Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 6
ГЛАВА I. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ, СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ АМИНОПРОИЗ
ВОДНЫХ 1,3,4-ТИАДИАЗОЛА И СИММ-ТРИАЗИНА (Обзор ли
тературы) 13
1.1. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ, ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ И БИОЛОГИЧЕС
КАЯ АКТИВНОСТЬ 2-АМИН0-5-ЗАМЕЩЕННЫХ 1,3,4-ТИАДЖЗОЛОВ. . . 13
I.I.I.Синтез 2-амино-5-замещенных, 1,3,4-замещенных тиадиа-
золов 13
I.1.2.Химические превращения 2-амино-1,3,4-тиадиазолов 19
I.1.3.Реакция циклизации 2-амино-1,3,4-тиадиазолов в 1,3,4-
тиадиазолпиримидины 23
I.1.4.Биологическая активность производных 2-амино-1,3,4-
тиадиазолов и 1,3,4-тиадиазоло-(3,2-а)пиримидинов 28
1.2. МЕТОДЫ СИНТЕЗА АМИН0-СИММ-ТРИАЗИН0В НА ОСНОВЕ КАРБОНОВЫХ
КИСЛОТ И ИХ ФУЖЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 30
I.2.1.Получение аминопроизводных симм-триазина из карбоновых
кислот и их солей 32
1.2.2.Получение аминопроизводных симм-триазина из ангидридов,
галогенангидридов и амидов карбоновых кислот 36
1.2.3.Получение аминопроизводных симм-триазина из сложных
эфиров карбоновых кислот 43
1.2.4.Синтез 2-амино- и 2,4-диамино-симм-триазинов из нитри
лов карбоновых кислот 66
1.2.5.Получение аминопроизводных симм-триазина на основе ими-
ноэфиров карбоновых кислот 83
1.2.6.Получение аминопроизводных симм-триазина на основе ами-
динов карбоновых кислот. . 87
1.3. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И СВОЙСТВА НИТРИЛОВ 0-ОКСОКАРБОНОВЫХ
КИСЛОТ 91
1.3.1.Химические свойства нитрилов о-оксокарбоновых кислот. . ІОІ
ГЛАВА II. СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ БЕНЗАЗОЛОВ, I,3,4-0КСАДИА30Л0В
И 1,3,4-ТИАДИАЗОЛОВ, СОДЕРЖАЩИХ р-АЖИЛТИОЭТИЛЬНЫЕ
РАДИКАЛЫ 106
2.1. СИНТЕЗ БЕНЗАЗОЛОВ, I,3,4-ОКСАДИАЗОЛОВ И 1,3,4-ТИАДИАЗОЛОВ
НА ОСНОВЕ ГИДРОХЛОРИДОВ ИМИНОЭФИРОВ р-АЖИЛТИОПРОШОНОВЫХ
КИСЛОТ 106
2.2. СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ 2-АМШ0-5-(р-АЛКИЛТИОЭТИЛ)-1,3,4-ТИА
ДИАЗОЛОВ 112
2.2.1.Синтез 2-ациламино-5-(р-ажилтиоэтил)-1,3,4-тиадиазолов. 116
2.2.2.Карбаматы 2-амино-1,3,4-тиадиазолов 129
2.2.3.Синтез мочевин, сульфонилмочевин и тиомочевин ряда
2-амино-5-(р-алкилтиоэтил)-1,3,4-тиадиазолов 142
2.2.3.1.Мочевины 142
2.2.3.2.Сульфонилмочевины 147
2.2.3.3.Тиомочевины 156
