Содержание к диссертации
Введение
Литературный обзор 11
Получение диазо- и азоксибензолов 12
Получение изоцианатов путем восстановительного карбонилирования ароматических нитрогрупп 15
Использование благородных металлов в катализе 16
Соединения с кратными связями в качестве лигандов 17
Каталитические системы, состоящие из соли благородного металла и неорганического сокатализатора 19
Другие металлы 46
СН-активация 47
Постановка задачи 56
Обсуждение результатов 58
Оптимизация катализатора 58
Амины 58
Гипотетический механизм реакции 66
Субстратная специфичность 69
Синтез ладастена 72
Выводы по исследованиям реакции восстановительного аминирования 75
Расширение субстратной базы 77
СН-кислоты 77
Субстратная специфичность реакции восстановительного алкилирования 79
Практическое применение 83
Синтез промежуточного соединения для ингибитора ренина 83
Синтез промежуточного соединения для препарата прегабалин 85
Гипотетический механизм реакции 87
Выводы по исследованиям реакции восстановительного алкилирования 87
Амиды 89
Субстратная специфичность 95
Гипотетический механизм реакции 97
Выводы по исследованиям реакции восстановительного амидирования 98
Вывод 99
Экспериментальная часть 100
Оборудование 100
Материалы и реагенты 100
Основные используемые методики 100
Синтез аминов 101
Синтез СН-кислот 119
Синтез амидов 138
Список литературы 152
- Использование благородных металлов в катализе
- Гипотетический механизм реакции
- Синтез промежуточного соединения для ингибитора ренина
- Основные используемые методики
Введение к работе
Актуальность работы. Защита окружающей среды является сложной и нетривиальной задачей, для эффективного решения которой требуется комплексный подход. Особое место в данном контексте занимает химическая промышленность. Предполагается, что изначальное создание безотходных производств более эффективно, чем самые лучшие очистные сооружения. Современный взгляд на планирование экологически безопасных схем синтеза изложен в работах Барри Троста, Пола Вендера и Фила Барана. В этих трудах предлагается при выборе пути синтеза обращать внимание не только на высокий выход и селективность целевого продукта, но и на максимальную «экономию атомов», минимальное количество стадий синтеза и окислительно-восстановительных превращений. Таким образом, заведомо исключая использование больших количеств реактивов и растворителей.
Рассматриваемые подходы активно используются в промышленности и лабораторной практике, появляется всё больше примеров реакций, разработанных исходя из этих принципов. Эти работы решают одновременно две задачи: дают возможность получать новые, неисследованные соединения и создают экологически безопасные аналоги уже существующих синтезов. В качестве примера можно привести реакции получения продуктов восстановительного алкилирования карбонильными соединениями. Такие процессы широко применяются в фармацевтической промышленности и лабораторной практике. Тем не менее существующие методы обладают рядом недостатков: они состоят из нескольких отдельных операций и требуют использования сложных восстановителей (получение которых является отдельным многостадийным синтезом, а применение приводит к образованию эквимолярного количества трудноотделяемых побочных продуктов).
Таким образом, создание восстановительной системы на базе дешевых и доступных реагентов, которая позволяла бы селективно получать продукты восстановительного алкилирования карбонильными соединениями в минимальное количество стадий, является актуальной задачей.
Среди существующих восстановителей наиболее простым является газообразный водород. Его цена не высока, он производится в больших количествах, однако он далеко не всегда селективен в восстановительных реакциях. Проведя детальный анализ этой проблемы, мы нашли другое соединение, обладающее невысокой стоимостью вкупе с восстановительными свойствами - монооксид углерода. Подобный восстановитель является не типичным для органической химии, поскольку не содержит атомов водорода и не является гидрирующим агентом. Согласно стехиометрии реакции, такое превращение возможно, в том случае если
~3~
водород из нуклеофила переходит в карбонильное соединение напрямую, а кислород карбонильной группы связывается с СО, образуя углекислый газ.
Цель работы. Целью настоящего диссертационного исследования является изучение восстановительных свойств монооксида углерода в реакциях карбонильных соединений с нуклеофилами (аминами, СН-кислотами и амидами).
