Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Синтез комбинаторных библиотек органических соединений на основе нитрофторбензойной кислоты. Обзор литературы 8
1.1. Успехи современной органической химии и необходимость разработки новых методов синтеза разнообразных соединений 8
1.2. Синтез библиотек производных бензимидазола 12
1.3. Синтез производных 6-, 7- и 8-членных гетероциклов на основе нитрофторбензойной кислоты 21
Глава 2. Синтез производных бензамидов, бензотиазина, хиноксалина и изоиндолина на основе 3-нитробензойной кислоты и ее ближайших структурных аналогов 29
2.1. Синтез замещенных бензамидов и их производных 29
2.1.1. Жидкофазный параллельный синтез производных 4- сульфанилбензойных кислот 37
2.1.2. Жидкофазный параллельный синтез замещенных 4-аминобензамидов 53
2.1.3. Синтез комбинаторных библиотек производных цитизина 58
2.2. Синтез замещенных арилсульфониламидов 68
2.3. Синтез сульфамидных производных 2Н-1,4-бензотиазин- 3(4Н)-она 75
2.4. Синтез производных 6-карбамоил-3,4-дигидро-2#- бензо[1,4]тиазина 81
2.4.1. Синтез бензо[1,4]тиазин-6-карбоновых кислот 83
2.4.2. Синтез комбинаторных библиотек замещенных 3,4-дигидро-2#-1,4-бензотиазин-6-карбоксамидов 91
2.5. Синтез комбинаторных библиотек 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-6-карбоксамидов 96
2.6. Новая реакция внутримолекулярной циклизации аддуктов Уги, полученных с использованием галогензамещенных 3-нитробензойных кислот 109
Глава 3. Экспериментальная часть. 116
3.1. Исходные вещества, растворители 116
3.2. Методики синтеза и аналитические данные 116
Заключение 182
Выводы 184
Список литературы 186
Приложение.
- Синтез библиотек производных бензимидазола
- Синтез замещенных арилсульфониламидов
- Синтез комбинаторных библиотек 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-6-карбоксамидов
- Новая реакция внутримолекулярной циклизации аддуктов Уги, полученных с использованием галогензамещенных 3-нитробензойных кислот
Введение к работе
Актуальность темы и направленность исследования. Разработка эффективных методов синтеза разнообразных ароматических и гетероароматических соединений является ключевым этапом многих прикладных исследований в современной органической химии, связанных с получением и экспериментальным исследованием веществ. В частности, различные бензамиды, бензотиазины и хиноксалины привлекают пристальное внимание исследователей в качестве перспективных фармакологических субстанций. Так, глобальная информационная база данных Бейлынтейн содержит информацию о более чем 20 тысячах физиологически активных соединений, содержащих эти структурные фрагменты. Особый интерес связан со структурами, в которых бензольное кольцо конденсировано с ароматическими или алифатическими гетероциклами. Подобные конденсированные системы способны нести самые разнообразные боковые фрагменты, отличаются высокой конформационной вариабельностью, могут содержать элементы пептидной мимикрии. Как следствие, они являются ценными объектами испытаний на разнообразные фармакологически значимые виды активности.
Таким образом, разработка новых методов жидкофазного синтеза соединений указанного типа представляет несомненный научный и практический интерес и является высокоактуальным направлением исследований.
Цели работы: Разработка жидкофазных методов синтеза широкого ряда гетероциклических структур, включающих фрагменты бензамида, бензотиазина, хиноксалина и изоиндолина, из различных галогеннитробензойных кислот. Биологическое тестирование ряда синтезированных соединений на активность ингибирования фермента каспаза-3.
Научная новизна исследования. Синтезирован и исследован широкий ряд ранее неописанных в литературе замещенных бензамидов и их аннелированных гетероциклических аналогов. Обнаружена новя реакция внутримолекулярной циклизации аддуктов Уги, полученных с использованием галогензамещенной 3-нитробензойной кислоты в качестве одного из четырех исходных компонентов. Разработаны оригинальные жидкофазные методы синтеза ранее неописанных в литературе замещенных бензамидов и их гетероциклических производных.
2 Получены новые соединения, включающие бензотиазиновый фрагмент. Разработаны новые синтетические подходы к ранее не описанным в литературе азагетероциклам, включающим хиноксалиновый фрагмент.
