрический интермедиат (3), который претерпевает дальнейшие превращения (4-6) с образованием 2(4)-алкил-1#-имидазолил-1- карботионовой О-кислоты благодаря переносу протона с молекулы воды на один из атомов азота (N1 или N1 ) в имидазольных фрагментах. Элиминирование второго имидазольного фрагмента происходит аналогичным путём. Изучение продуктов гидролиза полученных соединений методами УФ спектроскопии и ТСХ показало, что продуктами реакции являются соответствующие 2- или 4-алкилзамещенные имидазолы. 2-Алкил-1//-имида-зол-1-карботионовые 0-кислоты, вероятно, образуются, но они крайне неустойчивы и самопроизвольно распадаются с образованием соответствующего замещенного имидазола и серооксида углерода. Сравнение констант скорости гидролиза и времен периода полураспада полученных соединений (см. таблицу 2.2.1) показало, что изменение реакционной способности полученных соединений может быть представлено следующим рядом: Такое различие реакционной способности, вероятно, обусловлено стерическими факторами, а именно, наличием различных по объёму алкильных заместителей во 2- и 4-м положениях имидазольных фрагментов молекул бис(1//-имидазолил-1 )метантионов. К настоящему времени в литературе имеется ряд публикаций по квантово-химическим расчётам имидазола и его производных [76-81]. Однако квантово-химические исследования серусодержащих 1,Г-ацилбисимидазолов полностью отсутствуют. В связи с этим нами впервые осуществлены исследования данных соединений с целью выявления взаимосвязи между их структурой, конформациями и реакционной способностью. Структуры исследуемых соединений были рассчитаны с учетом возможных ориентации гетероциклов в молекулах. Для каждой из молекул возможна син- или ян/тш-конформация пространственной ориентации гетероциклов относительно тиокарбонильного фрагмента, эти конформации энергетически неравноценны. Молекулы 1,1 -ацилбисазолов различаются геометрическим строением ацильного фрагмента, которое в значительной мере определяет реакционную способность 1,Г-ацилбисазолов в реакциях активации и конденсации.
Для квантово-химических расчётов использовали базис ab initio HF/6-31G в программе Gaussian 98W с проведением полной оптимизации структур молекул исследуемых соединений. Выбор данного базиса был связан с наличием в структурах исследуемых соединений атома серы, для которого в данном базисе имеются соответствующие волновые функции. Исходные структуры для проведения квантово-химических расчетов создавались и оптимизировались методом ММ+ в программе HyperChem 7,52. Расчеты относительных энергий для син- и яняш-конформеров показали, что различия между энергиями этих конформеров для соответствующих молекул бис(2(4)-алкил-1//-имидазолил-1)метантионов (0,06-0,14 ккал/моль) определяются рядом факторов: стерическими препятствиями между гетероциклическими фрагментами и тиокарбонильной группой, электростатическими взаимодействиями между атомами соседних гетероциклических фрагментов и тиокарбонильной группой, наличием и природой заместителей в гетероциклических фрагментах. Наибольшие различия в энергиях конформеров наблюдаются для бис(4-метил-1і/-ими-дазолил-1)метантиона и бис(2-метил-1і7-имидазолил-1)метантиона, а наименьшие - для бис(2-изопропил-1і7-имидазолил-1)метантиона, что связано с различным стерическим влиянием алкильных заместителей в положениях 2 и 4 гетероциклов в зависимости от син- или аняш-ориентации последних. Как видно из таблицы 2.3.1, реакционная способность 2- и 4-алкилзамещенных бис(1і7-имидазолил-1)метантионов при их взаимодействии с нуклеофилами определяется рядом факторов: 1) природой заместителей в гетероциклическом фрагменте: электронодонорные заместители должны приводить к убыванию реакционной способности соответствующего бис(1//-имидазолил-1)-метантиона; 2) положением заместителей в гетероциклических фрагментах: заместители в положении 4 создают меньшие стерические препятствия при атаке нуклеофила на электрофильный центр, чем заместители в положении 2, поэтому 2-алкилзамещенные производные менее реакционоспособны, чем 4-алкилзамещенные бис(1#-имидазол-ил-1 )метантионы; 3) взаимной ориентацией гетероциклических фрагментов относительно тиокарбонильной группы (торсионные углы): чем меньше отклонение от плоскости, тем выше доступность тиокарбонильной группы в реакциях активации и конденсации с участием соответствующих соединений; 4) типом и относительной энергией конформера: для молекул 2- и 4-алкилзамещенных производных бис(1//-имидазолил-1)метантиона их син-конформеры энергетически более устойчивы, чем их ая/тш-конформеры; 5) величиной дипольного момента соответствующих конформеров: конформер с большим дипольным моментом должен обладать большей реакционной способностью; Из рассмотренных факторов, по всей вероятности, взаимная ориентация гетероциклических фрагментов относительно тиокарбонильной группы играет основную роль. Рассмотрим влияние этих факторов для рассматриваемых соединений на примере реакции их гидролиза в нейтральной водной среде.
