Введение к работе
Актуальность темы. Медикаментозные поражения печени -
проблема, окончательное решение которой пока далеко от своего
завершения. Все еще остаются нерешенными такие вопросы, как
механизм токсического действия многих лекарственных препаратов,
клинико-биохимическая картина заболеваний, нет единой
морфологической классификации поражений печени
медикаментозного генеза (Голиков и соавт.., 1986; Лужников и соавт.., 1995;Машковский, 1997; Wolf et al., 1996).
В настоящее время частота побочных эффектов при применении синтетических лекарственных средств составляет около 35 %, длительность заболевания в этих случаях увеличивается вдвое. В то же время, только 9,5 % всех побочных лекарственных осложнений протекают с поражением печени, но число тяжелых реакций настолько велико, что, по данным некоторых авторов, они являются одной из главных причин печеночной недостаточности (Вальтер, 1983; Белозеров, 1989; Tibrell, 1983). Известно более 200 лекарственных соединений, которые в терапевтических дозах могут оказывать гепатотоксическое действие (Машковский, 1997). Наряду с этим, неоправданное назначение лекарственных препаратов без учета функционального состояния печени и распространенное среди населения самолечение способны вызывать специфические дозозависимые изменения ее функций и морфо-функциональной структуры.
Наибольший вклад в биотрансформацию лекарственных средств в организме вносит монооксигеназная система печени (Мишин, Ляхович, 1985; Чекман и соавт.., 1996; Conzalez, 1992; 1996). В то же время, метаболизм медикаментозных средств сопровождается в ряде случаев образованием свободных радикалов, которые инициируют перекисное окисление липидов биомембран (Лужников, Костомарова, 1989; Середенин, Дуриев, 1992; Тиунов, 1995; Meyer, 1996), или же угнетением метаболизма лекарственных веществ, что также способствует увеличению токсичности препаратов (Белозеров, 1981; Чекман, Гриневич, 1984). В частности, исследования ряда авторов свидетельствуют -о неблагоприятном влиянии. на организм в процессе химиотерапии препаратов, обладающих цитостатическими и противотуберкулезными свойствами,антибиотиков с широким спектром действия тетрациклннового ряда и нестероидных противовоспалительных
средств (Апросина, 1996; Ветошкина и др., 1994; Корякин, 1995; Скакун, Сливка, 1996; Яблоков, 1996; Чекун и соавт., 1992; DeLeve, 1996; King,'Perry, 1995; Orlowski et al., 1996).
Одним из ведущих звеньев гепатотоксичности
химиотерапевтических средств является образование в процессе
метаболизма активных форм кислорода, инициация
свободнорадикального окисления липидов биомембран, угнетение
активности монооксигеназной системы печени, ослабление
эндогенной антиоксидантної) защиты организма (Величко,
Соловьева, 1994; Мухин, Пода, 1990; Удинцев, 1993; Bienvenu, 1995;
Danidar, Anmed, 1987). Подобные изменения вызывают
дестабилизацию и деструкцию субклеточных и клеточных мембран гепатоцитов, что ведет к нарушению метаболизма с их последующей гибелью.
В связи с тем, что арсенал лекарственных средств, обладающих побочным гепатотоксическим действием и относящихся к самым разным классам химических соединений довольно обширен, современные подходы к лечению и профилактике повреждений печени медикаментозными средствами должны включать патогенетические средства, оказывающие комплексное фармакологическое воздействие на различные звенья патогенеза лекарственных гепатопагий. Этой задаче в полной мере отвечают многокомпонентные растительные препараты, составленные на основе тибетских рецептурных прописей. Их выраженная фармакологическая активность обусловлена широким и гармоничным сочетанием биологически активных веществ, содержащихся в растениях, которые обеспечивают не только адекватное воздействие на основные звенья патологического процесса, но и способствуют фармакологической регуляции всех функциональных систем и повышают адаптивные возможности организма в целом.
В соответствии с этим, разработаны и рекомендованы для
клинического применения многокомпонентные растительные
препараты полифитохол и розобтин, обладающие желчегонным,
мембраностабилиЗирующим, антиоксидантным,
противовоспалительным и детоксицирующим действиями, обеспечивающими выраженный гепатозащитный эффект при повреждениях печени различной этиологии.Использование в лечении и профилактике лекарственных гепатопатий малотоксичных многокомпонентных растительных препаратов позволяет проводить длительную и эффективную фармакотерапию химиотерапевтическими средствами различных нозологических форм без прерывания курсов лечения, отмены лекарственных
средств или снижения терапевтических доз, повысить
эффективность проводимой этиотропной терапии основного заболевания, что благоприятно влияет на его течение и исход.
