Содержание к диссертации
Введение
2. Литературный обзоор 7
2.1. Синтез полициклических производных гликольурилов, содержащих //-карбоксиалкильные заместители. 7
2.2. Синтез Лґ-карбоксиалкилгликольурилов . 9
2.3. Синтез уреидокислот. 12
2.3.1. «Цианатный» метод синтеза уреидокислот. 20
2.3.2. «Мочевинный» метод получения уреидокислот. 23
2.3.3. Расщепление гидантоинов . 23
2.3.4. Другие методы получения уреидокислот. 25
2.4. Химические превращения уреидокислот. 26
3. Обсуждение результатов 36
3.1.. Синтез оптически чистых циклических производных гликольурилов реакцией (S)-a-aMтіокислот с 2,8-дн- и 2,4.6,8-тетрагидроксиметилгликольурилами. 36
3.2. Разработка методов синтеза рацемических iV-моно- и Л^-дикарбаксиалкил-гликольурилов и поиск в их ряду конгломератов 40
3.2.1. Исследование взаимодействия глиоксаля с ахиральными iV-карбамоиламинокислотами . 41
3.2.2. Поиск оптимальных условий синтеза рацемических Л-карбоксиалкилгликольурилов 42
3.2.3. Изучение взаимодействия ДГИ сМЛГ-дикарбоксиалкшшочевинами 46
3.2.4. Синтез 6(8)-замещенных 2-карбоксналкилгликольурнлов 47
3.2.5. Поиск конгломератов в ряду iV-карбоксиал кил гликольурилов 48
3.2.6. Эиантиомерный анализ jV-карбоксиалкилгликольурилов с помощью ВЭЖХ на хиральных фазах. 52
3.3. Разработка диастереоселективного и диастереоспецифичного синтеза карбоксиллкилиикодьурилои. 54
3.3.1. Разработка общего метода синтеза уреидокислот 54
3.3.2. Диастереоселективный синтез //-карбоксналкилгликольурилов. 56
3.3.3. Диастереоспецифичный синтез Л^-карбоксиалкилгликольурилов 60
3.4. Реакции а,«-диуреидокислот с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами 64
3.5. Изучение механизма образования знантиомеров /V-карбоксиалкилгликольурилов 70
3.6. Изучение химических свойств полученных соединений 74
3.6.1. Изучение реакционной способности карбоксильной группы в 2-[(lR*,5S*)-
(3 Д-диоксо-2Д6,8-тетраазабицикло[3,3.0]окт-2-ил)]уксусной кислоте (9а). 74
3.6.2. Изучение комплексообразования ЛГ-карбоксиалкилгликольурилов с солями металлов. 76
3.6.3. Реакции N-карбоксиалкилгликольурилов с участием NH-группы. 78
3.6.4. Гидролиз гликольурилов 9f и lj 80
3.7. Биологическая активность //-карбоксиалкилгликольурилов 82
4. Экспериментальная часть 86
5. Выводы 113
6. Список литературы
- Синтез Лґ-карбоксиалкилгликольурилов
- Расщепление гидантоинов
- Исследование взаимодействия глиоксаля с ахиральными iV-карбамоиламинокислотами
- Разработка диастереоселективного и диастереоспецифичного синтеза карбоксиллкилиикодьурилои.
Введение к работе
Известно, что многие лекарственные сре/іетна являются рацемическими, причем активным, как правило, оказывается только один из энантиомеров. Проблема получения энантиомерно чистых биологически активных соединений остается одной из важнейших задач органической и медицинской химии. В 70-х годах прошлого века в лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН был выявлен новый класс психотропных соединений -бициклические бисмочевины октанового ряда. В частности, мебикар (2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дион — или тетраметилгликольурил*) широко известен как дневной транквилизатор, обладающий иоотропным и антигипоксическим эффектами. Биологические испытания других Л^-алкилгликольурилов, большинство из которых хиральны, проводилось на рацематах, так как соединения такого типа химически инертны и разделение их на энантиомеры классическими методами, например, кинетическим разделением, связано с определенными трудностями. Первые представители энантиомерно чистых 2,8-диалкилгликольурилов были получены с использованием спонтанной кристаллизации (кристаллизации в виде смеси отдельных гомохиральных кристаллов — конгломератов). До начала настоящей работы не найдено других подходов к разделению рацемических и синтезу энантиомерно чистых гликольурилов. Поэтому разработка методологии получения новых энантиомерно чистых производных гликольурилов является актуальной задачей.
