Введение к работе
Актуальность темы. Реакции циклоприсоединения относятся к наиболее универсальным методам построения самых различных карбо- и гетероциклических систем, от малых и наиболее простых до сложных полициклов с многочисленными хиральными центрами. С момента открытия реакции Дильса-Альдера в 1928 г. процессы циклоприсоединения использовались в синтезе десятков тысяч соединений, многие из которых обладают высокой биологической активностью и находят широкое практическое применение. Во многих случаях данный метод является не только наиболее простым, но и единственно возможным в синтезе конкретных органических структур. Особый интерес в процессах циклоприсоединения вызывают галогенацетилены, второй заместитель в которых обладает мощным отрицательным мезомерным эффектом. Такое сочетание заместителей в молекуле ацетилена кардинально увеличивает электрофильность С=С-связи, кроме того, циклоаддукты, образованные активированными галогенацетиленами, обладают подвижным атомом галогена, что открывает широкие возможности их дальнейшей функционализации.
До сих пор, однако, данный класс соединений оставался весьма малоизученным, а галогенацетилены, активированные одними из наиболее мощных мезомерных акцепторов- трифторацетильной и этоксиоксалильной группами- вообще не были известны. Их строение позволяло предполагать, что подобные соединения должны обладать не только повышенной реакционной способностью в уже известных превращениях, но и проявлять некоторые свойства, вообще не характерные для алкинов. Следует также отметить, что наличие в циклоаддуктах трифторацетильной группы и подвижного атома галогена в Р-положении С=С-связи открывает доступ к широкому кругу новых фторсодержащих соединений, в том числе новых фторсодержащих гетероциклов. Это особенно актуально в свете того, что многие из них проявляют высокую разноплановую биологическую активность и в последние два-три десятилетия являются объектами фундаментальных исследований в молекулярной биологии, биохимии, медицине и агрохимии. Этоксиоксалильная группа также интересна тем, что относится к очень сильным мезомерным акцепторам и открывает широкие возможности для дальнейшей функционализации. Следовательно, разработка универсальных методов получения ранее неизвестных галогенацетиленов, а также некоторых других ацетиленов, активированных трифторацетильной и этоксалильной группами, и исследование их реакций циклоприсоединения представлялось весьма важной фундаментальной проблемой органического синтеза.
Цель работы. Цель настоящей диссертационной работы состояла в создании общего препаративного метода синтеза ранее неизвестных галогенацетиленов и некоторых других ацетиленов, активированных трифторацетильной и этоксиоксалильной группами, а также изучение их реакций циклоприсоединения с различными классами субстратов и последующее исследование синтетического потенциала образующихся циклоаддуктов.
Научная новизна и практическая ценность. Разработан простой универсальный метод получения новых галогенацетиленов и некоторых других ацетиленов, активированных трифторацетильной и этоксиоксалильной группами, состоящий в обработке бис(триметилстаннил)ацетилена трифторуксусным ангидридом или этоксиоксалилхлоридом с последующим галогенированием или протонированием образующихся ацилированных триметилстаннилацетиленов.
Показано, что 1-трифторацетил- и 1-этоксиоксалил-2-галогенацетилены очень легко вступают в реакцию [4+2]- циклоприсоединения с различными карбо- и гетероциклическими сопряженными диенами с образованием циклоаддуктов, имеющих структуру Р-галогенвинилкетонов. 1-Трифторацетил-2-
триметилстаннилацетилен и трифторацетилацетилен также образуют соответствующие циклоаддукты в несколько более жестких условиях.
Обнаружена необычная способность синтезированных галогенацетиленов в отсутствие катализатора и освещения в мягких условиях вступать в запрещенные правилами орбитальной симметрии реакции [2+2]-циклоприсоединения с простыми алкенами. Показано, что изменение полярности среды и добавление ловушек радикалов практически не меняет направление присоединения. Изучено влияние строения алкена и природы галогена на соотношение образующихся [2+2]-циклоаддуктов и изомерных им еновых аддуктов, предложен простой препаративный способ связывания последних и выделения чистых P- галогенвинилкетонов циклобутенового ряда. Предложена резонансная схема строения данных галогенацетиленов, позволяющая объяснить протекание орбитально запрещенных процессов, приведены экспериментальные и теоретические подтверждения данной модели. Разработан метод катализируемого стереоселективного [2+2]-циклоприсоединения 1-этоксиоксалил-2-хлорацетилена к 1,2-дизамещенным алкенам, позволяющий снизить температуру проведения реакции более чем на 100 С.
