Введение к работе
Актуальность и цель научного направления. Проблеми, связанные о приобретением суверенитета Республики Казахстан, своеобразием ныне сущеотвуккцих технико-экономических отношений в рамках стран СНГ и мирового сообщества, а также внутригосударственные вопросы здравоохранения населения, развития сельского хозяйства и др. требуют новых подходов в развитии технолога*, и незамедлительных фундаментальных решений по синтезу и практическому применению лекарственных средств и ветеринарных препаратов нового поколения. Одним из факторов, обеспечивающих прогресс в поиске новых высокоэффективных физиологических активных препаратов, являются фундаментальные исследования в области синтеза, изучения химических превращений и динамической стереохимии новых элементоорганических соединений гетероциклического ряда. Общеизвестно, что присутствие в молекулах органических соединений таких элементов как фосфор и селен однозначно обусловливает их высокую физиологическую активность, простирающуюся от применения их в качестве боевых отравляющих веществ До использования в качестве эффективных терапевтических средств, оказывающих благотворное влияние на кроветворную, сердечно-сосудистую, иммуноэащитнуга и др. жизненно важные функции организма человека и животных. Особо отмечена роль элементоорганичес-ких ооедияекий в борьбе о онкологическими заболеваниями и заболеваниями, связанными с неблагоприятной радиологической обстановкой. Результатами широких медико-биологичеоких испытаний показано, что ври высоких биологических показателях фосфор- и селенсодержащих производных, применение данных препаратов з минимальных дозах, наряду с высоким терапевтическим эффектом, как правило, не сопрововдаетоя такими отрицательными побочными эффектами, как проявление высокой чокоичкости и нежелательных последствий метаболизма.
Вышеперечисленные обстоятельства и аргументы позволяют констатировать, что фундаментальные научные исследования в области разработки методов синтеза, изучения химических .превращений и ключевых аспектов стереохимии новых моко- и баииклических функциональных производных фосфоринана и оеленана являютоя современными и актуальными.
Настоящая работа посвящена разработке методов оинтеза, изучению стереохимии новых С-функциональных производных фоофабицикло-
нонанового, бигетерофосфаОициклодеканового, селекаяового и селе-набициклодекакового рядов, получению на их основа полифункциональных соединений с практически полезными свойствами.
Научная новизна и значимость. В результате систематических исследований разрасЗотаны оптимальные пути синтеза новых фосфор-, с&яексодершцих моно~ и бициклических кетонов с различал.) характером замещения в сочлененных циклах, основанные на взаимодействии соответствующих дишнилкетонов или аминоенонов с фенил-фссфином или селвноводородом. для конструирования селенсодержа-щих гетероциклов наш использованы также специфические методы заліеш гетероатома в цикле. Стереохимические исследования оыли реализованы благодаря тому, что практически все полученные гетероциклические кетони выделены и идентифицированы в виде индивидуальных отереоизомеров» Это позволило осуществить широкие исследования химических превращений о участием карбонильной группы, подвижных атомов водорода в гетероциклах, а также атомов фосфора'и оелена. В итоге установлены особенности пространственного строения, общие и специфические закономерности химического поведения подученных фосфор-, селенсодержащих кетонов в нуклеофилышх реакциях, определены факторы, обуславливающие реакционную способность а стереохимическую направленность реакций. Это дало возмоккооть разработать эффективные метода получения новых гетероциклических С-функционалышх производных и осуществить синтез широкого ряда фосфор- и оелаксодеркащнх гетероциклических соединений с полезными свойствами, представляющих теоретический и практический интерес.
В ходе исследований значительное внимание уделялось итогам процеосов циклизации нуклеофялов (PhPHgt SeHg) с давияилкето-нами и амияоенонами. Показано, -что в условиях реакции циклопри-ооединения по Михаэлю протекают сложные процессы приводящие к образованию' как бицикличеоких, так и более конструктивно сложных тетрациклических систем. Разработаны оптимальные условия реакций Абрамова и Кабачника-Филдса для получения различных 2-окси- и 2-аминофоофоновых гетероциклических кислот. Детально изучены реакции восотановлеяия карбонильной группы изопропила-том алюминия и комплексными гидридами щелочных металлов, и реакции о учаотяем реактивов Іриньяра. Получены в индивидуальном виде разнообразные отерэоизомеры вторичных и третичных спиртов фосфоОициклононанового, ОигвтерофосфаОициклодеканового, селена-нового и оеленабяциклодекакового рядов, что позволило сформули-
ровать предположения о факторах, определяющих пространственную направленность нуклеофильной атаки карбонильной группы в каждом конкретном случае.
Впервые показано, что транс-стереоизомеры бигеторофосфаби-циклодеканонов в жестких условиях (~200С) кислотного и основного катализа проявляют исключительно высокую конформациакную стабильность и не претерпевают контролируемых изомеризационных превращений. Показано, что высокая конформационная устойчивость этих соединений обусловлена совместным вкладом в энергию молекул таких факторов как транс-сочленение, гетероциклических фрагментов молекула, ориентация заместителей в циклах и у атома фосфора, и специфического влияния другого кроме фосфора (азот, кислород) гетероатома.