Целью работы является разработка новых подходов к синтезу энантиомерно чистых производных гликольурилов на основе аминокислот и их производных.
В связи с этим в работе предусматривалось решение следующих основных задач:
1. Разработка методов получения оптически чистых полициклических производных гликольурилов введением энантиомерно чистых фрагментов в ахиральпые молекулы гликольурилов.
2. Синтез рацемических производных гликольурилов, содержащих Л'-карбокси- алкильные заместители, и поиск в этом ряду структур, способных кристаллизоваться как конгломераты, п также их энантиомерный анализ методом ВЭЖХ на хиральных фазах.
3. Разработка методов диастереоселективного и диастерсоспецифичного синтеза N-карбоксиалкилгликольурилов с заданными конфигурациями асимметрических центров с использованием оптически чистых предшественников. 'Производные 2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октандионо8 имеют тривиальное наиболее употребляемое в литературе название гликольурилы, которое мы будем использовать в дальнейшем при изложении материала
4. Изучение химических превращений полученных соединений для расширения круга фушшиопалишронанпых производных гликольурило».
В результате проведенных исследований впервые разработан метод получения оптически чистых тетра- и пенташжлических производных гликольурилов реакцией (S)-a-аминокислот с ахиральными 2,4,6,8-тетрагидроксиметил- и с 1,5-бутано-2,4,6,8- тетрагидроксиметилгликольурилами.
Обнаружена высокая диастереос еле ктивн ость циклоконденсации 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов с энантиомерно чистыми (R)- или (Б)-Ы-карбамоил-а-аминокислотами, приводящей к Ы-(а-карбоксиалкил)гликольурилам, и впервые разработаны условия диастереоспецифичного осуществления этого процесса с препаративными выходами. Использование N-карбамоил-а-аминокислот противоположной конфигурации позволяет направленно синтезировать энантиомеры гликольурилов с заданными конфигурациями мостиковых атомов углерода бицикла — (1S,5R) — при применении (R)-N-карбамоил-а-аминокислот и (IR.5S) - из (З)-Ы-карбамоил-а-аминокислот.
Проведено систематическое изучение взаимодействия 1,3-Н2-, 1,3-Ме2- и l,3-Et2-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов с ахиральными уреидокислотами и показано, что выходы N-карбоксиалкилгликольурилов зависят от продолжительности реакции, характера замещения у атомов азота 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-она, а также длины алкильной цепи в урещгокислотах, и найдены оптимальные условия получения соответствующих N-карбоксиалкилгликольурилов. Обнаружен новый конгломерат в ряду гликольурилов - 4-(6,8-диметил-3,7-дноксо-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-2-ил)масляная кислота и выделены ее индивидуальные энантиомеры.
Предложен механизм образования энаитиомеров N-карбоксиалкилгликольурилов в реакции N-карбамоилглицина с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-оном,
Выявлена различная реакционная способность а- и ш-уреидных фрагментов в реакции 4,5-дигндроксиимидазолидин-2-онов с а.ш-диуреидокислотами: ш-уреидный фрагмент участвует в бициклообразованни, а a-урещщый фрагмент циклизуется в имидазолидиноновый цикл, что позволило осуществить «one-pot» двойную циклизацию с образованием неизвестных ранее N-гидантоиноалкилгликольурилов.
Разработан общий препаративный метод получения N-карбамоил-сс-аминокислот.
Изучены наиболее характерные химические свойства карбоксильной и NH-rpynn 2-карбоксиалкилгликольурилов и разработаны методики получения новых функционализированных производных гликольурилов.
Оценена устойчивость 2-[(1Л*.55*)-(2,8-ДИметил-3,7-диоксо-2,4,б,8- т(ггра;по5ін[ик;т[З.З.ПІокт-2-нл)|уксусііоґі кислоты и 3-[8/>.8t>oyіит>-6-(2-карбоксилнл)-4,8-диоксотетрагидро-2,За,4а,6,7а,8а-гексаазациклопента[і/е/]флуорен-2-ил]пропионовой кислоты к гидролизу. Установлено, что под действием кислоты при нагревании первое соединение, а второе - в воде разлагаются до исходных соединений и продуктов их перегруппировки, Предложен вероятный механизм этого процесса.