В настоящее время в клинической практике господствует направление, для которого характерны принципы «введения» лекарственных препаратов,- направленные на компенсацию дефицита различных соединений или на стимуляцию различных функций и реакций организма. В то же время, «насыщение» организма чужеродными веществами влечет за собой накопление в организме веществ, небезразличных для его нормального функционирования. Одновременно с этим, неблагоприятная экологическая ситуация во многих регионах при интенсивном распространении ксенобиотиков приводит к угрозе загрязнения внутренней среды организма человека с нарушением биологических и биохимических основ его жизнедеятельности (Гуляева и др., 1985; Лопухин и соавт., 1983; 1994; Семке и соавт., 1996). Экологический стресс приводит к развитию «химической болезни», нарушению гомеостаза, развитию медленной интоксикации (Parke, Sapota, 1996) с ухудшением показателей здоровья различных групп населения, увеличением роста заболеваемости, что, в свою очередь, ведет к еще более интенсивному использованию лекарственных препаратов.
Принципы «выведения» лекарственных веществ и других ксенобиотиков из организма не занимают столь значительного места в современной клинической медицине. В то же время, детоксикация организма является патогенетически обоснованной мерой при экзогенных отравлениях, при патологическом снижении активности собственных детоксицирующих систем организма, а также при возникновении и распространении экологически обусловленных заболеваний (Голиков и др., 1986; Лужников и др., 1995; Новожеева, 1998). Биологическая система детоксикации определяет развитие адаптационных и компенсаторных процессов при действии на организм различных патогенов. Функциональная сбалансированность естественных процессов детоксикации во многом обусловливает развитие или блокирование на молекулярном, клеточном, органном и организменном уровнях токсических эффектов ксенобиотиков, а их нарушение приводит к расстройству гомеостаза и развитию патологии (Кузнецов и соавт., 1997).
В связи с этим, разработка комплексной технологии предупреждения и лечения интоксикаций, коррекции и очищения внутренней среды организма от чужеродных веществ с использованием в рациональных сочетаниях растительных лекарственных препаратов, приобретает еще большую значимость в
условиях интенсивного загрязнения внутренней среды человека и нарушения гомеостаза.
Цель исследования. Целью настоящей работы явилось изучение основных патогенетических механизмов возникновения лекарственных гепатопатий, оценка фармакотерапевтической эффективности фитопрепаратов при повреждениях печени медикаментозного генеза и разработка комплексной технологии активации естественной детоксикации организма растительными лекарственными препаратами.
Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:
- Изучить особенности морфофункцио.нального состояния
печени при экспериментальных медикаментозных повреждениях;
- Выяснить основные патогенетические механизмы
повреждения печени лекарственными препаратами с
гепатотоксическим потенциалом действия;
- Оценить фармакотерапевтическую эффективность и
выяснить особенности механизма гепатозащитного действия
фитопрепаратов при лекарственных гепатопатиях различной
этиологии;
, - Оценить эффективность комплексной химиотерапии туберкулеза легких и злокачественных новообразований у больных при назначении фитогепатопротекторов;
Разработать комплексную технологию активации
естественной детоксикации организма растительными
лекарственными средствами.
Научная новизна. Работа представляет первое систематическое экспериментально-клиническое исследование патогенетических особенностей развития лекарственных гепатопатий различной этиологии с обоснованием целесообразности их фармакокоррекции с помощью растительных препаратов, составленных на основе тибетской рецептуры и полученных по ресурсосберегающей технологии. Способы получения фитопрепаратов защищены патентами РФ.
Показано, что в основе повреждения печени медикаментозными
средствами с различной химической структурой лежат
универсальные клеточные механизмы активации
свободнорадикального окисления липидов, ведущие к деструкции биомембран гепатоцитов и снижению активности оксигеназ со смешанной функцией микросомальной системы окисления.
Показана высокая терапевтическая и профилактическая эффективность растительных гепатопротекторов при повреждении печени цитостатиками, противотуберкулезными препаратами,
антибиотиками широкого спектра действия и нестероидными противовоспалительными препаратами. Обоснована схема оптимизации фармакокоррекции лекарственных гепатопатий в комплексной химиотерапии больных туберкулезом легких и со злокачественными новообразованиями различной локализации. Установлен один из важнейших молекулярно-клеточных механизмов гепатозащитного действия фитопрепаратов, заключающийся в способности ингибировать перекисное окисление липидов, стабилизировать клеточные мембраны и повышать активность естественной системы детоксикации организма.
