Интерлейкин-1[В] в иммунопатогенезе рецидивирующих гнойных риносинуситов Шарипова Эльмира Рашитовна

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы 11

1.1. Общая характеристика риносинуситов 11

1.2. Биология цитокинаІЕ-ір и его роль в воспалении 16

1.3. II-ip в патогенезе гнойных риносинуситов 20

1.4. Генетическая регуляция продукции IL-1 (3 22

1.5. Цитокиновая терапия Беталейкином 27

Собственные исследования 33

Глава 2. Материалы и методы исследований 33

2.1 Материалы исследований 33

2.2 Методы исследований 34

2.3 Клиническая характеристика больных гнойным риносинуситом 41

Глава 3. Особенности продукции цитокинов IL-1 р и IL-IRa у больных гнойным риносинуситом с нетипичным течением 53

3.1 Особенности ФГА-индуцированной продукции IL-1Р 53

3.2. ФГА-индуцированная продукция IL-ip у больных гнойным риносинуситом и практически здоровых лиц в зависимости от генотипов полиморфных локусов -511С>Т и +3953С>Т генаІЬ-ір 56

3.2.1. Анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфных локусов -511С>Т и +3953С>Т гена IL-ip у больных гнойным риносинуситом и в группе практически здоровых лиц 56

3.2.2. Зависимость ФГА-индуцированной продукции IL-lp от генотипа полиморфного локуса +3953С>Т гена IL-1Р 58

3.2.3. Зависимость ФГА-индуцированной продукции IL-ip от генотипа полиморфного локуса-511 С>Т гена IL-ip 60

3.3. ФГА-индуцированная продукция IL-ip у больных гнойным риносинуситом в зависимости от генотипа VNTR полиморфизма гена IL-IRa 64

3.3.1.Распределение частот генотипов и аллелей VNTR- полиморфизма гена IL-IRa 64

3.3.2.3ависимость ФГА-индуцированной продукции IL-ip от генотипа VNTR-полиморфизма гена IL-IRa 65

3.4 Особенности цитокиновой регуляции иммунного ответа при различных формах гнойного риносинусита с нетипичным течением .' 69

3.4.1. ФГА-индуцированная продукция IL-ip 69

3.4.2.0собенности клинического течения гнойных риносинуситов в зависимости от генотипа полиморфных локусов +39530Т и

-5110Т гена IL-ip и VNTR-полиморфизма гена IL-IRa 70

Глава 4. Результаты лечения больных гнойным риносинуситом с нетипичным течением рекомбинантным IL-1Р (Беталейкином) 76

4.1. Отдаленные результаты лечения больных гнойным риносинуситом рекомбинантным IL-lp (Беталейкином) в течение 5 лет... 77

4.2 ФГА-индуцированная продукция IL-lp у больных с рецидивами 78

4.3 Влияние сочетания генотипов полиморфных локусов +39530Т и -511 ОТ гена IL-1Р на низкую эффективность лечения больных гнойным риносинуситом 80

4.4.Влияние рекомбинантного IL-ip (Беталейкина) на эндогенную продукцию IL-ip 86

ГЛАВА 5. Заключение 94

Выводы 105

Практические рекомендации 16

Список литературы

• Генетическая регуляция продукции IL-1 (3
• Клиническая характеристика больных гнойным риносинуситом
• Зависимость ФГА-индуцированной продукции IL-lp от генотипа полиморфного локуса +3953С>Т гена IL-1Р
• ФГА-индуцированная продукция IL-lp у больных с рецидивами

Введение к работе

Актуальность проблемы

Риносинусит - инфекционный воспалительный процесс бактериальной или вирусной этиологии, локализующийся в слизистой оболочке носа и околоносовых пазух.

В последние годы был отмечен существенный рост числа гнойных риносинуситов, как в абсолютных цифрах, так и их удельного веса в структуре общей ЛОР-заболеваемости (Пискунов Г.З., 2005; Рязанцев СВ., 2006).

Несмотря на совершенствование методов диагностики, появления в арсенале врачей новых лекарственных препаратов и методов лечения, в последнее время отмечается рост числа случаев нетипичного течения заболевания: затяжных и рецидивирующих форм риносинуситов. Эту тенденцию отмечают как отечественные, так и зарубежные оториноларингологи (Арефьева Н.А., 1997; Козлов B.C., 2003; Лавренова Г.В., 2006; Brook L, 2003).