Проведено исследование биологической активности ряда синтезированных соединений и выявлено, что испытанные вещества являются относительно безвредными или практически нетоксичными и проявляют антигипоксическую, анксиолити чес куто и дозозависимую нейротропную активность.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы по методам получения производных гликольурилов, содержащих JV-карбоксиалкильные группы, и синтезу и химическим превращениям уреидо кислот, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и приложения.
2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
Как огмечеип ко ішсдспші, ікіеіошдил работ посвящена разработке ноиых подходов к получению энантиомерно чистых производных гликольурилов на основе аминокислот, что может быть достигнуто с использованием в синтезах производных гликольурилов оптически чистых предшественников, в качестве которых могут быть использованы (S)-a-аминокислоты, (S)- или (ф-Мкарбамоил-сс-аминокислоты (уреидокислоты).*
Поэтому литературный обзор посвящен известным данным по методам синтеза производных гликольурилов, содержащих Мкарбоксиалкильные группы, а также способам получения и химическим трансформациям уреидокислот.
Анализ литературы по методам синтеза интересующих нас соединений показал, что среди производных гликольурилов описаны только отдельные представители соединений такого рода.
Синтез Лґ-карбоксиалкилгликольурилов
Первое упоминание о синтезе 2-моно- и 2,6-дикарбоксиалкилгликольурилов появилось в 1962 году. Авторы8 сообщают о получении соединений VIa,b и Vila взаимодействием Л карбам оилглицина (IVa) с глиоксалем (в виде моногидрата) или ДГИ V соответственно. Реакцию проводят в воде с добавлением концентрированной НС1 при температуре 100 С в течение 20-25 минут. Выход MOHo-(VIIa) составил 43%, а 2,6-ди карбоксиметилгликольурила (VIЬ) (транс- изомер) - 14%. 2,8-Ди карбоксиметилгликольурил (Via) (г/ис-изомер) не удалось выделить (схема 2.2).
Дальнейшее развитие конденсация ДГИ V и уреидокислот IV получила в работах, которые были выполнены в лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН9, . Конденсация уреидокислот IV с производными ДГИ Va и Vb в водной среде при рН-1 в течение 1ч и при температуре 85-90 С привела к соответствующим N-карбоксиалкилгликольурилам VHa-g с выходами 52-60%. В аналогичном взаимодействии с ДГИ был использован дипептид IVf и синтезирован [(1Л ,55 )-(3,7-диоксо-2,4,б,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-2-ил)ацетил]глицин VHh (схема 2.3). 4.5-дигидрош1имидазолидин-2-он и его N- и N.N -производные в дальнейшем буду именоваться сокращенно ДГИ
В одном из этих сообщений авторы впервые показали, что взаимодействие ДГИ Va и (УНУ-карбамоил-а-аланина IVb протекает диастереоселектнвно и диастереомеры (1Л.55)- и (15,55)- 2-(2,8-ДИметил-3,7-диоксо-2,4,б,8-тетраазабицнкло[3.3.01окт-2-ил)пропионовой кислоты VIIc и VIIc" образуются (по данным ПМР спектров) в соотношении 2:5.
Опубликована еще одна работа" по получению функциональных производных 1,5-диарильных гликольурилов на основе производных Л -карбамоилглицина (IVa") и сс-дикетонов. Так, авторы осуществили конденсацию бензила (1,2-дифенилэтандион) и его производных с бензиловым эфиром //-карбомаилглицина (IVa ) в бензоле с азеотропной отгонкой воды (в качестве катализатора применялась трифторуксусная кислота), с последующим омылением эфирных групп (схема 2.4).
В результате подобных реакций возможно образование гликольурилов как с цис- (2.8-изомер), так и с транс- (2,6-изомер) расположением заместителей. Однако авторы работы наблюдали преимущественное образование гликольурила Vic с НС-расположением заместителей (соотношение 8:1). Они объясняют это следующим механизмом образования продуктов (схема 2.5). BzO NH
На первом этапе реакции образуется производное 4,5-дигидроксиимидазолидии-2-она А, которое после протонирования генерирует карбкатион, причем, по мнению авторов, более электроф ильным является карб катион А . Именно он реагирует с более нуклеофильньш атомом азота мочевинной компоненты, что в конечном итоге приводит к i/t/c-замещеному гликольурила VId.
В этой работе также рассмотрены этерификация получен пых соединений VI в бис(пентафторфенильные) эфиры VIII, и реакции последних с аминами (в том числе с аминокислотами и анилинами) с образованием производных IX (схема 2.6).