Научная новизна и практическая ценность работы. Показана возможность проведения реакции восстановительного аминирования с использованием монооксида углерода на рутениевых катализаторах. Найдены подходы, позволяющие достичь числа циклов катализатора равного 2465 TON. Разработан новый метод синтеза лекарственного препарата Ладастен (Бромантан) с отличным выходом.
Впервые получены продукты восстановительного алкилирования СН-кислот карбонильными соединениями при помощи СО. Создан метод получения сложных эфиров и нитрилов путем взаимодействия карбонильных соединений с малоновой кислотой и амидом цианоуксусной кислоты соответственно. Оптимизирован и запатентован синтез препарата -«Прегабалин», который входит в перечень жизненно важных лекарственных средств.
Впервые проведена реакция восстановительного амидирования при помощи СО. Показана возможность использования первичных амидов в качестве источников аммиака для синтеза третичных аминов.
Для соединений, имеющих практическое применение, показана возможность масштабирования реакции с миллиграммовых загрузок до граммовых.
Личный вклад автора состоит в непосредственном участии во всех этапах диссертационного исследования: от постановки задачи, разработки и создания нового оборудования и методов синтеза до выполнения синтетической работы, анализа и публикации полученных результатов.
Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на VI молодежной конференции ИОХ РАН 2014г, III всероссийской научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» 2014г.
Публикации. Основное содержание работы опубликовано в 6 публикациях, а именно: 2 - в научных журналах рекомендованных ВАК, 2 - в патентах РФ и 2 - в тезисах сборников докладов научных конференций.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 163 странице машинописного текста; включает введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы и список литературы (146 наименований), содержит 105 рисунков и 5 таблиц.
Использование благородных металлов в катализе
Азоксисоединения в данном случае образуются в результате взаимодействия получившегося металлонитрена с еще одной молекулой нитробензола. Установить это удалось на основании проведенных опытов, в которых азо- и азоксисоединения были использованы в качестве добавки. Это не приводило к увеличению выхода карбаматов. Более того, добавки в данных условиях не вступали ни в какие реакции, что говорит об их стабильности и, следовательно, о том, что они являются побочными продуктами, а не интермедиатами.
Только в 2015 году группа китайских учёных под руководством Йонг Чао (Yong Сао) провела целенаправленный синтез аза и азокси соединений путем восстановления нитробензолов с использованием монооксида углерода. [19]. N02
Таким образом, можно сказать, что длительное время потенциал данной реакции был в значительной степени недооценен, однако есть большие возможности для её развития. Получение изоцианатов путем восстановительного карбонилирования ароматических нитрогрупп
Изоцианаты являются важными компонентами органического синтеза: они широко применяются в производстве термопластических пен, адгезивов, эластомеров, а также используются в агрохимии [20]. Наибольший интерес при этом представляют фенилизоцианат и толуолдиизоцианат. Классическим методом получения данных соединений является двухстадийный процесс [21]. На первой стадии проводят восстановление ароматических нитросоединений до аминов, затем полученный амин обрабатывают фосгеном с получением целевого продукта. Использование токсичного и коррозионного фосгена вызывает множество нареканий со стороны защитников окружающей среды. Их правота достаточно очевидна и с точки зрения «стратегий», описанных во введении.
В результате, начиная с 60-х годов XX века, появляются разработки методов получения данных продуктов более экономичными путями. Одним из таких методов стал метод прямого карбонилирования ароматических нитросоединений. Идея изначально казалась очень простой, однако добиться серьезных успехов удалось лишь нескольким группам.
Начало тематике положили Харди и Беннетт (William Baptist Hardy, Robert Putnam Bennett) в 1966 году, запатентовав процесс [22] [23], а затем опубликовав [24] статью «Прямое превращение ароматических нитросоединений в изоцианаты при помощи монооксида углерода» (Рисунок 8).