В последние десятилетия заболеваемость синуситами увеличилась почти в 3 раза. Отмечается ежегодное увеличение числа госпитализированных на 1,5 - 2 % (Пискунов Г.З., Пискунов С.З., 2002). Это заболевание наряду с экономическими затратами существенно снижает «качество жизни» пациентов.

Известно, что течение воспалительного процесса определяется не только причинным фактором (микробным, токсическим и т.д.) (Гофман В.Р., 2000), но и состоянием индивидуальной иммунной реактивности (Симбирцев А.С., 2000), конституционными предпосылками (Рязанцев СВ., 2006).

Воспалительные заболевания ЛОР-органов длительного и резистентного к терапии течения, в том числе гнойные риносинуситы, признаны маркерами иммунного дисбаланса, в основе которого лежат нарушения кинетики иммунного ответа (Фрейдлин И.С, 2000). Однако характер дисбаланса и его причины нуждаются в дальнейшем изучении.

В настоящее время в развитии гнойных риносинуситов установлена роль недостаточности цитокина интерлейкина-1(3 (IL-ip) (Азнабаева Л.Ф., 2002) и предложены методы лечения с использованием рекомбинантного IL-ip (Азнабаева Л.Ф., 2002; Гуломов З.С, 2002;). Результаты цитокиновой терапии гнойных риносинуситов показали ее высокую эффективность непосредственно после лечения (Катинас Е.Б, 2003; Машко П.Н., 2004; Тимчук Л.Э., 2007). Однако остается неустановленной продолжительность клинического эффекта лечения гнойного риносинусита с использованием рекомбинантного интерлейкина-ір, что представляется важным при рецидивирующем течении болезни. Недостаточная продукция IL-ip, как одна из причин затяжного и рецидивирующего течения гнойного риносинусита рассматривается с позиции генетической обусловленности. Последнее находит подтверждение в сообщениях о генетических основах формирования недостаточности продукции интерлейкина-ір у больных гнойным риносинуситом (Тимчук Л.Э.,2007; Cheng Y.K., 2006). Исследованиями этих авторов показано влияние полиморфного локуса +3963 С>Т гена IL-ip и VNTR полиморфизма гена IL-IRa на продукцию IL-ip и рецепторного антагониста интерлейкина - 1 (IL-IRa) и установлено превалирование продукции IL-IRa.

4 Однако известно, что продукция цитокина контролируется несколькими генами, каждый из которых имеет несколько полиморфных локусов (Santtila S., et al., 1998). Поэтому представляется важным изучение не только отдельных полиморфных локусов, но и их совместное влияние на конечную продукцию IL-1(3.

Цель исследования

Изучение особенностей цитокиновой регуляции в процессе формирования гнойного риносинусита с нетипичным (затяжным и рецидивирующим) течением и разработка метода прогнозирования рецидивов заболевания путем молекулярно-генетического исследования индуцированной продукции интерлейкина-1(3 и обоснование предпочтения местного или системного введения цитокина на основе полученных результатов.

Задачи исследования

1. Провести анализ особенностей клинических проявлений гнойных риносинуситов с нетипичным (затяжным и рецидивирующим) течением.

2. Оценить клинические проявления гнойных риносинуситов с затяжным и рецидивирующим течением в зависимости от особенностей продукции IL-ip и взаимосвязи с контролирующими генами IL-ip (+39530Т и -5ПОТ) и IL-lRa (VNTR).

3. Разработать критерии диагностики - маркеры риска рецидивирования заболевания с позиции генетически обусловленной недостаточности продукции IL-ip при стимуляции фитогемагглютинином (ФГА).

4. Обосновать способ введения Беталейкина в зависимости от изученных иммуногенетических особенностей продукции IL-ip.

Научная новизна

5. Оценена продукция IL-ip в зависимости от формы гнойного риносинусита (затяжное и рецидивирующее течение). Вне зависимости от формы гнойного риносинусита, заболевание обусловлено неадекватным переключением продукции IL-ip и IL-lRa в воспалительном процессе: затяжное течение характеризуется гиперпродукцией IL-lRa, рецидивирующее - недостаточностью продукции IL-ip.

