Введение к работе
Актуальность проблемы
Эхинококкозы являются широко распространенными гельминтозами, представляющими серьезную проблему не только для здравоохранения, но и для экономики ряда регионов страны. Проблемный характер эхи-нококкоэов для здравоохранения обусловлен неблагоприятным прогнозом этих болезней: нетрудоспособностью, высокой частотой неопера-бельности и высокой летальностью, являющихся следствием поздней диагностики. Все это, наряду с целесообразностью разработки системы ранней диагностики, диктует необходимость разработки консервативної! терапии эхинококкозов на разных стадиях заболевания.
Одним из основных подходов к решению проблемы ранней диагностики эхинококкозов является скрининг посредством серологического теста угрожаемых контингентов в очаге эхинококковом с последующим клияико-инструмантальным обследованием лиц с диагностическими титрами серологических тестов. Данный подход, способствуя выявлению значительного числа больных на ранних стадиях болезни, одновременно обнаружил факт существенного превышения числа "сероположитель-ных" лиц над числом выявленных при их дообследовании больных. Среди причин этого несоответствия, помимо малых - нг ч порога чувствительности мето;їв инструментальной диагностики - размеров паразита и применения недостаточно очищенных антигенов, перекрестно реагирующих с антигенными компонентами возбудителей иных видов, имеется ряд факторов, в частности, иммуногенетического характера, влиянием которых могут объясняться как более высокая частота "серо-положительных" лиц по сравнению с больными, тан и избирательность возникновения болезни у некоторых жителей очага, имеющих одинаковый с остальными риск встречи с инвазионным началом.
До настоящего времени мебендазол является одним из наиболее эффективных средств для консервативной терапии эхинококкозов, недостаточная эффективность которої обусловлена как недостаточность»; наших представлений о фармакокинетике мебендаэола и, особенно, его чрезвычайно низкой абсорбцией из желудочно-кишечного тракта, так и отсутствием четких показаний. Преодоление последствий низкой биодоступности осуществляется посредством назначения высоких (до 50-200 мг/кг/сут) доз препарата, что, однако, не всегда оказывает ожидаемый эффект, вызывая при атом у ряда больных 'тяжелые и даже летальные побочные реакции.
Актуальность работы определялась также заданиями отраслевой научно-технической программы С.16, приказом Минздрава СССР J6 632 "0 мерах по дальнейшему улучшению медико-санитарного обеспечения в районах проживания народностей Севера", заданиями "Комплексной программы научных исследований- по вопросам диагностики, лечения и профилактики паразитарных болезней на 1990^-1995 гг.", а также приказом Минздрава СССР J* 343 "0 создании центров диагностики, лечения и профилактики эхинококкозов".
Цель исследования; поиск факторов, влияющих на реализацию эхинококкозов, особенности их клинического течения и возможность развития серьезных побочных реакций на фоне химиотерапии, а также оптимизация последней на основе изучения биотрансформации мебендаэола и применения средств, повышающих его биодоступнооть.
Задачи исследования
провести поиск факторов, способствующих реализации инвазии в болезнь, а также определяющих особенности течения эхинококкозов;
уточнить фармакокинетические константы мебендаэола с целью совершенствования метода назначения .препарата;
-.- .-5-
осуществить поиск средств, обеспечивающих повышение био-доступности мебендазола у больных эхинококкозами;
провести анализ эффективности и переносимости мебендазола у больных эхинококкозами; оценить эффективность и переносимость препарата в зависимости от его содержания в крови больных и биотрансформации; уточнить оптимальную и токсическую концентрацию мебендазола у больных;
изучить характер побочных явлений у больных эхинококкозами на фоне консервативной терапии мебендазолом, а также факторы, способствующие их возникновению;
изучить возможность профилактического назначения мебендазола у больных эхинококкозами о риском возникновения рецидива болезни.
Научная новизна
Выявлены особенности специфического иммунного ответа на возбудителей эхинококкозов, проявляющиеся в различиях частоты положительного или сомнительного ответа в РИГА, и его интенсивности у носителей различных групп крови, и типов галтоглобина. Впервые установлены антигены системы ньа , позволяющие оценить вероятность развития эхинококкозов или препятствующие их реализации, а также позволяющие прогнозировать возникновение множественных поражений гидатидозного или развитие метастазов альвеолярного эхинококка, развитие спонтанных разрывов кист и тяжелых побочных реакций на фоне терапии мебендазолом.
Выявлены различия уровней иммуноглобулинов класфв А, М, G и интерферонов о^. и У у больных-носителей ряда антигенов системы гис тосовмес тимости.
Уточнение фармакогошетяческих констант мебендазола позволило обосновать необходимость изменения схемы назначения препарата, применение которой способствовало поддержанию его эффективных концепт-
раций стабильно, на протяжении всего курса терапии, а поиск и применение средств, усиливавдих абсорбцию из желудочно-кишечного тракта, - увеличению содержания препарата в крови больных. Динамическое изучение содержания мебендазола и его -биотрансформации у больных в процессе химиотерапии позволило уточнить оптимальную и токсическую концентрации препарата, при этом впервые были показаны различия в содержании мебендазола и метаболитов в крови, зависящие от пола больных эхинококкозами. Также, впервые показана зависимость между возникновением тяжелых побочных реакций л уровнем мебендазола в крови больных иди о индивидуальными особенностями его биотрансформации; представлена клиническая картина серьезных побочных реакций на фоне лечения мебендазолом.