Для проведения данной реакции авторы применили каталитическую систему, состоящую из благородного металла и кислоты Льюиса. Металл мог быть как нанесен на подложку, так и использован в виде соли или комплекса. В качестве кислоты Льюиса авторы использовали хлориды железа, алюминия, олова или меди, бромиды железа и алюминия, а также безводную соляную кислоту. Бензол, хлорбензол, циклогексан и 1,1,2-трихлор-1,2,2-трифторэтан были использованы в качестве растворителя. Лучшие выходы были получены на палладиевых или родиевых катализаторах, нанесенных на уголь или оксид алюминия, с хлоридом железа в качестве сокатализатора. Выход выделенного продукта для модельной реакции составил 35%, однако указывается, что низкий выход - результат неудачного выделения. Реакцию проводили при 500 атм, 190 С в течение 5,5 часов на осушенном гетерогенном катализаторе Rh/C.
Использование благородных металлов в катализе
Вслед за первой публикацией последовала волна патентов. Патентовались все катализаторы, проявлявшие даже малейшую активность. С 1968 по 1971 годы были исследованы каталитические системы, содержащие в качестве лигандов хлорангидриды [25], фософорорганические соединения [26], спирты и фенолы [27], нитрозозамещенные соединения [28], органические карбонаты [29], амины [30], галогенарильные производные металлов II, III и IV групп [31], кислородсодержащие гетероциклические соединения [32], цианамиды [33], кумулены [34], серосодержащие гетероциклы [35], соединения типа R-Sm-(0)n-R и соответствующие гетероциклы [36]. Лучшие результаты для каждой из каталитических систем представлены в таблицах 1 и 2.
Во втором случае сокатализаторами солей родия и палладия стали алифатические нитрилы. Даже в очень жестких условиях (700 атм СО) данная система не проявила ощутимой каталитической активности. Реакция карбонилирования динитротолуола даже в самом лучшем случае останавливалась на 50% моноизоцианата. «Восстановительные системы на основе монооксида углерода»
В третьем патенте описана каталитическая система, состоящая из соли благородного металла, а также добавки нитрилов - моно- (ацетонитрил, изопропилнитрил) или ди-(глутаронитрил, сукцинонитрил) - или третичного амина, но в случае синтеза толуолдиизоцианата, выходы оказались низкими. Реакции проводили при 190 С, 262 атм, в течение 3 часов в орто-хлорбензоле. Патент также предполагает использование в качестве добавок оксидов металлов таких как молибден, ванадий, хром, тантал и др., однако примеров их применения не приводится.
В 1977 году в продолжение данной тематики был предложен оригинальный вариант сокатализатора [41]: каталитическая система состоит из соли благородного металла, добавки в виде оксида молибдена или оксида другого металла, а также полимера, содержащего нитрильные группы и подвергнутого пиролизу. В качестве таких полимеров были использованы полимеры синильной кислоты и акрилонитрилы. Лучший выход был получен в случае получения фенилизоцианата и составил 92%. Для проведения реакции использовали пиролизованный полимер синильной кислоты. Реакцию проводили в хлорбензоле при 118 атм СО, 180 С в течение 3 часов. На 30 г нитробензола было взято 0,7 г катализатора, состоящего из 7,5 масс частей хлорида палладия, 5 масс, частей полимера, 5 весовых частей оксида ванадия. Данное решение также является одним из немногих случаев применения полимеров в катализе данной реакции.
Гипотетический механизм реакции
Работы по снижению стоимости катализаторов велись не только в направлении уменьшения количества благородного металла, но и поиска более дешевых вариантов. Для этого были исследованы катализаторы на основе кобальта, рутения и железа.
Первые попытки можно отнести к 1969 году [97]. Компания Olin Mathieson Corporation одной из первых запатентовала использование катализаторов, сделанных на базе кобальта или титана. В частности, они описывают использование йодида кобальта или тетрахлорида титана с избытком SO2. К сожалению, трудно судить об эффективности данной каталитической системы по причине отсутствия выходов. Реакцию проводят в течение 4 часов при 200С и 136 атм.
Дальнейшие исследования показали, что в реакции также проявляет активность непосредственно сам карбонил кобальта [98]. Были запатентованы Сог(СО)4, Сог(СО)8, Со4(СО)ю, а также кобальткарбонилгидридные производные. Несмотря на это, в экспериментальной части авторы приводят данные только для Сог(СО)8. Лучший результат получен при синтезе фенилизоцианата с использованием 14% катализатора в бензоле. Выход продукта составил 47%. Реакцию проводили в бензоле при 190 С, 200 атм СО, 3 часа.