ГЛАВА III.СИНТЕЗ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ОСНОВЕ 7~ЗАМЕ-
ЩЕННЫХ КЕТОНОВ 161
3.1. СИНТЕЗ БЕНЗАЗОЛОВ НА ОСНОВЕ ГИДРОХЛОРИДОВ ИМИНОЭФИРОВ
а-ОКСОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ 162
3.1.2.Синтез гидрохлоридов иминоэфиров а-оксокарбоновых кислот. 168 3.1.3.Синтез 2-замещенных бензазолов, содержащих о-оксоалкиль-
ные фрагменты, на основе гидрохлоридов иминоэфиров. . . . 170
3.2. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА НА ОСНОВЕ 5-ЗАМЕЩЕННЫХ ПЕНТАНО-
НОВ-2 177
ГЛАВА IV.СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ АЗОЛОВ И 0КСАДЙА30Л0В,
СОДЕРЖАЩИХ ФУРАНОВЫЕ ФРАГМЕНТЫ 182
.4.1. СИНТЕЗ ИСХОДНЫХ НИТРИЛОВ, ИМИНОЭФИРОВ И ГИДРОХЛОРОДОВ
КИСЛОТ ФУРАНОВОГО РЯДА 183
4.2. СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ Л2-ИМИДА30ЛИН0В И ИМИДАЗО-
ЛОВ,СОДЕРЖАЩИХ ФУРАНОВЫЕ И ТЕТРАГИДРОФУРАНОВЫЕ ФРАГМЕНТЫ. 197
4.2.1. Синтез фурші и те трагидрофурил содержащих Л2-имидазолшюв.197 4.2.2.Синтез 1-(2-вданэтил)-А -иммдазолшюв, содержащих фурано-
вые фрагменты 212
4.2.3.Синтез 2-замещенных и 1,2-дизамещенных имидазолов, содер
жащих фурановые фрагменты 217
СИНТЕЗ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛОВ И БЕН30КСА30Л0В, СОДЕРЖАЩИХ ФУРАНОВЫЕ ФРАГМЕНТЫ 225
СИНТЕЗ 2,5-ДЙЗАМЕЩЕННЫХ 1,3,4-ОКСАДИАЗОЛОВ, СОДЕРЖАЩИХ ФУРАНОВЫЕ ФРАГМЕНТЫ 236
ГЛАВА V. СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СИММ-ТРИАЗИНА, СОДЕР
ЖАЩИХ ФУРАНОВЫЕ И ТЕТРАГИДРОФУРАНОВЫЕ ФРАГМЕНТЫ 263
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О ФУРАНСОДЕРЖАЩИХ СИММ-ТРИАЗИНАХ 265
СИНТЕЗ 2,4,6-ТРЙЗАМЕЩЕННЫХ СИММ-ТРИАЗИНОВ ВДКЇЇ0ТРИМЕРЙЗА-ЦИЕЙ ИМИНОЭФИРОВ И НИТРИЛОВ КИСЛОТ ФУРАНОВОГО РЯДА. ... 269
СИНТЕЗ 2Д-ДИАЖИЛ(АРИЛ)ТИ0-6-ЗАМЕЩЕННЬ1Х СИММ-ТРИАЗИНОВ
НА ОСНОВЕ ИМИНОЭФИРОВ КИСЛОТ ФУРАНОВОГО РЯДА 277
СИНТЕЗ 2-АМИН0-4,6-ДИЗАМЕЩЕННЫХ СИММ-ТРИАЗИНОВ, СОДЕРЖАЩИХ ФУРАНОВЫЕ ФРАГМЕНТЫ 284
СИНТЕЗ 2,4-ДИАМИНО-6-ЗАМЕЩЕННЫХ СИММ-ТРИАЗИНОВ, СОДЕРЖАЩИХ ФУРАНОВЫЕ ФРАГМЕНТЫ 310
ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ 2-АМИНО- И 2,4-ДИАМИНО-СИММ-ТРИ-АЗИНОВ, СОДЕРЖАЩИХ ФУРАНОВЫЕ ФРАГМЕНТЫ 334
5.6.1.Цианэтилирование 334
5.6.2.Синтез карбамидных производных симм-триазина 346
5.6.3.Взаимодействие аминогрушш аминопроизводных симм-три
азина с альдегидами. . 351
СИНТЕЗ АЖ0КСИПР0ИЗВ0ДНЫХ 1,3,5-ТРИАЗМНА, СОДЕРЖАЩИХ ТЕТРАГИДРОФУРАНОВЫЕ ФРАГМЕНТЫ 356 .