Разработана модульная технология детоксикации организма, направленная на развитие адаптационных и компенсаторных процессов при действии на организм различных токсикантов.
Научно-практическая ценность работы. Проведены доклинические испытания розобтина и полифитохола. Отчеты по проведенным исследованиям представлены в Фармакологический комитет МЗ РФ. Получено разрешение на клинические испытания розобтина. На основании клинических испытаний полифитохола получено разрешение на его промышленный выпуск.
Разработаны и утверждены МЗ Республики Бурятия методические рекомендации: «Оптимизация цитостатической полихимиотерапии опухолевых заболеваний комплексным растительным препаратом розобтином»; «Оптимизация химиотерапии туберкулеза легких гепатозащитными препаратами»; «Технология детоксикации организма растительными препаратами в терапии и профилактике атопического дерматита у детей»; в Республиканском ЦНТИ утверждены: Информационный листок «Влияние полифитохола на течение этанолового, тетрациклинового и комбинированного повреждений печени»; Информационный листок «Влияние растительных препаратов на состояние животных при интенсивном откорме их на барде».
Основные положения, выносимые па защиту.
Общим молекулярно-клеточным звеном в патогенезе
медикаментозного повреждения печени различными
химиотерапевтическими средствами является активация процессов свободнорадикального окисления фосфолипидов биологических мембран и связанное с этим нарушение дезинтоксикационных процессов в печени.
Многокомпонентные растительные препараты
полифитохол и розобтин обладают выраженной
фармакотерапевтической эффективностью при повреждении печени цито- и туберкулостатиками, антибиотиками тетрациклинового
ряда и нестероидными противовоспалительными средствами. Общим патогенетическим механизмом гепатозащитного действия фитопрепаратов является их способность ингибировать процессы пероксидации липидов, стабилизировать клеточные мембраны и повышать активность процессов биотрансформации в печени.
- Фармакотерапевтическая эффективность полифитохола и
розобтина проявляется в предотвращении развития
цитолитического и холестатического синдромов, повышении дезинтоксикационной функции печени, стимуляции репаративных процессов в органе.
Использование растительных гепатопротекторов в комплексной терапии туберкулеза легких и злокачественных новообразований предотвращает развитие лекарственных гепатопатий, позволяющее повысить эффективность базисного лечения.
Разработанная комплексная технология активации естественной детоксикации организма растительными препаратами повышает интенсивность адаптационных и компенсаторных процессов при действии на организм различных патогенов.
Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:
1 Всероссийской и 3 Международной конференциях: «Экологическая патология: вопросы биохимии, фармакологии, клиники» (Чита, 1990; 1995).
3, 4, 5 Международных конгрессах: «Человек и лекарство» (Москва, 1996-1997).
Всероссийской конференции «Актуальные проблемы фармакологии и поиска лекарственных препаратов» (Томск, 1987-1997);
1 и 2 Международном научном конгрессах
«Традиционная медицина и питание: теоретические и практические аспекты» (Москва, 1994; Чебоксары, 1996);
Всероссийской научно-практической- конференции
«Экологозависимые заболевания» (биохимия, фармакология, клиника) (Чита, 1997);
Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (Иркутск, 1995);
4 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Новосибирск, 1995);
Всероссийских научных конференциях «Тибетская
медицина: традиции, перспективы, интеграция» (Улан-Удэ, 1994; 1997; 1998):
Международном симпозиуме «Биантиоксидант» (Тюмень, 1997);
Всероссийской научной конференции «Сохранение
биологического разнообразия в Байкальском регионе: проблемы, подходы, практика (Улан-Удэ, 1996).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 60 работ, получен 1 патент РФ, разработаны 3 методические рекомендации, получено 2 информационных листка Республиканского ЦНТИ.
Работа выполнена в Отделе биологически активных веществ Института общей и экспериментальной биологии СО РАН и кафедре терапии Бурятской государственной сельскохозяйственной академии. Работа выполнена в соответствии с заданием по программам: «Лекарственные растения Сибири и Дальнего Востока», являющейся разделом (6.3) Государственной программы «Сибирь» на 1986-2000 гг.; «Создание информационного банка данных по тибетской медицине и разработка новых лекарственных препаратов» № гос. регистрации 01.400031.83, утвержденной 06.12.95 г. Президиумом СО РАН.
Объем н структура диссертации. Работа изложена на 290 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследований, глав собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, данных о внедрении полученных результатов в практику и списка литературы, содержащего 600 отечественных и 147 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 47 таблицами и 34 рисунками, включая микрофотографии.