Практическая значимость работы. Новые научные результаты, представленные в диссертации, вносят фундаментальный вклад в развитие методов синтеза различных ароматических и аннелированных азагетероциклических соединений. Разработаны новые методы жидкофазного синтеза широкого ряда гетероциклических структур, включая замещенные бензамиды, бензотиазины, хиноксалины и изоиндолины, с использованием различных производных бензойной кислоты в качестве исходных реагентов. Обнаружена новая реакция внутримолекулярной циклизации аддуктов, полученных в результате классической четырехкомпонентнои реакции Уги, с использованием в качестве одного из исходных компонентов галогензамещенной 3-нитробензойной кислоты.
Внедрены и отработаны эффективные схемы жидкофазного синтеза, получения, выделения и анализа более 5000 новых соединений, ранее не описанных в литературе. Отработаны условия для осуществления эффективных параллельных схем синтеза и очистки, пригодных для автоматизации и технологического воплощения. Биологическое тестирование полученных соединений позволило обнаружить молекулы, проявляющие высокую активность по отношению к каспазным ферментам, многие из которых в настоящее время являются объектами доклинических испытаний. В ряде случаев полученная экспериментальная информация представляет интерес с точки зрения теоретического объяснения химических свойств исследуемых соединений.
Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликованы 10 статей в отечественных и зарубежных журналах, а также 2 тезиса докладов на международных научных конференциях. Результаты работы докладывались и обсуждались на XX Украинской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня рождения О.В. Богатского (Одесса, 2004) и 9th National Conference on "Bioactive Heterocycles and Drug Discovery Paradigm" (Rajkot, Gujarat, India, 2005).
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Объем диссертации
составляет 197 страниц, работа содержит 18 таблиц, 52 схемы, 11 рисунков и список цитируемой литературы из 128 наименований. Объем приложений составляет 11 страниц.
Синтез библиотек производных бензимидазола
При помощи описанной схемы была получена библиотека целевых бензимидазолов 1.7, состоящая из 13 соединений, с общим выходом 71-94%. По данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), чистота полученных соединений после отщепления от полимера составляла 73-94%. полученный по методу, аналогичному представленному на схеме 1.1, был обработан JV-Fmoc-защищенными аминокислотами в присутствии смеси реагентов гексафторфосфата бром-шрис(пирролидино)фосфония (РуВгоР) и диизопропилэтиламина (DIPEA). Полученный в результате карбоксамид 1.9 далее нагревали в уксусной кислоте, что приводило к внутримолекулярной циклизации с образованием 2-замещенного бензимидазольного цикла 1.10. Удаление Fmoc-защиты осуществляли под действием пиперидина и N-метилпирролидона (NMP), после чего свободную аминогруппу ацилировали карбоновой кислотой в присутствии гидроксибензотриазола (HOBt) и DIPEA. Полученные карбоксамиды 1.11 отщепляли то полимерной подложки действием трифторуксусной кислоты в дихлорметане, что в результате приводило к целевым продуктам 1.12. Ключевыми реагентами в обеих представленных схемах 1.1 и 1.2 являются диамины типа 1.3 и 1.8, реакция которых с соответствующими карбонильными реагентами приводит к циклизации с образованием целевых бензимидазолов.
Взаимодействие подобных диаминов с производными угольной кислоты приводит к соответствующим бензимидазолонам. Так, например, реакция диамина 1.13, полученного при помощи метода, аналогичного представленному на схеме 1.1, с трифосгеном при комнатной температуре в среде дихлорметана приводила к соответствующему бензимидазолону 1.14 (схема 1.3) [23]. Последний затем алкилировали действием метилиодида в присутствии гидрида натрия, а полученный N!,N3-диалкилированный интермедиат 1.15 отщепляли от полимерной подложки действием метанола в присутствии каталитических количеств цианида калия. В результате с высоким суммарным выходом получали финальный продукт 1.16. Авторы работы отмечают, что разработанный метод пригоден для синтеза комбинаторных библиотек соединений [23]. Аналогичная схема была осуществлена в другой работе той же группы исследователей для получения дизамещенных бензимидазолонов [10] (схема 1.4). Диамин 1.17 был обработан трифосгеном в дихлорметане в присутствии триэтиламина, а полученный в результате бензимидазолон 1.18 был отщеплен с полимерного носителя путем обработки метанолом в присутствии цианида калия. В результате с высоким общим выходом была получена библиотека целевых продуктов 1.19. Вместо трифосгена в качестве реагента при реакциях с 1,2-диаминобензолами, приводящих к получению соответствующих бензимидазолонов, может служить дисукцинимидокарбонат (DSC) [9]. Так, взаимодействие DSC с диамином 1.17 (схема 1.5) также приводило к соответствующим бензимидазолонам 1.20. Алкилирование последних 1 3 алкилбромидами в присутствии гидрида натрия позволяло получить N ,N -диалкилированные соединения, отщепление которых с полимерной подложки осуществляли путем обработки трифторуксусной кислотой, получая финальные продукты 1.22. Аналогичным способом, путем взаимодействия 1,2-диаминобензолов с тиокарбонильными реагентами, могут быть получены соответствующие бензимидазол-2-тионы (схема 1.6). Так, в работе [14] диамин 1.17 вводили в реакцию с тиофосгеном или тиокарбонилдиимидазолом, получая в результате бензимидазол-2-тионы 1.23. Реакция с тиофосгеном протекает быстро (примерно за 2 часа) и не требует нагревания, в то время как реакция с тиокарбонилдиимидазолом (CSIrri2) требует повышенной температуры и полностью проходит за 3 дня. Однако последний реагент более безопасен, и, как следствие, предпочтителен для использования.