СИНТЕЗ АЖ0КСИПР0ИЗВ0ДНЫХ 1,3,5-ТРИАЗИНА, СОДЕРЖАЩИХ ФУРАНОВЫЕ ФРАГМЕНТЫ 362 -
ГЛАВА VI.СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ МОНО- И ДИ-(3-ЦИАН~
ЭТИЛОВЫХ ЭФИРОВ И ГЛИКОЛЕИ ПИПЕРИДИНОВОГО РЯДА 368
СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ р-НИАНЭТИЛОВЫХ ЭФИРОВ 2,6-ДИФЕНИЛ-4-ЭТИНИЛПИПЕРИД0Л0В-4 368
СИНТЕЗ АЦЕТИЛЕНОВЫХ 7-ГЛИКОЛЕй ПИПЕРИДИНОВОГО РЯДА. ... 380
СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ ДИ-(р-ПДАНЭТИЛОЛВЫХ) ЭФИРОВ 7-ГЛИКОЛЕЙ ПИПЕРИДИНОВОГО РЯДА 384
ГЛАВА VII.ВОЗМОЖНЫЕ ОБЛАСТИ ПРАКТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ СИНТЕЗИ
РОВАННЫХ СОЕДИНЕНИИ 388
РЕЗУЛЬТАТЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ И ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИИ 388
ГШСТИЦИДНАЯ АКТИВНОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ ГЕКТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИИ ЗЭЗ
ПР0ТИВ0ИЗН0СНЫЕ ПРИСАДКИ К СМАЗОЧНЫМ МАСЛАМ НА ОСНОВЕ ФУ-РИЛСОДЕРЖАЩИХ СИММ-ТРИАЗИНОВ 397
ГЛАВА VIII. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 402
ВЫВОДЫ 484 ....
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 487
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.Производные пяти- и шестичленних азотсодержащих гетероциклов с несколькими гетероатомами в течение последних десятилетий привлекают пристальное внимание многих исследователей, что связано с уникальностью их свойств и большой практической ценностью. Среди разнообразных гетероциклов такого типа особый интерес представляют производные имидазола, бензазолов, I,3,4-оксадиазола, 1,3,4-тиадиазола и симм-триазина (1,3,5-триазина). У многих соединений этого ряда обнаружена высокая биологическая активность некоторые из них нашли применение в медицинской практике, а также в качестве эффективных пестицидов (фуридазол, сульфодиазол, тиазофлурон, симазин, атразин, дарен и др.). Кроме того, производные перечисленных выше гетероциклов представляют значительный интерес в качестве веществ с широким спектром прикладных свойств - красителей, сцинциляторов, оптических отбеливателей, ингибиторов коррозии, термотропных жидких кристаллов, присадок различного назначения к углеводородным топливам и маслам, стабилизаторов полимерных материалов, поверхностно-активных веществ и т.д.
В то же время из анализа обширного литературного материала можно сделать вывод, что практическая ценность пяти- и шестичленних азотсодержащих гетероциклов с несколькими гетероатомами в первую очередь определяется природой заместителя в гетероциклическом кольце. С этой точки зрения значительный интерес может представлять введение в кольцо указанных выше гетероциклов в качестве заместителей первичной аминогруппы, функциональнозвмещенных алкильных радикалов, тригалогенметильных группировок, а
также фрагментов другой гетероциклической системы (например, фурана, тиофена, индола, пиридина и др.).
В связи с этим определенный теоретический и практический интерес представляет объединение в одной молекуле фрагментов азола, бензазола, оксадиазола или симм-триазина и фрагментов фурана или тетрагидрофурана. Такое сочетание позволяет надеяться на возможность синтеза потенциальных биологически активных веществ, а также перспективных соединений с различными областями практического применения. При этом необходимо отметить, что до настоящего времени о производных пяти- и шестичленних азотсодержащих гетероциклов подобной структуры, несмотря на все более возрастающий интерес к ним, в литературе имелись крайне ограниченные и противоречивые сведения.
В силу всего сказанного надо полагать, что исследования по разработке и усовершенствованию методов синтеза азолов, бензазолов, 1,3,4-оксадиазолов, 1,3,4-тиадиазолов и симм-триази-нов, включающих аминогруппы, функциональнозамещенные алкильные радикалы или фрагменты фурана и тетрагидрофурана, изучению их свойств и поиску областей возможного практического применения являются весьма актуальными и перспективными. Разработка новых ре-акционноспособных синтонов, дающих возможность переходить к высокоэффективным и малотоксичным биологически активным веществам или полупродуктам для их получения, расширение ассортимента продуктов тонкого органического синтеза, химических реактивов, реагентов и веществ, обладающих ценным комплексом полезных свойств, предопределили целесообразность и необходимость дальнейших систематических исследований в области химии перечисленных выше гетероциклических систем.