Рутениевые катализаторы также хорошо проявили себя. Были проведены исследования каталитической системы, состоящей из карбонила металла или его производного общей формулой Mx(CO)yHzn" [99]. Среди них были представлены: Рез(СО)і2, Рез(СО)і2Ні1_, Ридз(СО)і2, Ридз(СО)пНі ", Ru4(CO)i2H4, Rli6(CO)i6, Ріі5(СО)зо " Лучший результат, которого удалось добиться при синтезе фенилизоцианата, составил 70% на 0,4% трирутенийдодекарбонила. Реакцию проводили в ацетонитриле при 14 атм, 160 С, 6 часов.
Использование рутениевых катализаторов получило продолжение в 1987 году. В работе под названием «Карбонилирование нитробензола при помощи рутениевых кластеров» за авторством Сумита Бхадури (Sumit Bhaduri) [100] были исследованы рутениевые кластеры типа Ридз(СО)і2 и [ЇЖиз(СО)іі] ". Катализаторы показали достаточно высокую активность. Лучший выход (95%) был получен при использовании 1,7% [ЇЖиз(СО)іі] " в ацетонитриле. Реакцию проводили при 140 С, 20 атм, 3 часа.
Очевидно, что для данного процесса было проведено детальное и глубокое исследование. Тем не менее, задача подбора катализатора, который быстро и с отличным выходом проводил бы реакцию в мягких условиях, решена так и не была. Выходом стал переход к двухстадийному получению изоцианатов. Для этого изначально стали получать карбаматы, для которых удалось найти эффективные катализаторы, а затем переводить их в изоцианаты, что также не составляет особых проблем.
Как упоминалось ранее, исследования в данном направлении впервые были опубликованы, в 1990 году [15] за авторством Бруно Риндоне (Bruno Rindone) под названием «Восстановительное карбонилирование замещенных нитробензолов, катализируемое карбонилами металлов в присутствии алкенов как растворителей». Авторы проводят серию экспериментов с различными производными нитробензола, монооксида углерода, алкена и карбонилов рутения и железа в качестве катализатора. Основными продуктами в этих реакциях являются мочевины и анилины, а в отдельных опытах, как уже говорилось, наблюдали образование азо- и азоксибензолов. Но самое интересное заключается в том, что кроме основных продуктов удается выделить и охарактеризовать продукты внедрения нитрена по аллильному положению алкена, с получением соответствующего аллиламина. Его выход не превышал нескольких процентов, тем не менее результат достаточно удивительный.
Авторы предполагали два возможных варианта получения такого продукта. В результате взаимодействия нитрена или металлонитрена с алкеном предположительно мог быть образован либо азиридин, который далее перегруппировывался бы в соответствующий аллиламин, либо промежуточная частица могла представлять собой бирадикал.
Спустя год те же авторы публикуют продолжение исследования [101]. Эксперименты проводились с использованием трирутений додекарбонила в качестве катализатора в той же по сути реакции. Тем не менее, в качестве растворителя был использован уже цис-циклооктен. Были перебраны нитросоединения с различными заместителями в пара-положении. Главным образом, в этих условиях получались опять же амины и мочевины. Выход аллиламинов варьировался в пределах 1-5%. Лучший выход показали нитробензол и пара-хлор нитробензол.
Очевидно, что подобные результаты мало кого сподвигнут развивать такое направление. Но надо отдать данной группе должное, поскольку они не только продолжили, но и добились значительных результатов. Следующая их статья [102] была опубликована в J ACS под названием «Аллильное аминирование циклогексена, катализируемое рутениевыми комплексами. Новая реакция межмолекулярной СН - функционализации». Данная работа уже полностью посвящена получению аллиламинов. Подходящим катализатором для этой реакции, как оказалось, служит комплекс, образующийся из карбонила рутения и DIAN-R (пара-замещенный бис(ариламино)аценафтен). Выход конечного продукта достигал 82%. Основной примесью при этом являлся анилин.
Был исследован ряд параметров, влияющих на процесс. Циклогексен, перегнанный над натрием с бензофеноном, работал лучше, чем тот, который использовался без дополнительной очистки. Влияние заместителей в пара-положении к нитрогруппе оказалось следующим: R= Н Ме ОМе С1.