Установлено, что синтезированные хлорацетилены уже при 20 С стерео- и региоспецифично образуют [2+2]-циклоаддукты с алкилвиниловыми эфирами.
Разработаны два общих метода P- функционализации [4+2]- и [2+2]- циклоаддуктов 1-трифторацетил-2-бромацетилена, первый из которых заключается в их Pd- катализируемом взаимодействии с цинкорганическими соединениями, приводящем к замещению атома брома на арильный остаток (реакция Негиши). Второй метод включает количественное превращение данных циклоаддуктов в соответствующие (трифторметил)енаминокетоны с последующим их взаимодействием с литий- или магнийорганическими соединениями.
В реакциях с литийорганическими соединениями впервые обнаружены амбидентные свойства (трифторметил)енаминокетонов. Показано, что простое изменение объема диалкиламиногруппы позволяет контролировать процесс и проводить его в основном как 1,4- или 1,2- присоединение. Установлено, что кислотный гидролиз аддуктов 1,2- присоединения приводит к полизамещенным трифторметилциклобутанонам в виде единственного диастереомера.
Обнаружено, что [4+2]- и [2+2]- циклоаддукты 1-этоксиоксалил-2- хлорацетилена при взаимодействии с иодистым натрием с высокими выходами образуют соответствующие Р-иодвинилкетоны. Последние легко поддаются Р-функционализации в реакциях кросс-сочетания с цинкорганическими соединениями.
Разработан универсальный метод перезарядки
Р-галогенвинилтрифторметилкетонов норборнадиенового и циклобутенового рядов, включающий защиту карбонильной группы и последующую генерацию литийорганического центра, изучены реакции новых литийорганических соединений с некоторыми электрофилами
Показано, что [4+2]- и [2+2]- циклоаддукты 1-трифторацетил-2- галогенацетиленов являются универсальными гетероциклизующими реагентами, позволяющими синтезировать различные классы трифторметилсодержащих гетероциклов с варьируемым в широких пределах конденсированным бициклическим или циклобутеновым каркасом. Набор предложенных методологий создает основу для получения и дальнейшего исследования широкого спектра новых потенциально биологически активных фторированных циклогетеробутаренов.
Разработан общий препаративный метод синтеза диметилгидразонов акролеина, содержащих заместители различной природы в а-положении. Показано, что они являются активными азадиенами диенами в реакции Дильса- Альдера, приводящей к тетрагидропиридинам. Установлено, что присоединение последних к 1-трифторацетил-2-триметилстаннилацетилену и 1 -трифторацетилацетилену, протекающее с последующим расширением цикла, является простым методом получения трифторацилированных полизамещенных тетрагидроазоцинов.
Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 24 статьи (все статьи в изданиях, рекомендуемых ВАК) и 10 тезисов докладов. Результаты работы докладывались на конференциях: на 6-ом Международном Бельгийском симпозиуме по органическому синтезу (Бельгия, Гент, 1996 г.), на Международной школе-конференции «Металлоорганическая химия на грани 21-ого века» (Москва, 1999 г.), на Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия". (Москва, Звенигород, 1999 г.), на VII Всероссийской конференции по металлоорганической химии (Москва, 1999 г.), на Школе молодых учёных "Органическая химия в XX
веке". (Москва, Звенигород, 2000 г.), на Третьем Всероссийский симпозиуме по органической химии (Ярославль, 2001 г.), на Международной конференции «Современные направления в элементоорганической и полимерной химии» посвященной 50-летнему юбилею ИНЭОС РАН (Москва, 2004 г.), на Всероссийской конференции "Итоги и перспективы химии элементоорганических соединений", посвящённой 110-летию со дня рождения академика А.Н. Несмеянова (Москва, 2009 г.).
Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 368 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, посвященного реакциям [2+2]-циклоприсоединения, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, содержит 11 таблиц. Список литературы включает 270 наименований.