Исследования, включенные в настоящую диссертацию, выполнялись в соответствии с планами научно-исследовательских работ медико-биологического факультета Шимкентского педагогического института физической культуры и кафедры органической химии и химии нефти ГАНГ им.И.М.Губкина. Отдельные разделы данной работы выполнены в соответствии с планом КНТП 0.10.08"Реактив"(постановление ГКНТ СССР N555 от 30.10.1985 г.), а также в соответствии с координационным планом научно-исследовательских работ РАН по направлению 2.II "Синтетическая органическая химия"(тонкий органический синтез) на I991-1995 гг.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Основная цель настоящего исследования заключалась в разработке препаративных методов синтеза производных ими-дазола, бензимидазола, бензоксазола, 1,3,4-оксадиазола, 1,3,4-тиадиазола и симм-триазина, содержащих функциональнозамещенше ал-кильные радикалы и фрагменты фурана или тетрагидрофурана, на основе функциональных производных карбоновых кислот, а также методов синтеза ацетиленовых спиртов и гликолей пиперидинового ряда; изучении некоторых химических превращений синтезированных гетероциклических систем и выявлении соединений с практически полезными свойствами. В соответствии с этим в работе решались следующие конкретные задачи:
1. Разработка общих препаративных способов получения иминоэфиров
и гидрохлоридов иминоэфиров р-алкилтиопропионовых, о-оксокар-
боновых, фуранкарбоновых и (З-фурилакриловых кислот.
2. Систематическое изучение реакций конденсации иминоэфиров
и солей иминоэфиров указанных кислот с бифункциональными нук-
леофилышми реагентами, приводящими к моно- или дизамещенным
пятичленным азотсодержащим гетероциклам с двумя (имидазолины,
бензимидазолы и бензоксазолы) и тремя гетероатомами (1,3,4-ок-садиазолы, 1,3,4-тиадиазолы), а также к различным производным симм-триазина.
Разработка препаративных методов получения 2-амино-5-((3-алкил-тиоэтил)-1,3,4-тиадиазолов на основе доступных исходных веществ.
Разработка новых методов синтеза амино- и ажоксипроизводных симм-триазина, включающих фурильные или тетрагидрофурильные заместители, на основе либо реакций циклоконденсации с участием производных карбонових кислот, либо реакций хлор-симм-триазинов с доступными спиртами и аминами фуранового и тетрагидрофуранового рядов.
5. Изучение некоторых химических превращений синтезированных
гетероциклических соединений.
6. Поиск путей возможного практического применения синтезированных
соединений.
Кроме того, в данной работе были подробно изучены различные химические превращения ацетиленовых спиртов и гликолей пиперидинового ряда, которые приводят к удобным синтонам для целенаправленного синтеза новых перспективных биологически активных веществ.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые систематически изучена реакция Пиннера с нитрилами (3-алкилтиопропионовых и о-оксокарбоновых кислот, а также кислот фуранового ряда и синтезированы соответствующие иминоэфиры и их гидрохлориды. Показано, что иминоэфиры данных кислот и их гидрохлориды являются универсальными синтонами для получения большой группы пятичленных азотсодержащих гетероциклов и различных производных симм-триазина, труднодоступных другими методами.
Впервые установлено, что циклоконденсация иминоэфиров с тио-цианатами приводит к 2,4-диалкил(арил)тио-6-замещенным симм-три-азинам.
Впервые проведено систематическое изучение взаимодействия 2-амино-5-((3-алкилтиоэтил)-1,3,4-тиадиазолов с различными реагентами
хлорангидридами кислот, хлорформиатами, изоцианатами и изотиоцианатами. В результате синтезированы N-замещенные амиды, карбаматы, мочевины, содержащие фрагменты 1,3,4-тиадиазола.