Доказана эффективность применения мебендазола у неоперабельных больных гидатидоэным и альвеолярным эхинококкозами, а также целесообразность применения препарата с профилактической целью у болыых о высоким риском развития рецидивов.
Практическая значимость
Особенности специфического иммунного ответа, обусловленные влиянием уммуногенетических факторов, диктуют необходимость дифференцированного подхода к диспансеризации и дообследованию лиц с положительным серологическим ответом.
Выявленные факторы риска реализации болезни, факторы, определяющие множественность поражений при гидатвдозном и. возникновение метастазов при альвеолярном эхинококкоза, а также условия, повшащие вероятность возникновения спонтанных разрывов киот ги-датидозного эхинококка, позволяют не только прогнозировать течение болезни, но и конкретизировать показания к хирургическому методу лечения, к химиотерапии ила к сочетанному их применению.
На основании проведенного комплекса исследований разработаны
показания к консервативной терапии и оптимизирован мэтод консервативной терапии эхинококкозов мебендаэолоы, использование которого позволяет проводить лечение неоперабельных больных о данной патологией, а также оперированных больных и больных пооле разрывов эхинококковых кист с целью снижения риска возникновения рецидивов болезни. Результаты исследования позволяют рекомендовать данный метод терапии для широкого клинического испытания.
Выявленные различия содержания мзбендазола и метаболитов в зависаюсти от пола больных, уточнение их оптимальных и токсических параштров позволяет осуществить своевременную индивидуальную коррекцию дозы препарата, повышая тем самым эффективность и снижая частоту и тяжесть побочных явлений. Этому же способствуют применение мебондазола в сочетании со средствами, повышающими его биодоступность,и учет выявленных генетически детерминированных "факторов риска" возникновения побочных реакций.
Внедрение результатов исследований в практику
Материалы исследований использованы при составлении и выполнении рабочих заданий раздела "Эхинококкозы" отраслевой научно-технической программы С.16 в области медицины Минздрава СССР (разделы 03.02, 03.02.01, 03.03.01), комплексной программы тучных исследований по вопросам диагностики, лечения и профилактики паразитарных заболеваний на 1990-1995 гг., приложение I (задания 2.І2, 7.3, 7.6, 8.2), а также а методических рекомендациях "Организации, и проведение работы по обследованию на гельминтозы при диспансэрлэациа населения" Ш РСЙСР,: 1Э89 г. и в Приказе Минздрава СССР й 343 от 16,08.90 г. с приложениями I и 2 "0 создании центров диагностики, лечения и профилактики эхинококкозов".
По материалам исследований имеются:
- акт внедрения "Новая форіла назначения мебендазола в вида
- 8 -суспензии в подсолнечном масле для лечения эхинококкозов" (акт внедрения в 24 ГКБ от 20.03.1988 г.);
акт внедрения "Новая форма назначения мебендазола в виде сочетания с эпсенциале" (акт внедрения в 24 ГКБ от 14.05.1990 г.);
материалы исследования используются в учебном процессе в Российском медицинском университете (акт внедрения 2.II.I992 г.).
Материалы исследования опубликованы как разделы монографии "Эхинококкозы. Методы исследований, лечения, профилактики". М., 1990 г.
Положения, вкносимке на защиту
Роль генетических (иммуногенетических) факторов в оценке клинической реализации эхинококкозов, их влияние на особенности иммунного отвита хозяина, характер паразитарного пораяения, вероятность возникновения спонтанных разрывов кист эхинококка, а также развитие тяжелых побочных реакций на фоне консервативной терапии мебендазолом.
Показания к специфической терапии эхинококкозов, обоснование целесообразности изменения ре&има дозирования мебендазола в процессе консервативной терапии и доказательства целесообразности применения средств, повышающих биодоступность мебендазола.
Результаты анализа биотрансформации мебендазола, значение уровня мебендазола и метаболитов в сыворотке крови больных в переносимости и эффективности специфической терапия; обоснование оптимальных и токсических концентраций мебендазола в сыворотке крови больных эхинококкозаки.
Доказательство эффективности я целесообразности применения специфиче .сой терапии мебендазолом у неоперабельных больных и применение его с противорецидивной целью.
Переносимость специфической терапии мебендазолом и факторы,
способствующие развитию тяжелых побочных явлений у больных эхино-коккозами.
Апробация работы
Основные результаты исследований доложены на Всесоюзном обществе гельминтологов (Москва, 1983), ІУ Всесоюзной научно-практической конференции (17-20 октября 1989 г., г. Чимкент), Ыос-ковскоы обществе пульмонологов (Москва, 1990) и ЇЛзаду народной конференции по альвеолярному ахинококкозу (Анкоридж, Аляска, США, 1990).
Публикации. По теме диссертации опубликована 31 работа.
Структура и объем диссертации
Похожие диссертации на Эхинококкозы человека: иммуногенетические основы реализации, особенностей течения инвазии и фармакокинетические подходы к оптимизации химиотерапии