Впервые в ряду стереоизомеров карбонильных производных 3-фе-нил-2-селенабицикло/4.4.О/декана обнаружено протекание транс--транс и цис-трако изомеризации в условиях кислотного и основного катализа, связанной с изменением ориентации заместителей у атомов Сг и С . Данный факт не имеет литературных аналогий и может получить объяснение исходя из учета специфических свойств двухвалентного атома селена, который, будучи электроотрицательным и легкополяризуемым элементом, в органических соединениях в нрисутотшл сильных ионных агентов сам проявляет способность к ионизации и» тем самым, обусловливает высокую подвижность атомов водорода ври л -углеродных атомах.
Поставленные задачи успешно решены благодаря активному применению современных флзичеоких и физико-химических методов исследования, включающих рентганоструктуряый анализ, ИК-олектро-скопию, спектроскопии ПМР высокого разрешения и двумерную корреляционную опектроскопию ПМР, спектроскопию ЯМР Р и С, в том числе ЯМР С(АРТ), которые обеспечивают достоверность полученных результатов.
Совокупность полученных результатов и выводов определяет новое научное направление, заключающееся в разработке оптимальных методов синтеза и изучении стереохимии широкого ряда функциональных бициклических и бигетероцикляческих производных фоо-форинана, производных селена*"! и селенабицаклодекана о целью установления влияния их пространственного строения и природы гетероатома на их образование и свойства, получение новых эле-ментоорганичеоких вещеотв, представляющих теоретический и практический интерес.
Работа выполнена в соответствии о координационными планами научных исследований АН СССР во направлению "Синтетическая органическая химия" (п.2.11.4.1), "Химия элементоорганических соединений" (п.2.12.7.3 к 2.12.9.6) и с планом НИР НАН Республики Казахстан.
Практическая значимость результатов работы состоит в возможности обоснованного прогнозирования и управления химическими процессами в ряду Сицикллческих фосфоринанонов и селеканонов для осуществления 'направленного синтеза элементоорганических веществ с полезными свойствами. Разработаны общие методы синтеза новых функциональных фосфор-, селенсодержащих конденсированных гетероциклических соединений, являющихся удобными объектами для изучения фундаментальных проблем органической химии (реакционная способность, коаформационный анализ, динамическая стереохимия) . Изучение кснформацио.чкого поведения этих систем дает полезную информацию для вияснення механизмов реакций подобных соединений. Результаты, полученные при исследовании корреляции спектроскопических характеристик и пространственной структуры синтезированных соединений могут быть использованы для решения отруктурных задач в раду различных классов фосфор- и селенсодер-кащих гетероциклов. Кроме того, синтезированные соединения могут найти применение в качестве исходных полифункциональных веществ для тонкого органического синтеза новых фосфор- и оелеп" оодержащих гетероциклических производных. Среди полученных соединений найдены перспективные вещества, проявляющие выраженную противоопухолевую, ыеморанотроаную, фунгицидную и ларвоцидную актквнооть. Разработанные метода получения фосфор- и селекоодер-кащих гетероциклических соединений, выявленные закономерности и особенности их химического и стереохимического поведения, сделанные выводы и обобщения будут полезны химикам, работающим в области оинтеза новых гетероциклических соединений, а так&е студентам и аопирантам, изучающим химии элементоорганических соединений. Проведенные исследования вносят значительный вклад в дальнейшее развитие одной из приоритетных областей тонкого органического и элементоорганичеокого синтеза - химии и стереохимии гетероциклических фосфор-, оэленорганических соединений.
На защиту выносятся следующие положения; - разработка методов синтеза и выделения отереоизомеров новых С-функциональкых производных фоофабициклононанового и Спгетеро-.фосфабициклодвкакового рядов о трэх- и четырехкоординированным
атомом фосфора. Впервые синтезированы и выделены стереоизомеры функциональных производных ряда салонами и селенабициклодекана. Конфигурации и конформацил полученных соединений установлены на основании данных химических и физических методов исследования;
выявление общих и специфических свойств функциональкозамеїден-ных бициклических производных фосфорлнана и селенана, основные отличительные особенности химического и стереохимического поведения которых обусловлена присутствием в кодекулч трех- пли чс-тырехкоординдровашюго фосфора и двухватеитного атома селена. Наличие и пространственная ориентация заместителей в фосфоринз-ноеом или селенапово;,! цикле, участвующих в 1,3-гшаксиалышх взаимодействиях, в значительной мере определяет стереохнкнческие, химические свойства этих соединении и их спектроскопические характеристики. Показано, что электроноакцепторнпл карбонильная группа создает лодмхность атог,;эв водорода при сС-углзродлих атомах гетероцлкла, которая проявляется а способности к доите-рпрованяю, споообносїл вступать в реакции нуклеофильного присоединения к оС, Л-не;:аске;ш!і.-.; соединениям и образованию анионов при действии оснований, которые могут потупать го взаимодействие с здектрефклзга и участвовав в процессам изомеризации;