Установлено, что каталитическое дегидрирование имидазолинов является перспективным методом получения труднодоступных гетерил-имидазолов. В работе впервые подробно изучены некоторые химические превращения амино- и диамино-симм-триазинов, содержащих фурановые фрагменты.
ПРАКТМЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Разработаны новые препаративные методы получения различных азотсодержащих гетероциклических систем, включающих функциональнозамещенные алкильные радикалы и фурановые фрагменты, которые обеспечивают высокий выход и чистоту целевых соединений. Полученные результаты вносят существенный вклад в химию фурана и азотсодержащих гетероциклических соединений и представляют интерес как в теоретическом аспекте, так и для практического осуществления направленного синтеза соединений с заранее заданной структурой.
Среди синтезированных в данной работе гетероциклических соединений в результате направленного скрининга выявлены вещества, проявляющие бактерицидную, противосудорожную, диуретическую, антиаритмическую, гипотензивную и иммунодепрессивную активность. Из синтезированных в данной работе 71 соединение прошло госрегистрацию в ВНЦ по безопасности лекарственных средств (НИИ лекарств г.Купавна). Совместно с отраслевыми НИИ, вузами и промыш-
- II -
ленными предприятиями проведены испытания синтезированных соединений и установлено, что некоторые из них проявляют выраженное фунгицидное, гербицидное и инсектицидное действие, а также являются эффективными противоизносными присадками к смазочным маслам.
В результате выполненных исследований в рамках КНТП "Реактив" разработаны методики получения 37 новых химических реактивов, на которые утверждены отраслевые технические условия и которые вошли в каталоги химреактивов.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты исследований, представленных в диссертации обсуждались на научных семинарах кафедры органической хи-миии и химии нефти ГАНГ им.М.М.Губкина. Отдельные результаты работы докладывались и обсуждались на IV Республиканской конференции молодых ученых-химиков, посвященной 100-летию со дня рождения В.М.Ленина (Алма-Ата, 1969 .),11 научной конференции молодых ученых АН Каз.ССРДІ Республиканской научно-технической конференции по нефтехимии (Гурьев, 1971), Республиканской конференции-конкурсе молодых специалистов-химиков,посвященной 50-летию Каз.ССР (Алма-Ата,1970), Всесоюзной научно-технической конференции по химии ацетилена и технологии карбида кальция. (Тимертау, 1972), Республиканской научно-технической конференции молодых ученых и специалистов области (Джамбул,1973), Научно-теоретической и научно-методической конфзренции профессорско-преподавательского состава ДТИЛПП (Джамбул, 1974), Научно-теоретической и научно-методической конференции профессорско-преподавательского состава Казахского политехнического института (Алма-Ата, 1976), X Республиканской научно-практической конференции-конкурсе молодых ученых и специалистов химиков Казахстана, посвященной 60-летию ВЛКСМ
(Алма-Ата, 1978),Научно-теоретической и научно-методической конференции профессорско-преподавательского состава Карагандинского политехнического института (Караганда, 1979), Республиканском совещании по интенсификации технологии горного производства Джезказганского Цветмета (Джезказган, 1985), Научно-теоретической и научно-методической конференции профессорско-преподавательского состава КазХТИ (Шимкент,1989), II Научно-теоретической и научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава ШПМФК (Шимкент,1991), I Научно-теоретической и научно-методической конференции профессорско-препадавательского состава Международного Казахско-Турецкого университета им. А.Ясави (Туркестан, 1992 г), Международной научно-технической и учебно-методической конференции "Актуальные проблемы науки, технологии производства и образования" (к 50-летию Казахского химико-технологического института) (Шымкент, 1993), VI Совещании по химическим реактивам (Баку, 1993), 3-ей Республиканской конференции по интенсификации нефтехимических процессов "Нефтехимия-94"(Нижнекамск, 1994),Международном симпозиуме по химии растительных веществ (Ташкент, 1994), VII Международном совещании по химическим реактивам (Уфа, 1994). ІІУБЛЖАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 6І научных работ,в том числе 3 монографии.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, посвященного химии пяти и шестичленних азотсодержащих гетероциклических соединений, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, насчитывающего 772 ссылки. Работа изложена на 536 страницах машинописного текста, содержит 77 таблиц и 7 схем.
- ІЗ -