Другой подход к введению карбоксиалкильного заместителя в производные гликольурилов предложен в работе1 р\ При действии метилового эфира бромуксусной кислоты на производное гликольурила X в присутствии mpe/и-бутилата калия получен продукт диалкилирования - эфир XI. Последующий гидролиз сложноэфирных групп привел к 4?6-ди(карбоксиметил)-производному гликольурила XII (схема 2.7.). В настоящее время это единственный пример электроф ильного замещения у атомов азота на карбоксиалкильные группы, что может объясняться низкой нуклеофильностью атомов азота и известной чатрудиешюетыо реакций алкшшроиання или апнлиршіаїшя гликольурплпп . Кроме того, прямое алкилирование по NH-группам гликольурилов, как известно, протекает с трудом и в жестких условиях14 17.В целом, галогенпронзводные карбоновых кислот токсичны и малодоступны и поэтому их использование не перспективно, введение карбоксиалкильных заместителей к атомам азота гликольурилов практически не встречается в химической литературе.
Проведенный анализ литературы говорит о том, что получение N-карбоксиалкилпроизводных гликольурилов можно осуществлять либо введением остатков ахиральных аминокислот и их производных в молекулу гликольурила, либо конденсацией N-карбамоиламинокислот и их эфиров как с а-дикарбонильными соединениями, так и с ДГИ.
Следует отметить, что аминокислоты, в том числе и чистые (S)- и (Я)-энантиомеры, являются коммерчески доступными соединениями, тогда как уреидокислоты до начала наших работ в каталогах отсутствовали, и необходимо было разработать препаративные методы их синтеза.
В настоящее время в литературе широко обсуждаются методы получения и свойства уреидокислот9 10 24 1 !9. Интерес к этим соединениям вызван выявлением у них биологической активности1 " . Так. уже простейший их представитель. ЛЛкарбамоилглицин (IVa) проявляет седативный, антигипоксическнй и антиконвульсантный (на мышах) эффекты,19 Л карбамоил-р-аланин (IVc) связывает протеин РЕРТ2 в клетках дрожжей Pichia pastor is и является переносчиком пептида в ооцитах X laevis и обладает антидиабетическими свойствами. JV-карбамоил-у-аминомасляной кислоты (IVd) —слабый антагонист GABA,22 а Л8-метилнитрозо-{5)-цитруллин активен как противоопухолевый и противораковый агент.2
Расщепление гидантоинов
На примерах (S)-AIa, p-Ala, ( Phe, (5)-Val, (S)-Leu, (R,S)-Met, (S Lys(TFA) и (S)hr были выявлены оптимальные условия селективного образования изучаемых уреидокислот: рН 7-8, температура 50С и 1,5-2-кратный избыток цианата, продолжительность реакции от 10ч до 24ч - индивидуально для Л"-карбамоилировання каждой из аминокислот. В этих условиях концентрации NHj и СО; остаются низкими и образование карбаматов и мочевины ограничено, а гидролиз уреидокислот происходит пренебрежительно медленно. Поэтому основным продуктом являются именно уреидокислоты. Полученные результаты были использованы для препаративных синтезов соответствующих уреидокислот с выходами 40-80%. Несмотря на оптимизацию этого метода, продолжительность реакций остается недостаточно практичной.
Во многих работах сообщается " о том, что в ходе превращения аминокислот в уреидокислоты асимметрический атом углерода не затрагивается и рацемизации не происходит. Однако в работе описывается частичная рацемизация (5)-аспарагиновой кислоты в реакции с цианатом калия в присутствии щелочи. Авторы не смогли объяснить такой результат.
Таким образом, «цианатный» метод широко используется для получения ахиральных, (5)- и (Л)-уреидокислот. Наиболее оптимальные условия проведения такого синтеза для ряда аминокислот разработаны в ИОХ РАН. «Мочевннный» метод получения уреидокислот. Ряд работ направлен на получение уреидокислот реакцией аминокислот с мочевиной (схема 2,12).
Этим методом получают iV-карбамоилпроизводные Gly29"31, а-А1а30, Phe42, GAB A 42 43, Val28l3, Leu30"42, Asp61, Glu30. Trp69 и Lys28. Реакции проводят в двух вариантах: длительным кипячением водного раствора компонентов до 15ч. либо в более жестких условиях — в присутствии щелочи и при более высокой температуре - 110-140 С. В обоих случаях очистка уреидокислот требует нескольких перекристаллизации. Выходы в этом варианте сопоставимы с выходами при использовании KOCN — 43-61%. Однако преимущество «цианатного» метода заключается в том, что уреидокислоты выделяются из реакционных масс в виде осадков и для получения индивидуальных уреидокислот достаточно одной кристаллизации из подходящего растворителя.
