Введение к работе
Актуальность исследования. Производные изохинолина, как природные, составляющие более десяти семейств алкалоидов, так и синтетические, вызывают к себе интерес прежде всего как вещества с широким спектром биологического действия. Это одни из тех веществ, которые «стоят на страже здоровья». Наибольшая активность обнаруживается, как правило, у частично гидрированных производных изохинолина. Биологической активностью обладают также соединения, содержащие такие функциональные группы (в фармакологии называемые фармакофорные), как амидная, амиди-новая, гидразидная и другие. Их присутствие в соединениях, содержащих изохинолино-вое ядро, может приводить к интересным изменениям биологического действия. В связи с этим большой интерес представляют эффективные пути синтеза новых функциональ-нозамещенных гидрированных производных изохинолина. Известные способы синтеза этих соединений весьма многочисленны, однако лишь немногие из них основаны на реакционной способности дигидроизохинолинов, содержащих енаминную и тиолактнм-ную группировки, которая (реакционная способность) изучена до сих пор недостаточно, особенно с количественной стороны. Особенностью таких соединений является сохранение в продуктах реакции дигидроизохинолиновой системы, и их использование в качестве синтонов открывает путь к синтезу широких рядов дигидроизохинолинов, содержащих разнообразные функциональные группы.
Целью работы являлось применение активных производных изохинолина, содержащих вторичную и третичную енаминные и тиолактимную группировки [синтонов), для синтеза нескольких рядов функционалыюзамещенных дигидроизохи-гюлинов, исследование особенностей протекания этих реакций и изучение закономерностей фармакологического действия полученных веществ.
Научная новизна. В результате изучения реакции третичных и вторичных ена-иинов ряда дигидроизохинолина с арилизоцианатами оптимизированы способы полу-іения (3,4-дипідроизохинолил. -1)-ацет- и (3,4-дигидроизохинолил,.,,.,-1)-иалонанилидов. Исследована кинетика взаимодействия Г3,3-триметил-3,4-щгидроизохинолина с арилизоцианатами, что является первым кинетическим исследо-тнисм реакции изоцианатов с енаминами. Обнаружено, что происходит последова-ельно-параллельная реакция, обе стадии которой являются реакциями общего второго юрядка, причем вторая стадия протекает намного быстрее, что приводит к преимуще-твенному образованию продуктов двойного ацилирования исходного дигидроизохи-юлина. Характер влияния на скорость обеих стадий реакции температуры и раствори-еля позволяет предположить, что присоединение к изоцианатам протекает по согласованному типу через циклическое переходное состояние. В результате исследования рс-кций 1-тиометил-3,4-дигидроизохинолина с различными NH- и СН-кислотами получе-!Ы серии ароиламидразонов и амидинокислот ряда 3,4-дигидроизохинолина, а также 'итрилов анилидов изохинолилиденмалоновых кислот. Установлено, что аронламид-азоны легко претерпевают термическую циклизацию, образуя триазолоизохинолины, нтересным свойством которых является их существование в виде смеси поворотных зомеров. Среди полученных соединений найдены вещества с антиаритмической, анти-грегационной в отношении тромбоцитов и гипотензивной активностью.
Практическая значимость. Разработаны простые по исполнению методы синте-1 изохинолилиденацет- и изохинолилиденмалонанилидов и их 2-мстильных аналогов, роиламидразонов и амидинокислот ряда 3,4-дигидроизохинолина. Предлагаемые мс-эды позволяют получать широкие ряды данных соединений, что может быть исполь-эвано при синтезе с целью фармакологического скрининга. Среди уже синтезирован-ых соединений найдены вещества с высокой антиаритмической и антиаірегационной живностью. Одно из них рекомендовано к доклиническим испытаниям.
Публикации, По материалам работы получено 2 авторских свидетельства СССР, опубликовано 6 статей и 8 тезисов докладов на научных конференциях.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на межреспубликанской научно-практической конференции «Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ» (Волгоград, 1989), X Молодежной конференции по синтетическим и природным физиологически активным соединениям (Ереван, 1990), II Уральской конференции по химии енаминов (Пермь, 1991), на VII Всесоюзной конференции по химии дикарбонильных соединений, посвященной 100-летию со дня рождения профессора Г.Ванага (Рига, 1991), Международной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения акад. С.В.Аничкова (С.-Петербург, 1992), на конференции «Биологически активные соединения. Синтез и использование» (Пенза, 1992), на 18-й конференции по химии и технологии органических соединений серы (Казань, 1992), на 7-м международном совещании по химическим реактивам (Уфа, 1994).
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав, в которых обсуждаются результаты исследования, экспериментальной части, приложения (акт о внедрении результатов исследования), выводов и списка цитированной литературы (238 паменований). Диссертация изложена на 108 страницах текста, содержит 28 таблиц и 15 рисунков.