6. Были изучены особенности продукции цитокинов IL-ip и IL-lRa в зависимости от генотипов полиморфных локусов в кодирующей части гена IL-ip +39530Т и в промоторной области -5ПОТ и гена IL-lRa (VNTR) в условиях воспаления с нетипичным течением (гнойного риносинусита). Генотипа IL-ip*C\*T(+39530T) ассоциируется с повышенной продукцией IL-ip, а генотип IL-ip*C\*T (-5ПОТ) со сниженной продукцией IL-ip.

7. Были выделены благоприятное и неблагоприятное сочетания генотипов в отношении ФГА-индуцированной продукции IL-ip. Неблагоприятное сочетание характеризуется генотипом *С\*С кодирующей части гена IL-ip +39530Т и генотипом *С\*Т или *Т\*Т промоторной части гена IL-ip -5 ПОТ.

4. Рецидивирующее течение гнойного риносинусита характеризуется низкой продукцией IL-ip, обусловленной неблагоприятным сочетанием генотипов гена IL-1(3, а именно IL-ip*C\*C(+3953C>T) + IL-ip*C\*T или IL-ip *Т\*Т (-5 ПОТ).

5. Оценены отдаленные результаты (в течение 5 лет) лечения рекомбинантным IL-ip (Беталейкином) в зависимости от способа введения. Установлено, что применение Беталеикина способствовало сокращению рецидивов в 2 раза. При системном применении Беталеикина рецидивы заболевания в сроки до 1 года отсутствовали.

Практическая значимость работы

1. Разработаны и апробированы критерии диагностики - маркеры риска рецидивирования заболевания и прогнозирование эффективности лечения на основе изучения продукции IL-ip клетками крови при стимуляции фитогемагглютинином. При уровне IL-ip менее 600 пг\мл и выявлении генотипа IL-ip *С\*С локуса +39530Т в сочетании с генотипом IL-ip *С\*Т или IL-ip *Т\*Т полиморфного локуса - 511 ОТ риск рецидивов гнойного риносинусита увеличивается в 3,5 раза.

2. Обоснована заместительная терапия рекомбинантным IL-ip (Беталейкином) в лечении больных гнойными риносинуситами с затяжным и рецидивирующим течением. У лиц с маркерами риска заболевания предпочтительнее системное (внутривенное) введение рекомбинантного IL-ip (Беталеикина).

Основные положения, выносимые на защиту

3. Нетипичное (затяжное и рецидивирующее) течение гнойного риносинусита обусловлено недостаточностью продукции IL-ip различного генеза. При затяжном течении отмечается преобладание IL-lRa. При рецидивирующем течении имеется генетически обусловленная недостаточность продукции IL-ip.

4. Маркером риска рецидивирования заболевания является низкая продукция IL-ip, обусловленная неблагоприятным сочетанием генотипов *С/*С(+39530Т) + *С/*Т, *Т/*Т (-5ПОТ), наличие которого повышает риск рецидивирования заболевания в 3,5 раза.

5. Эффективность заместительной терапии рекомбинантным IL-ip зависит от наличия маркеров риска рецидивирования заболевания и способа введения препарата. Системное применение Беталеикина обеспечивает продолжительность ремиссии в период до 1 года и сокращает в 2 раза число рецидивов гнойного риносинусита в отдаленные сроки.

Апробация работы

Основные положения доложены на IV конференции иммунологов Урала (Уфа, 2005); 53-й научно-практической конференции молодых ученых-оториноларингологов (СПб., 2006); XVII съезде оториноларингологов России (Н. Новгород, 2006); Всероссийской конференции молодых ученых, посвященной памяти профессора Н.Н. Кеворкова (Пермь, 2006); V конференции иммунологов Урала (Оренбург, 2006); заседании Республиканской ассоциации оториноларингологов (Уфа, 2006); совместном заседании оториноларингологов и иммунологов (протокол №7 от 06.09.2007).

Внедрение результатов работы

Результаты диссертационной работы включены в лекционный материал
обучения студентов кафедры оториноларингологии и врачей на курсах
последипломного образования БГМУ. Разработанные методики внедрены в
работу оториноларингологического отделения Республиканской клинической
больницы им. Г.Г. Куватова, МУ «Поликлиника № 44» городского округа г.