Снятие с полимерной подложки осуществляли путем обработки метанолом в присутствии каталитических количеств цианида калия, получая целевые продукты 1.24. Полученные таким образом бензимидазол-2-тионы являются ценными синтетическими интермедиатами для синтеза соответствующих 2-алкилтиобензимидазолов. Так, в той же работе [14] было показано, что взаимодействие соединений 1.23 с алкилгалогенидами приводит не к продуктам Ы3-алкилирования, как в случае с бензимидазолонами (см. схемы 1.3 и 1.5), а к 2-алкилтиозамещенным производным 1.25. Целевые соединения 1.26 получали путем обработки полимерносвязанного продукта метилатом натрия в метаноле. Аналогичные схемы получения соединений 1.26 были описаны в других работах тех же авторов [13,15]. Одной из модифицированных вариаций этого же метода служит схема синтеза 2-алкилтио-5-карбамоилбензимидазолов (схема 1.7). Она отличается от схемы 1.6 тем, что в качестве полимерной подложки был использован не гидрокси-, а аминофункционализированный носитель 1.27. В результате осуществления показанной серии превращений (указаны только ключевые интермедиаты) и отщепления финального продукта были получены целевые карбоксамиды 1.30.
Синтез замещенных арилсульфониламидов
Различные сульфамидные производные циклических (в том числе гетероциклических) молекул представляют огромный интерес для исследований в области органической химии и биохимии, поскольку многие из известных и изученных соединений этого типа являются физиологически активными веществами. Известно, что с точки зрения терапевтического использования соединения, содержащие в своей основе сульфамидный фрагмент, обладают химиотерапевтической активностью при инфекциях, вызванных грам-положительными и грам-отрицательными бактериями [65]. Кроме того, сульфамидная группа является биоизостерным аналогом пептидной связи, что позволяет рассматривать многие сульфамиды в качестве пептидомиметиков. В свете вышесказанного, сульфамидные производные гетероциклических соединений представляют особый интерес для современной фармацевтической и органической химии. В этой части диссертационной работы описан синтез большого количества новых циклических сульфамоилзамещенных производных из исходных фторзамещенных кислот, структуры которых представлены на рис. 2.3. Фторзамещенные 3-хлорсульфонилбензойные кислоты 2.54а-в были получены методом сульфохлорирования соответствующих коммерчески доступных фторзамещенных бензойных кислот 2.53а-в. Было обнаружено, что образующиеся кислоты 2.54а-в, использованные далее в работе в качестве исходных соединений, под действием тионилхлорида превращаются в хлорангидриды 2.55а-в (схема 2.23). Необходимо отметить, что ранее в литературных данных имелось лишь упоминание о сульфонилхлориде 2.54а [66], а остальные соединения 2.54б,в и 2.55а-в впервые были получены в ходе настоящего исследования, также как и упомянутые в работе соответствующие производные. Полученные соединения 2.54а-в были использованы для жидкофазного параллельного синтеза комбинаторных библиотек фтор-3-сульфамоилбензойных кислот 2.57а-в и соответствующих им амидов 2.58а-в. Сульфамоилбензойные кислоты 2.57а-в были получены взаимодействием исходных сульфонилхлоридов 2.54а-в с аминами 2.9. При взаимодействии образовавшихся кислот 2.57а-в с КДИ и аминами 2.9 образуются фтор-3-сульфамоилбензамиды 2.58а-в, в которых сульфамидная и карбоксамидная группы содержат различные алкил- и ариламмониевые заместители.