Квантово-химические расчеты для 1,Г-сульфонилбисазолов и его алкильных производных
Ацильный фрагмент ( S02) у молекул 1,Г-сульфонилбисазолов обладает тетраэдрическим строением. В связи с этим данные молекулы имеют ряд особенностей в физико-химических характеристиках. Молекулы 1,Г-сульфонилбисазолов имеют наибольшие величины и разности в значениях положительных и отрицательных зарядов в ацильном фрагменте, поэтому они должны быть и наиболее реакционноспособными. Однако эта реакционная способность будет сильно зависеть от ряда факторов, аналогичных для производных 1,Г-сульфинилбисазола. Атом серы в ацильной группе тетраэдрически связан с четырьмя электроотрицательными атомами — двумя атомами кислорода и двумя атомами азота в имидазольных фрагментах. Атомы кислорода несут значительный отрицательный заряд, а имидазольные фрагменты - объёмные заместители. Поэтому атака нуклеофила на электрофильный атом серы сильно затруднена в силу зарядового и стерического экранирования этими заместителями атома серы. Следовательно, 1,Г-сульфонилбис(2-метил-имидазол) {анти) будет намного менее реакционноспособным, чем 1,Г-сульфинилбис(2-метилимидазол) С целью определения оптимального способа получения исследуемых соединений были предложены наиболее вероятные механизмы реакций синтеза 1,Г-ацилбис(2-алкилимидазолов) и проведены расчеты термодинамических функций для начальных, конечных и переходных состояний в реакциях синтеза 1,Г-ацилбис(2-алкилимидазолов) полуэмпирическим методом РМ5 при температуре 298 К. Анализ рассчитанных энергий интермедиатов и термодинамических величин позволяет предположить, что наибольшим энергетическим барьером обладают реакции синтеза 1,Г-бис(2-метил-1//-имидазолил-1)метантиона и 1,Г-сульфонилбис(2-изопропилимидазола), а наименьшим - реакция синтеза 1,Г-сульфинилбис(2-метилимидазола), что, в частности, связано со значительными стерическими затруднениями создаваемыми изопропильной группой и меньшими кратностями и энтальпиями диссоциации связей S-C1 в молекуле сульфурилдихлорида, а также с небольшим зарядом на электрофильном центре тиокарбонильной группы.
По величинам изменений энтальпии (А/г) для переходных состояний реакции синтеза 1,Г-ацилбисалкилимидазолов можно расположить в следующий ряд: Согласно рассчитанным данным по стандартным энтальпиям (АН) реакций синтеза 1,Г-ацилбисазолов, наибольшим тепловым эффектом обладает реакция синтеза 1,Г-сульфонилбис(2-метилимидазола), а наименьшим - реакция синтеза 1,Г-бис(2-метил-1//-имидазол-ил-1)метантиона. По величинам тепловых эффектов реакции синтеза 1,1 -ацилдиазолов можно расположить в ряд: Данный ряд согласуется с тепловыми эффектами, наблюдаемыми в процессе синтеза этих соединений. Исходными веществами для проведения данной реакции явились 7У-триметилсилил-2-метилимидазол и тиофосген. Их структурные формулы и нумерация атомов представлены на рисунке 2.4.1.1. Н7 ІУ-триметилсилил-2-метилимидазол тиофосген Рис. 2.4.1.1. Структурные формулы и нумерация атомов в молекулах 7У-триметилсилил-2-метилимидазола и тиофосгена Основные геометрические и электронные характеристики данных соединений представлены в таблицах 2.4.1.1 и 2.4.1.2. Как следует из представленных расчетных данных, наибольшей длиной обладает связь Nl-Si, кроме того, на атоме кремния (Si) имеется значительный положительный заряд. Можно сделать предположение, что реакционным центром является атом кремния (Si). Аналогичные расчёты были проведены для молекулы тиофосгена. Из таблицы 2.4.1.2 видно, что атомы хлора (СИ и С12) обладают наибольшими отрицательными зарядами, наряду с этим порядок связи С-СП и С-С12 — наименьший. Следовательно, можно предположить, что атом хлора (СП или С12) молекулы тиофосгена будет взаимодействовать с атомом кремния (Si) в молекуле ІУ-триметилсилил-2-метилимидазола. Анализ выполненных расчетов позволил предположить возможный путь протекания реакции синтеза 1,Г-бис(2-метил-1//-имидазолил-1)метан-тиона, представленный на схеме 2.4.1.1. Как следует из представленных расчетных данных, наибольшим положительным зарядом обладает атом водорода (HI) группы N1-H1, наименьшей кратностью обладает связь N1—HI. Аналогичные расчёты были проведены для молекулы тионилдихлорида.