Уфы.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 2 - в центральной печати, 3 - в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертационной работы

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста,
содержит 19 таблиц и 18 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы,
результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических
рекомендаций. Список литературы включает 186 источников (116 отечественных
и 70 зарубежных авторов).

Генетическая регуляция продукции IL-1 (3

Благодаря достижениям программы «Геном человека» идентифицированы гены, мутации которых приводят к наследственным болезням или увеличивают риск многофакторных заболеваний, к числу которых относится гнойный риносинусит.

В настоящее время полностью расшифрована нуклеотидная последовательность ДНК и известно, что у человека существует примерно 35000 генов, кодирующих соответствующие полипептиды [150]. При этом оказалось, что гены разных людей при почти полной идентичности, тем не менее, не абсолютно одинаковы. На уровне последовательностей генов отличия между двумя индивидуумами составляют около 0,1 % [160].

Наиболее частой причиной различий в структуре генов являются точечные мутации - замены единичных нуклеотидов. Более редко встречаются такие генетические изменения как различное число повторений одинаковых коротких участков гена - тандемные повторы частей гена, а также делении нуклеотидов или небольших фрагментов гена.

Частота появления замен нуклеотидов в результате редупликации составляет более 1%, следовательно, учитывая наличие в геноме человека примерно 3,2 миллиардов оснований, у конкретного индивидуума возможно присутствие нескольких миллионов точечных мутаций. Однако большая часть таких мутаций в кодирующих участках генов (экзонах) элиминируется как в процессе репарации ДНК, так и в результате естественного отбора, т.к. приводит к серьезным нарушениям структуры кодируемого белка. Поэтому точечные замены нуклеотидов в экзонах, приводящие к замене аминокислоты, встречаются довольно редко - лишь в 5 % случаев всех выявляемых точечных мутаций [125]. Большинство выявляемых точечных замен нуклеотидов чаще затрагивают 5 - либо 3 - концевые регуляторные участки генов, например, область промотора, или располагаются в некодируемых областях (интронах) и не отражаются на аминокислотной последовательности транслируемого белка. Однако часть из них может влиять на скорость транскрипции генов, стабильность матричной РНК и, тем самым, приводить к увеличению или уменьшению количества и уровня биологической активности синтезируемого пептида. Это явление получило название «функционального (ответственного за измененную продукцию) аллельного полиморфизма гена». В последнее время накапливается все больше данных, свидетельствующих о том, что именно точечные замены нуклеотидов за счет формирования специфических аллелей генов вносят важный вклад в фенотипические различия между людьми, в том числе, в персональные особенности развития защитных реакций. А также предрасположенность к целому ряду заболеваний [51].

Необходимо отметить, что большое количество аллельных вариантов генов цитокинов установлено именно для промоторов - участков, ответственных за связывание РНК - полимеразы с ДНК, которые также отличаются друг от друга в основном по интенсивности экспрессии генов.

Как известно, индивидуальная восприимчивость организма к инфекциям определяется патогенностью микроорганизма, факторами окружающей среды и состоянием иммунной системы.

Различия в генах, контролирующих защитные реакции организма, могут определять характер протекания воспалительного ответа и специфических иммунологических реакций при внедрении патогенов. В первую очередь это касается генов регуляторных молекул, обеспечивающих начальные этапы развития воспалительной реакции: распознавание патогена, проведение внутриклеточного активационного сигнала и синтез медиаторов развития воспалительной реакции, в состав которых входят и цитокины [88].

В последние годы внимание многих исследователей привлекает изучение ассоциации между вариантами аллелей генов регуляторных молекул, реализующих свою активность на различных этапах воспаления, уровнями экспрессии этих генов, характером продукции соответствующих белков и предрасположенностью к тем или иным заболеваниям.

Причинами разницы в продукции могут быть обусловленные мутацией измененные: скорость транскрипции, стабильность матричной РНК или качество и активность продуцируемого белка [17].

Семейство IL-1 включает два агониста - IL-la и IL-ip, рецепторы IL-1RI, IL-1RII и специфический антагонист IL-lRa.