При взаимодействии сульфонилхлоридов 2.55а-в с аминами 2.9 также образуются фтор-3-сульфамоилбензамиды 2.56, однако реакция протекает неспецифично, и на одну и ту же аминогруппу замещаются оба атома хлора карбоксильной и сульфогрупп. Причем реакция протекает при использовании как минимум четырехкратного избытка амина 2.9, в противном случае образуется трудноразделимая смесь продуктов. Разнообразие комбинаторных библиотек было обеспечено использованием серии первичных и вторичных аминов 2.9(1-214} алифатического, ароматического и гетероароматического рядов, репрезентативные примеры которых представлены в Приложении. В ходе исследования было установлено, что фтор-3 сульфамоилбензойные кислоты 2.57а,б легко вступают в реакцию с меркаптанами 2.59 с образованием алкилтиобензойных кислот 2.60а,б, которые были использованы далее для получения комбинаторных библиотек сульфонилзамещенных 3-сульфамоилбензамидов 2.61а,б по методу карбодиимидазольной активации карбоксилатной группы (схема 2.24). Было также обнаружено, что при взаимодействии кислот 2.57а,б с аминами 2.9 получаются аминосульфамоилбензойные кислоты 2.62а,б, которые при дальнейшем взаимодействии с тионилхлоридом и аминами 2.9 образуют комбинаторные библиотеки аминозамещенных сульфамоилбензамидов 2.63а,б. Также было установлено, что сульфамоилбензойные кислоты 2.62а,б подвергаются реакции этерификации спиртами 2.64, в результате которой образуются различные сложные эфиры 2.65 (схема 2.24).
Для получения библиотек S-замещенных тиобензойных кислот 2.60а{1-13}, 2,606(1,2} и эфиров алкиламинобензойных кислот 2.65(1-12} были использованы серии соответствующих меркаптанов 2.59(1-8} и спиртов 2.64(1-6}, структуры которых представлены на рис. 2.4. Также в результате исследования было установлено, что при взаимодействии хлорангидрида 2-фтор-5-сульфамоилбензойной кислоты 2.57а с водным аммиаком образуются амиды 2.66, которые при нагревании с дегидратирующим агентом превращаются в нитрилы 2.67. Последние могут использоваться для получения замещенных 4-амино-З цианобензосульфонамидов 2.68, синтез которых может быть осуществлен нуклеофильным замещением атома фтора на аминогруппу при взаимодействии с аминами 2.9. Также было обнаружено, что соединения 2.66 могут быть использованы для получения замещенных бензо[4,5]тиено[3,2-аГ]пиримидинов 2.70 и бензо[6]тиофенов 2.72. Соединения 2.70 были получены действием формамида на эфиры 2.69, образующиеся в результате взаимодействия соединений 2.66 с алкилмеркаптоацетатом. В свою очередь, бензо[&]тиофены 2.72 были получены из эфиров 2.69, которые были сначала гидролизованы в присутствии NaOH до кислот 2.71, а затем последние карбодиимидазольным методом превращены в амиды 2.72 (схема 2.25).
Синтез комбинаторных библиотек 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-6-карбоксамидов
Различные замещенные производные 4-дигидро-1Я-хиноксалин-2-она являются ценными фармацевтическими веществами. Например, глобальная информационная база данных Бейльштейн насчитывает более 600 биологически активных соединений, которые содержат указанный фрагмент в своей структуре и модулируют активность различных белковых биомишеней. Например, 2-оксо-1,2-дигидропиридин XLI (рис. 2.9) является сильным ингибитором цАТФ-фосфодиэстераз с потенциальным антивоспалительным действием [91]. З-Метилбут-2-енильное производное XLII описано как противовирусный агент, ингибитор обратной транскриптазы [92]. Кислота ХЫП является сильным антагонистом ионотропных рецепторов глютаминовой кислоты с кардиоваскулярнои активностью [93]. Бифенильное производное XLIV эффективно ингибирует фактор коагуляции Ха [94], а 3,4-дихлорфенилсульфонамид XLV, согласно [95], является многообещающим анальгетиком, антагонистом брадикининовых рецепторов В1. Замещенные 3,4-дигидро-1Я-хиноксалин-2-оны могут рассматриваться как "привилегированные" подструктуры [84,85] вследствие их способности эффективно связываться с различными классами протеиновых рецепторов.
