Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Актуальность изучения особенностей ревматоидного воспаления определяется значительной распространенностью ревматоидного артрита (РА), характеризующегося тяжелым прогрессирующим характером течения, недостаточной эффективностью лечения, а также инвалидизацией лиц молодого, трудоспособного возраста (Насонова В.А., Сигидил Я.А., 1996; Насонов Е.Л., 1996; Насонова В.А., Бунчук Н.В., 1997).
В связи с этим обоснованный интерес вызывает углубленное изучение патогенетических механизмов ревматоидного воспаления, знание которых позволяет определить новые пути в терапии этого тяжелого хронического заболевания.
В условиях ревматоидного воспаления усиление
свободнорадикального окислени.. и инициируемых им процессов
перекисного окисления липидов (ПОЛ) и одновременное истощение или
даже срыв естественной антиоксидантной системы (/ЮС) защиты приводит к
развитию состояния, которое ряд авторов определяет как перекисно-
антиоксидантный дисбаланс (ЛАД) (Носков СМ., 1993; Зборовская И.А.,
1995). ПАД является общим для различных патологических процессов, в том
числе и воспалительных (Маянский Д.Н., 1991).. Его роль- в патогенезе
системных заболеваний соединительной ткани активно изучается в
последние годы в эксперименте и клинике (Владимиров Ю.А. с соавт., 1991;
Маяі лдай Д.Н., 1991, 1992; Полтырев А.С., 1991; Козлов Г.С. с соавт., 1991;
Волкова с соавт., 1993; Козлова И.С. с соавт;, !993; Носков СМ., 1993;.
Грунина Е.А., 1994; Лггинов А.С., Матюшга Б.Н., 1994; Зборовская И, А., '-
Банникова М.В., 1994). ПАД может приводить к деполимеризации .
внеклеточного матрикса соединительной ткани и нарушению синтетических
процессов в фибробластах (Герасимов A.M., Фурцева Л.Н.. 1986; Полтырев
/ч.С. : соавт., І991; Митрович, Панасюк А.Ф., 1991; Baker et al, 1988;
Kleinveid Н.А. etal., 1989).
В определенной мере, . именно степень выраженности ПАД. обуславливает количество накапливающихся в. организме высохотокси7. лых метаболитов, таких как свободные кислородные радикалы, интермедиаты ПОЛ, а также продуктов деструкции" тканевых компонентов, имеющих в условиях РА антигенный характер, что в свою очередь приводит к выраженным метаболическим нарушениям и усиленной клеточной и тканевой деструкции.
Однако, сравнительные особенности состояния НАД и метаболизма, соединительной ткани в условиях ревматоидного воспаления у больных РА и. животных с^эксг тжментальным артритом требует дальнейшего уточнения.
Универсальным биохимическим маркером метаболических нарушений при патологических состояниях различного генеза считают определение уровня молекул средней массы (МСМ) (Шутов А.М.' с соавт.,
+
1996: Николаев А.А. с соавт. 1998; Сидельникова В.И., Лифшиц В.М., 1998; GalliceP.Etal., 1993).
До настоящего времени в ревматологической практике этот тест не использовался для объективизации состояния больных РА.
Для коррекции выраженных метаболических нарушений -в условиях ревматоидного воспаления все шире , применяются препараты антиоксидантного действия (Носков СМ., 1993; Широкова Л.А., 1993; Зборовская И.А., 1995; Иткина И.В. с соавт., 1997; Monte М. et al„ 1994). Однако до настоящего времени в клинической практике в схеме лечения больных РА не предусматривалась коррекция сывороточного ферментного звена' АОС- Подобный принцип терапии, заключающийся во введении экзогенного церулоплазмина (ЦП) - сывороточного ферментного антиоксиданта, достаточно широко и успешно применяется в лечении .онкологических больных (Ларионова В.Б., 1990; Щепотин И.Б. с соавт. 1991; Шишкин М.Н., 1992) и начинает применяться при заболеваниях сердечнососудистой системы (За'кирова А.Н., 1994,1995).
Учитывая . разнообразные функциональные свойства ЦП, характеризующие его как ингибитор ПОЛ; перехватчик свободных кислородных ' радикалов; модулятор воспаления, один из защитных гликопротеинов "острой фазы"; ферроксидазу, мобилизующую сывороточное железо для кроветворения, детоксицирующее средство, '(Санина О.Л., Берлинских Н.К., 1986; Сенюк ОгФ". и соавт., 1994), было бы логично ожидать его терапевтический эффект и в условиях ревматоидного воспаления.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Сравнительное изучение влияния
перекисно-антиоксидантного дисбаланса на метаболизм матрикса
, соединительной ткани в условиях ревматоидного воспаления, а также
теоретическое и экспериментальное обоснование медикаментозной
коррекции -. обнаруженных метаболических нарушений с помощью
экзогенного церулоплазмина. ч
Ї. Сравнительное изучение особенностей состояния перекисно-антиоксидантного баланса и метаболизма соединительной ткани у больных РА и в услорчях экспериментального аутоиммунного артрита.
2. Изучение выраженности метаболических нарушений у больных РА
с помощью интегрального биохимического теста - МСМ с 'учетом
клинических проявлений заболевания (степени активности, стадии и
распространенности процесса).
3. Исследование возможности медикаментозной коррекции
метаболических нарушений в условиях экспериментального аутоиммунного
артрита с помощью' экзогенного ЦП.