исаледопанлл продзводлше бпгетерофюсфаСвдіктолСі'глового ряда позволил;! виявить следуввдо закономерности: лведешю второго г.птероатсг.*а (азот, кислород) прпгодкт к обрззотэпкдй только тезно-KBC-tepofl с крослевчд.нои коі:ф:ор:-',а:.'ле;і гстерсцшаа, которое при. изоглерлзаиди в условиях жесткого основного п кислотного катализа лролвлетг высокую копфоу.:.ігцко!Ш.ую стабильность, обусдовлзляую спешф:чеокш вмашем второго гпероатоиа, а талг-т характером сочленения гетероцчклов к пространственной орпонталей отаопяк-лнчесгеих заместителей. ІЗаерілю обнаружен нопк3 тіл цзсморг.зшули цію- и трапс-стереолзог-'ероз ЗЦсешід-2~салеиаблі^їкдоА,4,Сі7декгш-~5-оіга в условиях ісіслотаого и основного катализа, оопрсг-оадсп-нпйся изменением ориентации заместителе;! у атомов 0і а С , Дг-и-яуцеії сплой нзсмзртааіиоіпдчх процессов етого типа являются такие специфические свойства атсг.:і селена, кок удзктроотрпцаталь-пость, легкая поляризуемость и способность к поїшзацгщ в присутствии ионных агоптои, что обусловливает шоокуо иодепглоать атомов водорода при л-углеродных атеггах;
результаты исследований реакция воооталовлевпя карбонильной группы отереоизомарой кэтонов 3-фосфабяціікло/й.З.О/іюнапового,
_ 8 -
9-(аза-,окса)-2-фо&іабицикло/4,4.0/деканового, селеяанового и 2-селеііа0;ідаісло/4, A.Q/декшювого рядов различными восстанавливающими агентами позволили определить закономерности, влияющие на стереохимическую направленность атаки яуклеофильного агента. Показано, что преимущественное направление нуклеофильной атаки олределяэтсл локализацией электронной плотности карбонильной группы (стереоэлектрошшй фактор), природой атакующего нуклео-фила (полярный фактор) и его размером (пространственный фактор). Немаловажное значение имеет уакже структура исходных кетонов, аксиальные атомы водорода которых при С , С и С' содают пространственное экранирование подходу нуклеофила из аксиальной области. Строение синтезированных вторичных спиртов и их сложных
ЭфИрОБ установлено КОМПЛекСНКМ Применением ХИМИЧеОКИХ И фЦЗИ'
ческих (FCA, ЯМР -. -1) методов исследований;
впервые синтезирован большой ряд 2-окси- и 2-аминофосфоно-Бнх киолот фосфабициклононаковаго, бнгетерофосфабициклодекано-аого и саленанового радов в результате нуклеофильного присоединения диалкилфосфитов по карбонильной группе. Показано, что эти реакции протекают стереоспецмфичко о образованием только одного изомера с экваториальным 'положением фоофоновой группы;
на основе стереоизомеров полученных моно- и бициклических фоофорикановых и селенановых кетонов оинієзирован большой ряд функциональных азот-, кислород-, серусодержащих производных (оксими, семикарбазоны, тиосешкарбазоны, кетали и т.д.), представлявших интерес в качестве потенциальных физиологически активных веществ.
Публикации и апробация работы. По результатам исследований, ьключеннцх в диссертацию, опубликовано 50 работ, в том числе 37 научншс статей и 13 тезисоа^окладов.
Материалы диссертации докладывались я обоуждались на УП-Все-совзной конференции но химии ФОС (Ленинград, 1982г.), Всесоюзной конференции "-Химия непредельных соединении", лосвлшенной памяти А.М.Бутлерова (Казань, 1936г.), У1-Международиой конференция во органическому синтезу (Москва, 19Ьг.), 1-Воесоизной конференции по теоретической органической химки (Волгоград, IS9Ir.), научней конференций "Развитие производительных оил региона" (Шымкакт, ISi$r.), Ш-Мозднародной конференции "Регуляторы роста и развития растений" (Мооква, 1995г.), Международной научно-практической конференции "Перспективы развития произвол-
- э -
отва биопрепаратов .идя медицини и сельского хозяйства" (Степно-горак, 1995г.), Совещании по химии физиологически активных веществ (Черноголовка, 1939г.).
Личное участие автора. Выбор темы к постановка зацач исследования, обсукдеіше и обобщение полученных результатов, (формулирование научных положений и выводов, которые выносятся на защиту, принадлежат автору.
Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, раздела, в котором представлены резульгаты ислнтаїшй синтезированных веществ на различные виды биологической активности, выводов, библиографии и приложения (акты испытаний) . Первая глава посвяшена проблемам синтеза, стереохимии и исследованию превращений изомерных функциональнозамещенкнх
производных фосфабициклопонана и бигетерофосфабицикло-декана. Во второй главе представлены результаты разработки путей синтеза, изучения стереохимия и химических свойств произвол-них ряда селенана и селенаОициклодекака. Третья глава содержит описание методик экспериментов. Работа изложена на 392 страшіцах машинописного текста, содержит 50 таблиц, 16 рисунков и описок цитируемой литературы (436 наименований).;