Имеется единственная работа32, в которой уреидо кислоты Vlaj получают на основе Gly и Leu с нитромочевиной.
В целом, этот метод синтеза уреидокислот менее распространен, чем цианатный. Расщепление гидантоинов. Из таблицы 2.1 видно, что практически любую уреидокислоту можно получить расщеплением соответствующего 5-замещенного гиданоина33,34,37 38 41 44-48"52,54,55-59,67 70, -33.3 7.41.4S.59.55.66.70 г- 34.38/11.49-52.54,67.70 используя как химический , так и биохимические процессы ,
Наиболее простым способом расщепления гидантоинов является щелочной гидролиз, который используется для получения уреидокислот IVn-d,in,n,ii,v,z из соответствующих ахиральных гидантоина (ХШя) , дигидроурацила (ХШЬ) , [],3]диаэепан-2,4-диона (ХШс)4 , и хиральных 5-метилгидантоина (ХІШ)4Ї, 5-[2-(метилмеркапто)этил]гидантоина (XIIIh)s . 2,6-диоксогексагидропирнмидин-4-карбонопой кислоты (ХІШ)", 5-бензилгидантоина (ХШп) и 5-(4-гидроксибензил)гидантоина (ХШо)66, а также [3-(2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)-іфопил]-мочевины (XHIs)70. Наиболее часто для гидролиза применяют водный гндроксид натрия или калия (реже—бария) при нагревании. Этот подход может использоваться только в тех случаях, когда необходимо получить уреидокислоты, асимметрический атом углерода которых сохраняют конфигурацию асимметрического центра исходного гидантоина.
Наиболее часто встречается биохимическое раскрытие цикла 5-замещенных гидантоинов под действием микроорагнизмов или выделенных энзимов, причем этот метод является препаративным (схема 2.13).
Известны биохимические методы трансформации гидантоина (ХШа), дигидроурацила (ХШЬ), 5-метилгидантоина (XHId), 5-изопропилгидантоина (ХШе), 5 изобутилгидантоина (Xlllf) под действием Pseudomonas sp. AJ-H22G в Tris-HCI буфере за два часа при 30С и рН 8.534. Гидантоины XHId, ХШе, 5-елто/?-бутилгидантоин (XHIg), 5-[2 (метилмеркапто)этил]гидантоин (XIHh), 5-бензилгидантоин (ХШп), 5-(4 гидроксибензил)гидантоин (ХШо) превращаются гидантоин-гидролизующим энзимом в присутствии различных солей за 20 часов при 30С в соответствующие №карбамоил-о аминокислоты IV с различной степенью энантиомерного обогащения49. Иммобилизированные клетки Agromyces, Chromobacterhtm или Cellulomonas в дрожжевом экстракте за 20 часов расщепляют тетрагидропирроло[1.2-с]нмидазол-1,3-дион (XIIIq) и 5-метилгидантоин (Xllld) за 20 часов41. DL-гидантоиназа бактерий Bacillus stearothermophilus NSjj A в фосфатном буфере при рН 7.0 за 30 мин при 60С расщепляют гидантоины ХІШ, Xlllf, XHIg и ХШп51. Гидантоин ХІШ, ХШе, Xlllf, XHIg, XIHh, ХШп, 5-меркаптометилтиогидантоин (ХШ1) и 5-(1-гидроксиэтил)гидантоин (ХШт) образуют уреидокислоты под действием D-гидантоиназы за 22.8 часа при 50 С и рН 8.5 2. Дигидроурацил (ХШЬ) расщепляется дигидропирпмидиназой Е.С. 3.5.2.2 P. putida DSM 843ї, 5-метилгидантоин (XHId) —анаэробными бактериями P. anaerobiu.s при 50оС50. 5-изопропилгидантоин (ХШс)— Hansenula sp,"1""1, 5-(л-шдроксибензил)гидантоин (ХШо)—
Flavobacterium sp. AJ-391267, а [3-(2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)-пропил]мочевина(ХІ1І8)— под действием Agrobacterittm radsobacter .