Широко известно, что использование подобных структурных фрагментов позволяет ускорить открытие потенциальных лекарственных средств, активных против новых биологических мишеней, которые были обнаружены в результате исследования генома. Пространственные параметры центрального фрагмента определяют его способность связывать различные белковые мишени, в то время как природа окружающих его заместителей влияет на специфичность соединения и эффективность связывания лиганда с белком [86]. Основываясь на этих соображениях, разработка универсальных и эффективных путей синтеза различных замещенных 3,4-дигидро-1#-хиноксалин-2-онов является актуальной задачей. В литературных данных описано проведение твердофазного комбинаторного синтеза 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6 карбоксильных кислот [96,97] и их карбоксамидов [98-102] используя 4-фтор-3-нитробензойную кислоту [96-99] или аминокислоты [100-102] в качестве ключевых полимерносвязанных реагентов для комбинаторного синтеза. Однако описанные методики плохо воспроизводятся, довольно трудоемки, недостаточно универсальны и чистота полученных продуктов невысока. Дополнительные сложности при синтезе этого класса соединений связаны с возможностью протекания ряда побочных реакций, таких как кислотно-катализируемое расщепление 3-замещенных 3,4 дигидрохиноксалин-2-онов вплоть до рацемизации углерода СЗ и окисление связи 3,4-CN. Другие общие недостатки твердофазного синтеза связаны с ограниченной доступностью материалов подложки, необходимостью использования различных линкерных молекул для обеспечения совместимости с разными типами функциональных групп, а также с ограничениями в использовании некоторых типов растворителей. В этой части работы были разработаны эффективные методы получения широкого ряда замещенных 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин 6-карбоксильных кислот и их карбоксамидов (рис. 2.10) в качестве эффективной альтернативы известному твердофазному синтезу. Предложенный метод пригоден для комбинаторного синтеза различных соединений в количестве 5 0-100 мг.
На схемах 2.33 и 2.34 представлен предлагаемый нами метод синтеза 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоксильных кислот. Метиловые эфиры двух коммерчески доступных аминокислот 2.115а и 2.1166 были введены в реакцию с метил- или этил-4-хлор-З-нитробензоатом 2.114а,б в присутствии EtsN в этаноле с образованием соответствующих 2-нитро-4 карбоксианилинов 2.116а-г (схема 2.33). Восстановление 2.116а-г дитионитом натрия в присутствии Et3N приводит к образованию соответствующих аминопроизводных 2.117а-г, которые подвергаются самопроизвольной внутримолекулярной циклизации in situ с получением 3,4 дигидрохиноксалин-2-онов 2.118а-г. Щелочной гидролиз 2.118а-г в мягких условиях дает конечные кислоты 2.119а и 2.1196 с выходом 90-95%. ,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоксильных кислот.
Новая реакция внутримолекулярной циклизации аддуктов Уги, полученных с использованием галогензамещенных 3-нитробензойных кислот
Разработка синтетических методов, которые позволяют получать комплексные молекулярные структуры за минимальное число экспериментальных стадий, является чрезвычайно интересной и бурно развивающейся областью в современной органической химии. В соответствии с современными представлениями, такие процессы должны обеспечивать высокий выход целевых структур, а также регио- и стереоселективность протекания реакций. Существует и ряд дополнительных критериев: (а) доступные исходные реагенты, (б) простые экспериментальные процедуры, поддающиеся автоматизации, (в) экономическая эффективность. Многокомпонентные реакции (МКР), в которых три или более исходных реактанта взаимодействуют в рамках одной синтетической стадии, удовлетворяют многим из перечисленных требований. Многокомпонентные реакции, столь популярные в наше время, имеют уже долгую историю. Многие классические реакции, такие как синтез аминокислот по Штрекеру (1850 г) [108-110], синтез дигидропиридинов по Ганчу (1882 г) [111], синтез дигидропиримидинов по Бигинелли (1891 г) [112,113], а также реакция Манниха (1912 г) [114-118] являются по своей природе многокомпонентными. В современной практике органического синтеза понятие многокомпонентной реакции в наибольшей степени ассоциируется с реакциями