Гены, кодирующие IL-la, IL-1J3 и IL-lRa картированы на длинном плече хромосомы 2 в области 2ql3-14 и занимают более 430 к Да. IL-la и IL-1(3, содержащие по 7 экзонов и расположенных между ними интронов, кодируют белки массой 17 кДа [162]. В гене IL-lp известно несколько однонуклеотидных полиморфизмов. Согласно литературным данным, на продукцию цитокина влияют 2 из них: в промоторной части в положении -511 (-511 ОТ) [174] и в 5 экзоне (+39530Т) [136] (рис.1.).

Клиническая характеристика больных гнойным риносинуситом

Под наблюдением находились 82 практически здоровых донора и 62 больных с нетипичным течением гнойного риносинусита, находившихся на стационарном лечении в ЛОР-отделении РКБ и им. Г.Г.Куватова в 1998 - 2000 гг. по поводу гнойного риносинусита. Среди больных было 32 (52%) мужчин и 30 (48%) женщин. Средний возраст пациентов составил 31 ± 1,49 год.

Всех больных в зависимости от клинического течения заболевания делили на 2 группы: 1 группа (п=31)- больные с затяжным течением острого гнойного риносинусита. В эту группу были включены больные, у которых эпизод острого гнойного риносинусита длился более 1 месяца. 2 группа (п=31)- больные рецидивирующим гнойным риносинуситом, у которых было отмечено (как при осмотре, так и анамнестически) более 1 эпизода гнойного риносинусита в течение жизни. В этой группе были выделены 2 подгруппы: а) больных гнойным риносинуситом, которые после проведенного лечения не отмечали рецидивов заболевания б) больных гнойным риносинуситом, которые после проведенного лечения отмечали рецидивы заболевания. Такое распределение больных произведено с целью изучения особенностей патогенеза гнойного риносинусита с позиции иммуногенетических предпосылок заболевания.

В ходе исследования была изучена распространенность воспалительного процесса (одностороннее и двустороннее поражение околоносовых пазух). 32 человека (52 %) имели двусторонний процесс, 30 человек (48. %)-односторонний, без предпочтения какой-либо стороны.

Кроме того, было отмечено, что частота поражения околоносовых пазух имеет некоторые особенности (рис.5).

Как видно из представленного рисунка, изолированное поражение околоносовых пазух встречалось крайне редко, только по 3,5%, верхнечелюстных и лобных пазух. Сочетанное поражение клеток решетчатого лабиринта и верхнечелюстных или лобных пазух значительно чаще (27% и 24% соответственно). И, практически у половины обследованных, воспаление распространялось на все околоносовые пазухи (42%).

Основными симптомами риносинуситов, как при затяжном, так и при рецидивирующем течении заболевания, были затруднение носового дыхания, выделения из носа значительно реже, головная боль, повышение температуры тела (таблица 3).

Как видно из представленной таблицы, частота субъективных симптомов, таких как затруднение носового дыхания существенно не отличалась в группе больных затяжным и рецидивирующим гнойным риносинуситом. Однако головная боль чаще отмечалась у больных с затяжным течением гнойного риносинусита, чем при рецидивирующем течении. Рїмелись особенности и в характере отделяемого из носа. При затяжном течении гнойного риносинусита выделения имели преимущественно гнойный характер (58%) и слизистые -19%.

При рецидивирующем течении примерно в равном числе случаев отмечались слизистые выделения из носа (39 и 45% соответственно).

Обращает на себя внимание наличие симптомов острофазного воспаления у больных с затяжным течением ГРС в виде повышения температуры тела (32% случаев), головной боли (74%). В группе больных с рецидивирующим течением ГРС эти симптомы встречались реже, повышение температуры тела отмечено в 26% случаев, головная боль в 48%). В определенной степени эти показатели могут свидетельствовать об уровне продукции IL-1J3.

В то же время в группе больных с рецидивирующим течением ГРС у каждого пятого пациента обнаружены полипы в пределах среднего носового хода (22%о). Известно, что инфекционному воспалению отводится значительная роль в развитии полипоза [62].

Таким образом, у больных с затяжным и рецидивирующим гнойным риносинуситов не выявлялись значимые отличия субъективных и объективных симптомов заболевания. Однако прогнозировать дальнейшее течение заболевания только по клиническим особенностям не представляется возможным.

