Введение к работе
Актуальность темы. Использование веществ растительного прохождения, в частности,алкалоидов,в качестве источника уникаль-ых биологически активных соединений сложного строения привлека-т в последние годы значительное внимание. Одним из ярких примеров является побочный алкалоид опия - тебаин. Доступность ука-анного вещества, который является основным компонентом мака 'apaver Brecteatum (~90%), невозможность его прямого использова-мя в качестве лекарственного препарата, а также несомненные ус-гехи поисковых исследований последнего времени, воплотившиеся в юздание рациональных схем синтеза эффективных анальгетиков -галоксона, налтрексона, метопона, бупренорфина, делают его очень іаманчивнм в качестве доступного сырья для разработки экономимой схем синтеза ряда важных препаратов. В связи с этим разра-іотка путей синтеза новых производных тебаияа, содержащих допол-штельный хиноновый фрагмент, изучение превращений морфинанового желета под действием различных реагентов для получения гетеро-юлицикланов других структурных типов (бензазоцинов, тиастерои-юз) представляется актуальной.
Цель работы. В задачу исследования входит изучение стерео-симической направленности циклоприсоединения тебаина и р-дагид-зотебаинов к хинонам, разработка эффективных путей синтеза поли-щклических хинонов, содержащих дополнительные гетероциклические їли терпеноидные фрагменты. Изучение превращений тетрагидроте-Заинсульфонов под действием различных реагентов, получение новых троизводных фуробензазоцина.
Работа выполнялась в соответствии с планом НИР института эрганической химии УЩ РАН по темам "Синтез органических соединений с заданными свойствами" (номер госрегистрации 81095723) и "Синтез низкомолекулярных биорегуляторов" (номер госрегистрации D850050I08).
Научная новизна. Предложены методы синтеза новых С -анне-лированных хиноновых производных морфинанов и изоморфинанов, ан-тра- и нафтохинонов, содержащих дополнительные фуробензазоцино-выэ или терпеноидные фрагменты. На примере циклоприсоединения хинопимаровой кислоты к 6,8-морфинандиенам показана определяющая роль предреакционной ориентации диена и диенофила в реакционном комплексе, стабилизированном за счет различных факторов (в водной среде - солеобразование, в углеводородных растворителях -
преобладание влияния стерических факторов).
Исследовано расщепление четвертичных солей тетрагидроте-баинсульфоноЕ. Обнаружено несколько направлений расщепления, в том числе протекающих с образованием 1,П-оксидо-8,12-эндо-эте-но-15-сульфоноэстрана, фуробензазоцина. Найден новый тип деструкции морфинанового скелета. Исследованы синтетические трансформации 6-дигидроОензо[в]тиофен-1,1-даоксидо-3,4,6,7-тетраги-дро-5Н-фуро[4.3.2-Г,йПЗ)бензазоцина, основанные на использовании активной метиленовой грушш в бензотиоленондиоксидном фрагменте. Получена группа веществ, содержащих дополнительные гетероциклические фрагменты.'
Практическая значимость работы. На основе реакции диенового синтеза тебаина _ и р-дигидротебаинов с различными -замещенными хинонами разработаны, стереосдацифичесные пути синтеза 7,8-гидрохшоно- или дигидробензохинонозамещенных 6а,14а-этеноизо-морфинанов и бр,14(3-дагидробензохшюнозамэщвнных этеноморфина-нов. Предложен удобный подход к синтезу нафто- и антрахинонов, содержащих тиофея-, пиперидин- или пиридинаннелированные циклы. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие высокой анальгетической, антидепрессивной активностью, впервые показана противоопухолевая активность гидрохинонсодаржащих производных тебаина. Установлены некоторые критерии взаимосвязи "структура - анальгетическая активность" в ряду синтезированных ігроюводних морфинанов и изоморфинанов.
Апробация работы. Результаты работы докладывались на Межреспубликанской научно-практической конференции "Синтез, фармакология и клинические аспекты психотропных и сердечно-сосудистых вещест" (Волгоград, 1989 г.), конференции молодых ученых (Уфа, 1939 г.), Всесоюзном семинаре "Химия физиологически активных соединений" (Черноголовка, 1989 г.), 17 Всесозной конференции "Синтез и реакционная способность органических соединений серы" (Тбилиси, 198Э г.), 17 Международном симпозиуме по химии природных соединений (Индия, 1990 г.), Всесоюзной конференции го химии хкноноа и кшоидных соединений (Новосибирск, 1991 г.).
Публикации.По результатам диссертации опубликованы 4 статьи, тезисы б докладов на конференциях. Получено 3 авторских свидетельства СССР.
Структура и обгом диссертации.Работа изложена на 193 стра-. чадах машинописного тексга, состоит из введения, литературного обзор:! на тему ** Применение ретро-реакции Дильса-Альдерэ в син-
тезе природных соединений", обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения, вклмчающего акты биологических испытаний синтезированных соединений.
Материал диссертации включает 21 таблицу, 3 рисунка и список цитируемой литературы из 188 наименований.