Паззерини (1921 г) [119] и Уги (1959 г) [119,120], основанными на химии изонитрилов. В последнее время все большее значение приобретают новые подходы, например, основанные на борорганической химии [121]. Одной из наиболее интересных и практически важных областей применения МКР является синтез с их помощью различных гетероциклических соединений. Подобные подходы находят широкое применение в современной органической химии, особенно в связи с прикладными методами синтеза фармакологически активных субстанций. Данная тема нашла отражение также в ряде обзорных публикаций (например, [122,123], а также в недавно изданной книге [124]. В современной практике органического синтеза понятие многокомпонентной реакции, вероятно, в наибольшей степени ассоциируется с реакцией Уги (схема 2.37) [119,120]. В результате конденсации четырех различных реагентов - амина, альдегида, карбоновой кислоты и изонитрила, - эта реакция позволяет получать разнообразные соединения. В типичном случае реакция Уги позволяет осуществить синтез очень большого числа производных, содержащих определенную центральную структуру. Поскольку число продуктов увеличивается экспоненциально с числом исходных реактантов, при помощи этой реакции можно исследовать очень большие «химические пространства», которые невозможно получить при помощи классических линейных (или дивергентных) подходов. Так, Ивар Уги отмечал, что «стартуя с 1000 исходных карбоновых кислот, аминов, альдегидов и изоцианидов, мы получаем доступ к 10004 продуктов» [125]. Фактически, именно с возникновения реакции Уги было положено начало комбинаторной органической химии. Указанная особенность позволяет успешно применять реакцию Уги в химико-фармацевтической индустрии, на стадии синтеза и биологических испытаний новых соединений, поскольку возможность варьирования заместителей вокруг центрального фрагмента содействует эффективной оптимизации первичных биологически активных структур. Еще большее разнообразие продуктов подобных многокомпонентных реакций может быть достигнуто в том случае, если первичный продукт содержит активные функциональные группы, способные к дальнейшим синтетическим превращениям, например, внутримолекулярным реакциям.
Производные галогензамещенных нитробензойных кислот могут быть с успехом использованы в превращениях такого типа. Именно этот принцип явился основой разработанной автором настоящей диссертационной работы схемы синтеза, в которых указанная синтетическая концепция тандемных превращений из простых исходных реактантов позволила получить большие библиотеки сложных пептидоподобных молекул, содержащих гетероциклический центральный фрагмент. Основные результаты работ изложены в публикациях автора [46,126,127]. В настоящем диссертационном исследовании была изучена четырехкомпонентная реакция Уги между альдегидами 2.138, 2-фтор(хлор)-5-нитробензойными кислотами 2.139, 4-метоксибензиламином 2.140 и циклогептилизоцианидом 2.141, с последующей циклизацией образующихся классических аддуктов Уги 2.142 при повышенной температуре в присутствии оснований (схема 2.38). В классических условиях конденсации Уги, в метаноле при слабом нагревании, реакция между соединениями 2.138-2.141 проходит полностью за несколько часов с получением нормального продукта конденсации Уги 2.142(1-84}. В случае кислот 2.1396-г образовывалось 12-18% побочного продукта. В соответствии с данными ЖХМС ему может быть приписана структура, соответствующая продукту замещения атома галогена в продукте 2.142 на остаток амина. Далее было обнаружено, что при нагревании полученного продукта в ДМФА в присутствии сильного основания, такого как триэтиламин, соединения 2.142, содержащие в качестве R1 электрондефицитный ароматический или гетероароматический остаток, теряют молекулу ННаї (по данным ЖХМС). Это может свидетельствовать об образовании как соответствующих З-оксоизоиндолин-1-карбоксамидов 2.143, так и 3,4-дигидро-1Я-бензо[е][1,4]диазепин-2,5-дионов 2.144. Ретгеноструктурные
Похожие диссертации на Синтез замещенных бензамидов, бензотиазинов и хиноксалинов с использованием галогензамещенных бензойных кислот и их ближайших структурных аналогов
![Синтез аналогов природных хинонов на основе реакции [4+2]-циклоприсоединения силоксибутадиенов](/i/i/4460/49241.png "Синтез аналогов природных хинонов на основе реакции [4+2]-циклоприсоединения силоксибутадиенов Нечепуренко Иван Васильевич")
![6,7-дихлор-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-6-ен-8-он в синтезе аналогов хлорвулонов](/i/i/4274/444267.png "6,7-дихлор-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-6-ен-8-он в синтезе аналогов хлорвулонов Байбулатова Гюзель Минияровна")