В молекуле тионилдихлорида оба атома хлора обладают одинаковым отрицательным зарядом, который по абсолютному значению меньше, чем заряд на атоме кислорода, однако связи S—С1 обладают меньшей кратностью, чем связь S—О. Анализ выполненных расчетов позволил предположить два возможных пути протекания реакции синтеза 1,Г-сульфинилбис(2-метилимидазола): 1) классический (путь 1) — молекула 2-метилимидазола наиболее электроотрицательным атомом азота (N2) атакует нуклеофильный центр атом серы (S) молекулы тионилдихлорида; 2) альтернативный (путь 2) — молекула тионилдихлорида отрицательно заряженным атомом хлора (СП или С12) взаимодействует с наиболее положительно заряженным водородом (HI) при атоме азота (N1) в молекуле 2-метилимидазола. 2.4.2.1. Классический путь реакции синтеза 1, Г -сульфинилбис(2-метилимидазола) Классический (путь 1) — молекула 2-метилимидазола наиболее электроотрицательным атомом азота (N2) атакует нуклеофильный центр атом серы (S) молекулы тионилдихлорида (схема 2.4.2.1.1): Из таблиц 2.4.2.1.1 и 2.4.2.1.2 видно, что: — образование переходного состояния с максимальной энергией сопровождается поглощением энергии; — изменение свободной энергии Гиббса реакции синтеза 1,Г-сульфинилбис(2-метилимидазола) отрицательно, т.е. реакция протекает самопроизвольно. Как следует из результатов выполненных расчетов, можно предположить, что предполагаемый путь получения 1,Г-сульфинил-бис(2-метилимидазола), представленный на схеме 2.4.2.1.1, термодинами-чески выгоден. 2.4.2.2 Альтернативный путь реакции синтеза 1,1 -сульфинилбис(2-метилимидазола) Исходными веществами для проведения данной реакции явились 2-метилимидазол и тионилдихлорид. Их структурные формулы и нумерация атомов представлены на рисунке 2.4.2.1. Основные геометрические и электронные характеристики данных соединений представлены в таблицах 2.4.2.1 и 2.4.2.2. Анализ выполненных квантово-химических расчетов позволил предположить возможный альтернативный путь (путь 2) протекания реакции синтеза, представленный на схеме 2.4.2.2.1. На первой стадии (1) образуется межмолекулярная водородная связь (2-MeIm)N-H---Cl-S(0)Cl вследствие меньшей кратности связи S-C1 по сравнению с S=0, несмотря на более отрицательный заряд на атоме кислорода (О), чем на атомах хлора (С1). На стадиях 2 и 3 происходит разрыв связей S-C1 и N-H и образование связи Н-С1. В результате этого из реакционной среды элиминируется хлороводород, который, взаимодействуя с молекулой 2-метилимидазола, образует хлорид 2-метил-1/7,37:/-имидазолия. Образовавшийся неустойчивый 2-метил-1/7-ими дазол-1-сульфинилхлорид (4) аналогично взаимодействует с 2-метилимидазолом на второй стадии с образованием 1,1 -сульфинилбис(2-метилимидазола).