Зависимость ФГА-индуцированной продукции IL-lp от генотипа полиморфного локуса +3953С>Т гена IL-1Р

В предыдущей главе было показано, что у больных ГРС снижена продукция IL-ip. Известно, что продукция IL-ip обусловлена несколькими факторами. Одним из важных механизмов контроля продукции цитокина является регуляция на генном уровне. В настоящее время в гене IL-1B известно несколько однонуклеотидных полиморфизмов [51]. Согласно литературным данным на экспрессию гена влияют 2 из них: в промоторной части в положении -511 (-5ПОТ) [174] ив 5 экзоне (+39530Т) [136].

Был проведен анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфных локусов -511 ОТ и +3953ОТ гена IL-lp у больных ГРС и в контрольной группе, результаты которого представлены в таблице 8. Примечание: N-объем выборки; - достоверность отличий по критерию х с р 0,05.

Как видно из таблицы 8, были выявлены отличия в распределении,частот генотипов полиморфного локуса IL-ip +3953 С Т между контрольной группой и больными. В группе ПЗЛ генотип IL-ip C/ C и IL-lp С/ Т встречался одинаково часто и составил 46 % и 49 % соответственно. Генотип IL-ip Т/ Т встречался крайне редко (5%). Полученные данные соответствуют результатам, полученным в С.-Петербурге [102] и отличаются от данных, полученных в Тайване [156].

В группе больных ГРС частота генотипа IL-lp C/ C составила 66%, в контроле этот показатель соответствовал 46% (% =4,29, р=0,039, OR=2,16; СІ 95% 1,04-4,52). Таким образом, у лиц с гомозиготным по аллелю IL-ip С генотипом увеличивается риск развития гнойного риносинусита с нетипичным (затяжным или рецидивирующим) течением в 2,16 раз (отличия достоверны). Сказанное позволяет высказать суждение, что генотип IL-ip С/ С полиморфного локуса +3953 С Т является генотипом риска ГРС.

Гетерозиготный генотип IL-ip С/ Т у больных ГРС встречался почти в 2 раза реже (29%), чем в группе контроля (49%). Оценка отношения шансов (OR) показала, что генотип IL-1J3 С/ Т может рассматриваться, как протективный генотип (%2=5,2, р=0,023, OR=0,4; СІ 95% 0,19-0,89) и достоверно снижает риск развития ГРС.

Генотип IL-1J3 Т/ Т встречался одинаково редко как среди больных, так и в группе контроля и составил 5 %.

В распределении частот аллелей полиморфного локуса +3953 С Т гена IL-1J3 между группой больных ГРС и контролем была выявлена выраженная тенденция к увеличению частоты аллеля IL-1J3 С (%2=3,31, р=0,072) у больных ГРС.

Оценка другого полиморфного локуса -511 С Т гена IL-lp показала отсутствие статистически значимых отличий в распределении частот генотипов (Х2=0,05, р=0,799) и аллелей (х 2=0,039, р=0,892) между группой больных ГРС и контролем. Полученные результаты согласуются с работами Тимчук Л.Э. [102], проведенными в С.-Петербурге и не совпадают с данными Cheng Y.K. [156].

Таким образом, маркером риска развития ГРС является генотип IL-ip C/ C полиморфного локуса +3953 С Т, а генотип IL-ip C/ T полиморфного локуса +3953 С Т является протективным в отношении развития ГРС.

Известно, что замена нуклеотидов С Т полиморфного локуса IL-ip (+3953) сопровождается увеличением продукции цитокина IL-ip (Коненков В.И., 2003).

Однако, на фоне воспаления, особенно- с тенденцией к хронизации, подобных исследований не было проведено. Согласно нашим исследованиям генотип IL-ip С/ С (генотип риска ГРС) выявлялся значительно чаще у больных с низкой продукцией цитокина (74 %) чем у больных с высокой продукцией цитокина (38 %), (% =5,46, р=0,02). У больных со средней продукцией IL-lp генотип

IL-1(3 C/ C также встречался достоверно чаще, чем в контроле (78,6 % и 46 % соответственно), (х =3,9, р=0,047, OR=4,3).