Кроме того, производные гидантоинов являются предшественниками замещенных ос-аминокислот и пировиноградной кислоты72 73, и используются в биохимических реакциях получения энантиомеров аминокислот76
Исследование взаимодействия глиоксаля с ахиральными iV-карбамоиламинокислотами
К началу работы было известно, что уреидокислоты в реакциях с а-дикарбонильными соединениями и, в частности, с глиоксалем образуют 2,6- и 2,8 ft 1 I дикарбоксиалкилгликольурилы. 2,6-Дикарбоксиметилгликольурил был вьщелен с выходом 14% при проведении взаимодействия Л -карбамоилглицина с глиоксалем в водной среде при температуре 100 С и продолжительности 0.2-0.3ч. Такой невысокий выход авторами работы не обсуждается. С целью получения соединения 6а с более высокими выходами нами изучена реакция Мкарбамоилглицина с глиоксалем при рН 1-2 и продолжительности 8ч в 2-х вариантах: в водно-метанольной среде при температуре 60 С;16 или в водной среде и температуре 80 С, 36аналогично двум известным методикам получения 2,6-диалкилгликольурилов соответственно (Схема 3.3.).
Как оказалось, проведение реакции N-карбамо ил глицина 5а с глиоксалем в более мягких условиях (60 С) приводит к образованию 2,6- и 2,8-дикарбоксиалкилгликольурилов 6а и 6а с общим выходом 5-10%. Региоизомеры 6а и 6а из-за близости физико-химических свойств разделить не удалось. Остаток реакционной массы в виде смолы содержал гидантоин, сигналы которого видны в ПМР спектре продукта.
Проведение этого взаимодействия в более жестких условиях (SO С) привело к повышению выхода смеси региоизомеров 6 а и 6а и получению ранее неизвестного продукта—33 -би{(1/г ,55 )-2,4-диокса-6,8-диаза-7-оксобицикло[3.3.0]-окт-6-ил)уксусной кислоты} 7 . Из реакционных масс дробной кристаллизацией были выделены сначала бисбицикл 7 с выходом 15-20%, а затем смесь региоизомеров ба+ба (в соотношении 1:1), общий выход которых составил 8-12%.
Строение бисбицикла 7 доказано методами н и 3С ЯМР спектроскопии и масс спектрометрии по аналогии с 3,3 -би(6,8-диалкил-2,4-диокса-7-тиа-6,8 диазабицикло13.3.0]октан-7,7-диоксидами).ш
При использовании JV-карбамоил-р-аланина (5b) и УУ-карбамоил-у-аминомасляной кислоты (5с) в аналогичной реакции получены неха растеризуемые смеси. Варьирование рН (t-8,5) и температуры (50-90 С) не привело к получению N.N -ди(карбоксиалкил)гликольурилов при использовании уреидокислот 5 Ь,с.
Таким образом это направление получения Л -карбоксиалкилгликольурилов оказалось неперспективным и поэтому мы использовали другой подход к их синтезу.
Поиск оптимальных условий синтеза рацемических iV-карбоксиялкилгликольурилов. Для разработки препаративного метода синтеза ЛЧарбоксиалкилгликольурилов мы использовали взаимодействие уреидокислот с ДГИ. Принципиальная возможность синтеза представителей такого типа соединений описана в литературе.її0 Отдельные представители такого типа соединений были синтезированы ранее в лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН9 реакцией уреидокислот с ДГИ, однако эти реакции осуществлялись по методикам, аналогичным синтезу Л -ал кил гликольурилов, и не оптимизировались. Ахиральные уреидокислоты получали реакцией соответствующих аминокислот с KOCN.
С целью расширения круга соединений, способных кристаллизоваться как конгломераты, и оптимизации реакций уреидокислот 5 с различными ДГИ 8а-с нами проведено систематическое исследование зависимости выходов N карбоксиалкилгликольурилов 9 от продолжительности реакций, характера замещения у атомов азота ДГИ 8, а также длины алкильной цепи в уреидокислотах 5 и изучена способность полученных гликольурилов к образованию конгломератов в зависимости от условий кристаллизации.
Синтез гликольурилов 9а-к осуществлялся в водно-кислой среде (рН I) при температуре 80 С и различной продолжительности реакции - 1, 2 и Зч В конденсацию вводили незамещенный, 1,3-диметшь, 1,3-диэтил-ДГИ 8а-с и уреидокислоты 5а-е (Схема 3.4.). Выходы 9а-к представлены в таблице 3.2.