Схема строится на основании свойств выделенного промежуточного комплекса Ru(CO)2(Ar-BIAN)(ii_ -Ar-NO). Данный комплекс не проявлял каталитической активности при низких температурах, а в условиях, аналогичных условиям реакции, приводил к образованию анилина.
Кроме того, было проверено возможное участие анилинов и нитрозосоединений в каталитическом цикле. Методы проверки были различными. В случае анилина был проведен эксперимент, в котором возможный интермедиат был использован в качестве исходного соединения. Анилин не вступил ни в какие реакции, следовательно, его образование связано в данном случае с побочными процессами. Для нитрозобензола исследование провели более интересным способом. Данное соединение не было обнаружено в продуктах реакции, однако его возможное существование подразумевалось, исходя из механизмов похожих процессов. Ученые предположили, что, если вместо алкена использовать 2,3-диметилбутадиен, наличие нитрозобензола можно будет детектировать через образование соответствующего продукта
Синтез промежуточного соединения для ингибитора ренина
Для данного субстрата мы решили получить несколько продуктов с различными спиртовыми остатками в сложноэфирной группе. Для этого реакцию проводили с метиловым, этиловым и изопропиловым эфирами цианоуксусной кислоты. Для того чтобы избежать процесса переэтерификации, все реакции проводили в соответствующих спиртах.
В оптимизированных условиях данные субстраты показывают отличные выходы. Метильное и этильное производные реагируют несколько лучше, чем изопропильное. Постольку - поскольку данный процесс имел практическое применение, мы решили отдельно провести оптимизацию для 2Ф. Было проведено исследование влияния количества катализатора при реакции без использования растворителя.
Оказалось, что для 2Х реакция без растворителя протекает значительно лучше, чем для модельного субстрата, однако оптимальное количество катализатора остается неизменным. Более того, при загрузках ацетата родия больше 1% начинает наблюдаться даже некоторый спад выхода продукта. Таким образом, оптимальным остается использование 1% катализатора.
Синтез промежуточного соединения для препарата прегабалин Вторым практически важным прекурсором стало производное изовалерианового альдегида с алкилцианацетатами. Данное соединение используется в ряде патентов для получения З-циано-5-метилгексановой кислоты, входящей в список жизненно важных лекарственных соединений.
Лекарственные формы этого соединения (обладающего противоэпилептической и противосудорожной активностью) выпускаются под названием «прегабалин» или «Лирика». Препарат оказывает анальгетическое действие при болях нейропатической этиологии и постоперационном болевом синдроме, в том числе при таких состояниях, как гиперальгезия и алодиния.
Поскольку данный продукт входит в список жизненно важных препаратов, методик его синтеза разработано очень много. Описано не меньше трёх методов получения продукта восстановительного присоединения метилцианацетата к изомасляному альдегиду [121], [122] «Восстановительные системы на основе монооксида углерода» [123]. Основное различие заключается в основании, применяемом для получения продукта конденсации, и методе его восстановления. Тем не менее во всех случаях процесс является двухстадийным, и выделение продукта первой стадии является необходимым.
Как и в предыдущий раз, наша методика проявила себя с лучшей стороны: выход в оптимизированных условиях составлял 90-95%.