4. Возможность медикаментозной коррекции несостоятельности сывороточного ферментного звена АОС, у больных РА с помошью экзогенного ЦП.
НАУЧНАЯ. НОВИЗНА. Установлено наличие однотипных выраженных метаболических нарушений у больных РА и у кроликов с экспериментальным аутоиммунным артритом, заключавшихся в наличии ПАД (интенсификация процессов ПОЛ и несостоятельность сывороточного ферментного звена АОС), а также глубоких .марушений метаболизма соединительной ткани, определяемых по уровню г.тикозаминогликанов ГАГ).
Новым является использование определение интегрального биохимического теста - МСМ для оценки выраженности метаболических нарушений у больных РА. Повышение содержания МСМ в крови больных РА зависит от степени активност.. и распространенности воспалительного процесса, нг зависит от стадии.
Доказана возможность биохимического мониторинга степени метаболических нарушений при лечении больных РА с гомощыо определения уровня МСМ.
Впервые проведено теоретическое и экспериментальное обоснование нового принципа коррекции метаболических нарушений в условиях ревматоидного воспаления с помощью, сывороточного ферментного антиоксиданта - ЦП.
. Показана эффективность комплексного консервативного
использования экзогенного ЦП в ревматологической.практике для лечения
больных РА. -
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Предложен новый способ оценки степени выраженности активности ревматоидного воспаления с помощью определения уровня МСМ - интегрального биохимического маркера метаболических нарушений. Предлагается использование определения МСМ как дополнительного критерия наряду с другими показателями активности воспитательного процесса для мониторинга метабогчческих нарушений в ходе проводимого лечения больных РА.
Предложено использование экзогенного сывороточного ферментного антиоксиданта - ЦП для коррекции несостоятельности 'сывороточного ферментного звена АОС в условиях ревматоидного воспаления.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, BI тНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ: 1. У больных РА и экспериментальных животных с аутоиммунным артритом обнар"жены однотипные выраженные метаболические нарушения, заключающиеся в наличии ПАД (интенсификация процессов ПОЛ и несе :-о.';тельность сывороточного ферментного звена АОС\ а также глубоки;-; деструктивных изменений соединительной ткани.
2. Выраженность метаболических нарушений в условия; ревматоидного воспаления может быть объективно оценена с помошью биохимического интегрального теста - МСМ. повышение уровня которых г крови больных РА зависит от степени общей активности воспаления у распространенности процесса и не зависит от стадии заболевания.
3. В условиях ревматоидного воспаления коррекция несостоятельности сывороточного ферментного звена АОС, может осуществляться с помощью введения экзогенного ЦП - сывороточного ферментного антиоксидантг.
ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Материалы предложений по теме диссертации внедрены в практику работы следующих лечебных и учебнык учреждений: Республиканский артрологический центр при Саратовском НИИ травматологии и ортопедии; клиника кожных и венерических болезнен Саратовского медицинского университета; факультетская терапевтическая клиника, Клиническая больница №3 при СГМУ; Областная клиническая больница, (г.Саратов); ревматологическое отделение Городской клинической больницы №3 им. СМ. Кирова (г.Астрахань); кафедра клинической лабораторной диагностики Института усовершенствования врачей (г.Пенза) что подтверждено соответствующими 12 актами внедренш;.
Получен патент РФ № 2101703 на "Способ определения налії ;к; активности воспалительного процесса при ревматоидном артрите" по заявк, №96110780, приоріп-ет от 29.06.96. Получено положительное решение с выдаче патент от 29.01.99 г. на "Способ лечения ревматоидного артрит', №96119781, приоритет от 29.05.96. Получена приоритетная справка к-. "Способ лечения ревматоидного поражения коленных суставов", №97113951, приоритет от 25.08.97.
Теоретические положения и практически значимые результата диссертации включены в опубликование пособия для научных работников : врачей "Молекулы средней массы как показатель. активності воспалительного процесса при ревматоидном артрите"1 (1997), ; методическое пособие для врачей "Способ лечения ревматоидного артрите : помощью церулодлазмина" (1998) и в пособие, для врачей «Церулошіазмтш і комплексном хирургическом лечении ревматоидного артрита» (1999).
ШЪЛИКАЦИИ И АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. По теме диссертадш: опубликовано 24 работы. Основные положения работы доложены гг. Международном конгрессе по реабилитации в медицине (Сочи, Дагомы: J995); Межобластной конференции "Физиологические механизмы развитик экстремальных состояний" (С.-Петербург, 1995); V Российском съезд. специалистов по лабораторной диагностике (Москва. 1995); Всероссимско! конференции молодых ученых (С.-Петербург, 1996); Всероссийски конференции "Клиническая лабораторная диагностика-состояние !. перспективы" (С.-Петербург, 1996); 1 Российском конгрессе, пс
патофизиологии (Москва,. 1996); Национальных днях лабораторной диагностики России (Москва, 1997); II Всероссийском съезде ревматологов (Тула, 1997); 10) VI Съезде травматологов-ортопедов России (Н.-Новгород, 1997); а также заседаниях областного научно-практического общества травматологов-ортопедов и Ассощ- .ищи клинической лабораторной диагностики (Саратов, 1996-1997).
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертационная работа. изложена на 156 страницах , иллюстрирована 20 таблицами, 17 рисунками, 4 фотографиями, приведено 2 клинических и 2 экспериментальных примера.
Диссертация состоит из введения; 7 глав, включая обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и обсуждение полученных результатов; а также выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 2j5 источника (141 отечественных и 94 иностранных ).