Как видно из таблицы 3.2, выход гликольурила 9а, полученного реакцией 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-она 8а с Л -карбамоилглицином 5а возрастает на 3% и 8% при увеличении продолжительности реакции от 1ч до 2ч и Зч, соответственно. При взаимодействии 8а с //-карбамоил-Р-аланином 5Ь выход гликольурила 9Ь уменьшается с 58% (1ч) до 30% (Зч), в то время как реакция 8а с Л -карбамоил-у-аминомасляной кислотой 5с приводит к увеличению выхода 9с на 7% (2ч) и на 11% (Зч). При взаимодействии 1,3-диметил-ДГИ 8Ь с уреидокнслотами 5а-с выходы гликольурилов 9f-h также увеличиваются для 9f на 3% (2ч) и 16% (Зч) и для 9h на 7% (2ч) и 18% (Зч) соответственно, а для 9g уменьшаются на 16% при 3-х часовом выдерживании. Реакция 1,3-диэтил-ДГИ 8с с уреидокнслотами 5а-с протекает с низкими выходами: 5-15% для 9\, 5-40% для 9к и 5% для 9j, причем только после трехчасовой продолжительности взаимодействия (рис. 3.3, 3.4).Из анализа приведенных в таблице 3.2 и на рис. 3.3, 3.4 данных видно, что выходы гликольурилов уменьшаются как при переходе от незамещенного ДГИ СЯа) к 1.3-диметил-(8Ь) и 1,3-диэтил-ДГИ (8с), так и при удлинении карбоксиалкильной цепи в используемых уреидокислотах 5а-с. В связи с тем, что выходы Л карбоксиалкилгликольурилов 9c,h,k, полученных при использовании /У-карбамоил-у-аминомасляной кислоты при увеличении продолжительности реакции уменьшаются при переходе от незамещенного ДГИ к 1,3-диэтил-ДГИ, гликольурилы 9d,e синтезировали взаимодействием 5d,e с ДГИ 8а в течение 1ч. Оптимальной продолжительностью реакций при получения 9a,c,j,h,k является Зч, для 9g,k — 2 ч, а при синтезе 9Ь - 1ч.
Во всех случаях изученного взаимодействия протекают два известных побочных процесса: перегруппировка соединений 8а-с в гидантоины 10а-с и циклизация уреидо кислот 5а,Ь в гидантоины 10a,d, которые легко идентифицируются по сигналам NH- (-8 м.д.) и СНг-групп (—4 м.д.) в ПМР-спектрах. Как показано в литературном обзоре, такие процессы широко изучены (см. стр. 26). Снижение выхода целевых гликольурилов 9 сопровождается увеличением выхода гидантоннов 10. Л -карбамоил-р-аланин 5Ь оказался наименее реакционноспособным к вступлению в реакцию с 1,3-диметил-(ЗЬ) и 1,3-диэтил-ДГИ (Зс) и основным продуктом в этих случаях является дигидропиримидин-2,4(1#,ЗЯ)-дион lOd.138 13 Л Карбамоил -аминомасляная кислота 5с не замыкается в циклический продукт, а ее неизрасходованная часть возвращается из реакционной массы в неизмененном виде.
С целью дальнейшего расширения круга рацемических гликольурилов, содержащих iV-карбоксиалкильньге группы, изучена возможность введения двух различных карбоксиалкильных групп в молекулу гликольурила.
Разработка диастереоселективного и диастереоспецифичного синтеза Л'-карбоксиллкилиикодьурилои.
В целью возможного экспериментального подтверждения образования интермедиатов В и В" в настоящей работе проведено исследование взаимодействия ДГИ 8а с N-карбамоилглицином 8а методом ПМР спектроскопии в растворе DMCO-d в присутствии следовых количеств CF3COOH. Предварительно были зарегистрированы ПМР спектры исходных соединений 5а и 8а и конечного гликольурила 9а без кислоты (таблица 3.5, строка 1) и при добавлении кислоты (таблица 3.5, строка 2). Как нидмо из таблицы, картина ПМР спектров как исходных, так и конечного продуктов меняется незначительно. Наиболее заметное изменение наблюдается в ПМР-спектре исходного 8а — сигнал СН-СН-группы вместо дублета стал уширенным синглетом. Кроме того, незначительно сместились или уширились сигналы всех полярных групп (ОН, NH, NH2).