После получения такого результата мы задумались над исследованием количества последовательных циклов на одной загрузке катализатора. Для этого после проведения реакции из реактора отбиралась проба для анализа, после чего растворитель удаляли под вакуумом, и затем загружалась новая порция реагентов и метанола. Важно отметить, что разработанная нами методика синтеза подразумевала полное отсутствие контакта реакционной массы с кислородом. Мы смогли провести три реакции при загрузках, расчитанных на получение 1 грамм целевого продукта. При этом наблюдалось незначительное падение выхода, однако он оставался в пределах 90%. Дальнейшее проведение эксперимента было не возможно из-за того, что в автоклаве не хватало места для 1 экв СО. Проводя эту серию экспериментов, мы получили очень важный результат. Добавляя каждый раз новую порцию реагентов, мы снижали количество свободного объема в автоклаве, а общее давление, при этом оставалось прежним, у нас происходило изменение мольного соотношения реагент - монооксид углерода. При последней, третьей загрузке, количество СО составляло порядка 1,3 эквивалента. Данный результат имеет два важных последствия. Во-первых, в отличие от реакций с использованием водорода, расход газа в случае переодических синтезов получается значительно ниже, поскольку нет необходимости использовать часть газа на поддержание давления в реакторе. Отстутвие изменения давления во время протекания реакции было очевидно изначально, однако мы опасались, что снижение парциального давления СО будет приводить к снижению скорости реакции. Второй важный момент заключается в том, что для проведения реакции подходит не только чистый СО, но и смесь СО/СОг в широком диапазоне концентраций. Это «Восстановительные системы на основе монооксида углерода» значит, что для проведения процесса можно пробовать использовать отходы металургии, в частности, конвекторный газ, содержащий до 60% СО. Гипотетический механизм реакции
Проведя оптимизацию, показав субстратную специфичность и практическое применение нашей реакции, мы возвращаемся к её механизму. Как и при описании механизма восстановительного аминирования, мы не ставим перед собой задачи доказать здесь правильность предполагаемого механизма.
На основании этих результатов мы предполагаем, что в данном случае механизм должен быть аналогичен тому, который мы указывали для восстановительного аминирования. Он состоит из следующих стадий. На первой - происходит образование спирта, который обратимо может превращаться в продукт Кнёвенагеля. Затем происходит окислительное присоединение катализатора по связи С-О, внутримолекулярная перегруппировка, выделение углекислого газа и наконец восстановительное элиминирование.
Амиды сами по себе являются относительно слабыми нуклеофилами, из-за этого реакции получения вторичных амидов через взаимодействие с карбонильными соединениями не так широко распространены, как для аминов или СН-кислот. На первом этапе оптимизации было исследовано влияние растворителей.
Результаты показали, что реакция с хорошим выходом протекает в этилацетате, хлористом метилене и третрагидрофуране. Толуол, диэтиловый эфир, метанол, ацетонитрил, этанол, а также реакция без растворителя показали удовлетворительный выход. Хуже всего реакция шла в н- и вдаор-бутаноле, а также в воде. Важно отметить, что для лучших растворителей низкий выход не был связан с неполным протеканием реакции, конверсия в данных случаях составляла около 100%. В качестве побочной реакции наблюдалось образование третичного амина в ряде протонных растворителей, в частности в спиртах.
Было выдвинуто предположение о том, что образование третичного амина связано с гидролизом/сольволизом исходного амида, с образованием аммиака и его последующей реакцией с альдегидом. Для того что бы проверить данную гипотезу, было решено снизить количество воды в растворителе.
Изначально для этой цели были использованы молекулярные сита 4А. В случае положительного результата, такая методика была бы достаточно удобна для работы.
Во всех проведенных опытах при добавлениии молекулярных сит наблюдалось снижение выхода. Похожий эффект уже наблюдался при оптимизации синтеза ладастена. Данный результат мог быть обусловлен не только влиянием воды, но и сорбцией катализатора на поверхности молекулярных сит, - как следствие, происходит уменьшение количества активных каталитических частиц в жидкой фазе. Таким образом, подобный результат не давал окончательного ответа на вопрос о влиянии воды на протекание процесса.
Основные используемые методики
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают родия (II) ацетат димер тетрагидрат (2.3 мг; 4.42 цмоль 1 моль%), метанол (210 цл), метилцианоацетат (38 цл; 43 мг; 442 цмоль 100 моль%) и п-фторбензальдегид (47 цл; 55 мг; 442 цмоль 100 моль%). Для удаления воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм СО, затем набирают 50 атм СО. Автоклав помещают в масляную баню, заранее нагретую до ПО С. Спустя 44 часа автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по 1 мл). К полученной смеси добавляют гексан (2 мл) и барбатируют воздух (1-2 минуты) до выпадения черного осадка, от которого отделяются центрифугированием. Растворитель удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход по ЯМР: 89% (ГМДС в качестве внутреннего стандарта). Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюент: гексан/этилацетат 5:1 (Rf=0.3). Выделяют в виде желтого масла, 64 мг (70%).