ФГА-индуцированная продукция IL-lp у больных с рецидивами

При анализе уровня продукции IL-ip у больных с ранними рецидивами было установлено, что все они имели крайне низкую продукцию IL-lp\ Среднее значение составило 315,24 ± 62 пг\мл, п=3.

У больных с поздними рецидивами средние значения продукции IL-1(3 составили 547,7 ± 120,8 пг\мл, (п=15).

Сопоставив отдаленные результаты лечения (количество ранних и поздних рецидивов) со способностью клеток крови больных к продукции IL-ip были выявлены особенности. Согласно выявленным особенностям, в зависимости от продукции IL-ip все больные были разделены на 3 группы: с низкой, средней и высокой продукцией относительно ПЗЛ.

Показатели продукции IL-1J3 клетками крови были сопоставлены с частотой рецидивов гнойного риносинусита. Полученные результаты анализа представлены в таблице 15. Как видно из таблицы 15, у 50 % больных с низкой продукцией цитокина отмечены рецидивы как в ранние (10 %), так и в поздние сроки (40 %). У лиц с высокой продукцией цитокина рецидивы отмечались только в поздние сроки (48 %).

В целом у лиц с поздними рецидивами заболевания показатели продукции IL-ip были ниже, чем у пациентов без рецидивов (521,35 ± 101,5 и 850,75 ± 121,94 пг/мл соответственно, р 0,05). 60 % всех рецидивов (вне зависимости от способа лечения) пришлось на больных с низкой продукцией IL-ip (рисунок 16.) т.е. у 80% больных с рецидивами наблюдается неадекватная продукция IL-lp.

Способность клеток крови больных ГРС к продукции IL-ip, как было показано в предыдущей главе, определяет частоту рецидивов заболевания. Причины различий в продукции IL-lp и их влияние на возможность рецидива заболевания изучались с позиции иммуногенетического статуса пациента.

В литературе имеются данные о высокой эффективности Беталейкина у больных ГРС с генотипом IL-ip C/ C полиморфного локуса +3953С Т, средней эффективности при наличии генотипа IL-ip С/ Т и низкой эффективности лечения у больных с генотипом IL-lp Т/ Т [102].

В нашей работе за низкую эффективность лечения принимали наличие удовлетворительных результатов непосредственно после лечения и\или рецидивирования заболевания в отдаленные сроки (в течение 5 лет).

Из 62 пролеченных больных ГРС удовлетворительный результат отмечался у 18, а рецидивирование заболевания у 19. Среди больных с рецидивирующим течением ГРС, у 7 из 19 человек отмечались и удовлетворительный результат в ближайшие сроки лечения и рецидив в отдаленные сроки. Такая «предрасположенность» к рецидивам и резистентность к лечению нуждалась в критериях прогнозирования дальнейшего течения заболевания.

Как видно из таблицы 16, низкая эффективность лечения встречалась у больных со всеми 4-мя рассмотренными сочетаниями генотипов. Однако среди больных с удовлетворительным результатом непосредственно после лечения и\или рецидивированием заболевания в отдаленные сроки большинство составили лица с сочетанием генотипов С/ С(+39530Т)+ С/ Т, Т/ Т (-511 ОТ) (61% и 58% соответственно).

Среди всех больных с низкой эффективностью лечения сочетание генотипов С/ С(+3953С Т)+ С/ Т, Т/ Т (-511 ОТ) выявлялось в 62 % случаев.

Анализ показателей ФГА- индуцированной продукции IL-ip у лиц с низкой эффективностью лечения показал, что у большинства больных с удовлетворительным результатом (94 %) и рецидивированием заболевания (76,5%) отмечались низкие значения продукции цитокина.

Сопоставление сочетания генотипов С/ С(+3953С Т)+ С/ Т, Т/ Т (-511 С Т) гена IL-ip с показателями ФГА-индуцированной продукции IL-ip показало, что из 28 человек у 24 имела место неадекватная продукция цитокина. Из них у 11 человек (45,8 %) были удовлетворительные результаты непосредственно после лечения, а у 10 (41,7%) - рецидивирование заболевания в отдаленные сроки. У 4 человек отмечался удовлетворительный результат + рецидив (16,6%) (таблица 18). В целом у большинства больных отмечалась низкая эффективность лечения (70,8%).