После смешения реагентов с добавлением CF3COOH реакционную массу выдерживали при 30 С в течение 30 мин, затем нагрели до 50 С и регистрировали ПМР-спектры каждые 10 мин. При 30 С картина спектра практически не меняется и представляет собой смесь сигналов исходных соединений в соответствии с таблицей 3.15, причем сигналы протонов ОН исходного 8а и №І2-группьі уреидокислоты 5а сливаются в один широкий синглет. После нагревания реакционной массы до 50 С при сохранении исходной картины в спектре появляются новые сигналы протонов незначительной интенсивности: 3.7 м.д. (д, V 4.9, СН2), 4.63 м.д. и 4.90 м.д. (оба д, V 6.1, 2СН), 5.40 м.д. (д, 37"5.5, ОН), 6.03 м.д. (уш. т., 1Н, NH-CHj), 6.53 м.д. (уш. с, 1Н, NH-CH), и 7.11 м.д. (уш.с, 2Н, 2NHHyM, .)» которые могут быть отнесены к іштермедиату В или В" (схема 3.13.). По мере выдерживания реакционной массы при 50 С интенсивность новых сигналов возрастает, причем через 1ч появляются сигналы (с небольшой интенсивностью) конечного гликольурила 9а, которые к концу 7-го часа становятся преобладающими.
Таким образом, данные квантово-химических расчетов и ПМР исследование показали, что при а-уреидоалкилировании уреидокислот 5а 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-оном 8а на первой стадии происходит атака карбокатиона А первичной аминогруппой уреидокислоты с образованием интермедната В. Бшшклообразоваиие завершается внутримолекулярным уреидоалкилнрованием вторым карбокатионным центром D по NH-группе уреидного фрагмента. Изучение химических свойств полученных соединении Изучение реакционной способности Л карбоксиалкилгликольурилов по карбоксильной и NH-группам проводили на примере соединения 9а. Кроме того, была исследована способность производных //-карбоксиалкилгликольурилов к комплексообразованию с солями меди и никеля и склонность к гидролизу. Изучение реакционной способности карбоксильной группы в 2-[(1 R ,55 )-(3,7 диоксо-2,4,6,8-тетраазабіщнкло[3.3.0]окт-2-ил)]уксуснон кислоте (9а).
С целью выяснения влияния гликольурильного фрагмента на свойства карбоксильной группы в Л карбоксиметилгликольуриле 9а были изучены его реакции с аминами, спиртами, восстановительными реагентами (схема 3.14).
Получение амидов 24a-i проводили взаимодействием гликольурила 9а с соответствующими аминами (первичные алифатические и ароматические амины, производные парабановой кислоты и барбитал) с использованием 1,1 -карбонилдиимидазола, как конденсирующего агента,166,167 в среде безводного ДМФА при комнатной температуре. Выбранные условия оказались эффективными для всех изученных аминов и целевые амиды 24а-І были получены с выходами 35-70%.
Сложный эфир 25 легко образовывался с 90%-ым выходом при действии тионилхлорида на 9а в метаноле при охлаждении с последующим нагреванием (65 С) по методике, аналогичной,168 Способ получения сложных эфиров Л -карбоксиалкилшикольурилов с использованием тионилхлорида оказался более эффективным по сравнению с описанным, где применялась конц. серная кислота, т. к. позволяет проводить реакцию за более короткий срок (около двух часов вместо пяти), с таким же выходом. Выделить промежуточный хлорангидрид //-карбоксиалкилгликольурила 29 не удалось. Эфир 25 является весьма реакционно-способным соединением. Он восстанавливался борогидридом натрия в водно-спиртовой среде в условиях6 до соответствующего спирта 28 и легко реагировал с гидразин гидратом, давая гидразид 26 с количественным выходом, аналогично методике.170 Превращение гидразида 26 в гидразоны 27a-d, взаимодействием с ароматическими альдегидами проводили в различных условиях. В метаноле в условиях кислотного (трифторуксусная кислота) или основного (морфолин) катализа реакция практически не протекает. Гидразоны 27a-d удалось получить в ледяной уксусной кислоте с выходами 50-59% в условиях методики синтеза азометинов из аминокислот (схема 3.14).
Похожие диссертации на Синтез, свойства и стереохимические особенности производных гликольурилов на основе амино- и уреидокислот
![3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие](/i/i/4435/49289.png "3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие Осипова Анжелика Автандиловна")