CI В стальной автоклав объемом 10 мл помещают родия (II) ацетат димер тетрагидрат (2.3 мг; 4.42 цмоль 1 моль%), метанол: 250 цл, метилцианоацетат: 38 цл; 43 мг; 442 цмоль (100 моль%) и п-хлорбензальдегид (62 мг; 442 цмоль 100 моль%). Для удаления воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм СО, затем набирают 50 атм СО. Автоклав помещают в масляную баню, заранее нагретую до ПО С. Спустя 44 часа автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по 1 мл). К полученной смеси добавляют гексан (2 мл) и барбатируют воздух (1-2 минуты) до выпадения черного осадка, от которого отделяются центрифугированием. Растворитель удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход по ЯМР: 98% (ГМДС в качестве внутреннего стандарта). Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюент: гексан/этилацетат 5:1 (Rf=0.28). Выделяют в виде желтого масла, 78 мг (79%).
«Восстановительные системы на основе монооксида углерода» моль%) и о-фторбензальдегид (47 цл; 55 мг; 442 цмоль 100 моль%). Для удаления воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм СО, затем набирают 50 атм СО. Автоклав помещают в масляную баню, заранее нагретую до ПО С. Спустя 44 часа автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по 1 мл). К полученной смеси добавляют гексан (2 мл) и барбатируют воздух (1-2 минуты) до выпадения черного осадка, от которого отделяются центрифугированием. Растворитель удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход по ЯМР: 95% (ГМДС в качестве внутреннего стандарта). Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюент: гексан/этилацетат 5:1 (Rf=0.3). Выделяют в виде желтого масла, 59 мг (52%).
К полученной смеси добавляют гексан (2 мл) и барбатируют воздух (1-2 минуты) до выпадения черного осадка, от которого отделяются центрифугированием. Растворитель удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход по ЯМР: 88% (ГМДС в качестве внутреннего стандарта). Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюент: гексан/этилацетат 4:1 (Rf=0.28). Выделяют в виде желтого масла, 68 мг (71%).
В стеклянную хроматографическую ампулу помещают родия (II) ацетат димер тетрагидрат (1.1 мг; 2.3 цмоль 1 моль%), метанол (100 цл), метилцианоацетат (20 цл; 22 мг; 220 цмоль 100 моль%) и м-метоксибензальдегид (27 цл; 30 мг; 220 цмоль 100 моль%). Семь ампул закрепляют в кассете, которую помещают в стальной автоклав объемом 100 мл. Для удаления воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм СО, затем набирают 50 атм СО. Автоклав помещают в печь и выдерживают в течении 22 ч при температуре 110 С. После этого автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Растворитель удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход по ЯМР: 70% (ГМДС в качестве внутреннего стандарта). Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюент: гексан/этилацетат 5:1 (Rf=0.27). Выделяют в виде желтого масла, 34 мг (70%).
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают ацетат димер тетрагидрат (1 мг; 2.2 цмоль (1 моль%), метанол (105 цл), метилцианоацетат (20 цл; 22 мг; 221 цмоль 100 моль%) и 4-бензилоксибензальдегид (46.9 мг; 221 цмоль 100 моль%). Для удаления воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм СО, затем набирают 50 атм СО. Автоклав помещают в масляную баню, заранее нагретую до ПО С. Спустя 22 часа автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по 1 мл). К полученной смеси добавляют гексан (2 мл) и барбатируют воздух (1-2 минуты) до выпадения черного осадка, от которого отделяются центрифугированием. Растворитель удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход по ЯМР: 67% (ГМДС в качестве внутреннего стандарта). Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюент: гексан/этилацетат 5:1 (Rf=0.3). Выделяют в виде желтого масла, 37 мг (60%).
«Восстановительные системы на основе монооксида углерода» масляную баню, заранее нагретую до ПО С. Спустя 22 часа автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по 1 мл). К полученной смеси добавляют гексан (2 мл) и барбатируют воздух (1-2 минуты) до выпадения черного осадка, от которого отделяются центрифугированием. Растворитель удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход по ЯМР: 98% (ГМДС в качестве внутреннего стандарта). Вещество очищают фильтрацией. Выделяют в виде желтого масла, 87 мг (82%).