Содержание к диссертации
Введение
Глава I: Эпидемиология и клиническая характеристика ювенильного артрита .15
Глава II: Общая характеристика материала и использованных методов исследования .23
2.1. Клиническая характеристика пациентов. 23
2.2. Общие методы исследования 26
2.3. Специальные методы исследования
2.3.1. Инструментальные методы исследования 32
2.3.2. Лабораторные методы исследования 32
2.4. Статистические методы исследования 42
Глава III: Результаты исследования .43
3.1. Комплексная оценка состояния костной ткани у детей с ЮИА .43
3.2. Линейный рост – маркер активности артрита и состояния костной ткани у детей с ЮИА .76
3.3. Связь кариозного процесса с состоянием костной ткани у детей с ювенильным идиопатическим артритом 91
3.4. Анализ переломов у пациентов с ЮИА 102
3.5. Обоснование терапии бисфосфонатами. Оценка эффективности терапии бисфосфонатами у пациентов с глюкокортикоидным остеопорозом .117
3.6. Молекулярные механизмы эффектов витамина D 133
3.6.1. Роль TaqI и Cdx2 полиморфизмов гена рецептора витамина D в нарушении минерализации осевого скелета и параметров костного метаболизма у детей с ЮИА 141
3.6.2. Минеральная плотность кости при ApaI и BsmI полиморфных вариантах гена рецептора витамина D (VDR) у детей с ювенильным идиопатическим артритом 153
3.6.3. Роль генетического полиморфизма гена рецептора витамина D (VDR) в патогенезе ювенильного идиопатического артрита: теоретические и практические аспекты 164
3.7. Роль полиморфизм гена I цепи коллагена I типа (COL1A1) в патогенезе нарушений минерализации и костного метаболизма 169
3.8. Роль полиморфизма гена остеокальцина в нарушении минерализации осевого скелета и параметров костного метаболизма у детей ЮИА 193
3.9. Роль полиморфизма гена глюкокортикоидного рецептора в патогенезе ЮИА и связанных с ним нарушений минерализации и костного метаболизма 209
Глава IV: Выводы 230
Глава V: Практические рекомендации 233
Список используемых сокращений 235
Список литературы
- Общие методы исследования
- Линейный рост – маркер активности артрита и состояния костной ткани у детей с ЮИА
- Обоснование терапии бисфосфонатами. Оценка эффективности терапии бисфосфонатами у пациентов с глюкокортикоидным остеопорозом
- Роль полиморфизм гена I цепи коллагена I типа (COL1A1) в патогенезе нарушений минерализации и костного метаболизма
Введение к работе
Актуальность темы исследования
В последние годы во всем мире происходит постоянное увеличение числа больных, страдающих остеопорозом различного генеза. По данным ВОЗ по значимости проблемы (диагностика, лечение, профилактика, заболеваемость, летальность, влияние на качество жизни) остеопороз занимает четвертое место среди неинфекционных заболеваний после болезней сердечно-сосудистой системы, онкологических заболеваний, сахарного диабета [Насонова В.А., 2000, Рожинская Л.Я., 2000, Беневоленская Л.И., 2003].
Нарушения минерализации скелета у детей имеют большое значение, так как патологические изменения, затрагивающие активно развивающуюся костную ткань приводят к более значимым последствиям, нежели патологические изменения, развивающиеся в костной ткани взрослого человека, имеющего сформированную костную систему. Наиболее выраженные изменения происходят в случае реализации факторов риска остеопороза у взрослого пациента, имеющего персистирующие нарушения минерализации и костного метаболизма с детского возраста [Щеплягина Л.А., 2002].
Необходимость изучения нарушений минерализации скелета в детском возрасте имеет принципиальное значение, т.к. основной показатель костного метаболизма – пик костной массы формируется именно в детском возрасте. Низкая пиковая костная масса определяет риск развития остеопороза и патологических переломов в течение всей последующей жизни. По мнению большинства авторов, вклад генетических факторов в накопление пика костной массы составляет до 80%, а оставшиеся 20% приходится на долю внешнесредовых факторов. Изучение нарушений минерализации среди больных с различной патологией показало разную степень распространенности и выраженности, даже среди относительно гомогенных групп больных, что связано, вероятнее всего, с наследственно обусловленными факторами, определяющими характер метаболизма костной ткани в нормальных или патологических ситуациях. Изучение влияния молекулярно-генетических факторов дает возможность прогнозировать характер накопления пика костной массы и возможные его нарушения, а также риск возможного развития остеопороза в последующем периоде жизни, что будет способствовать выявлению групп риска на доклинической стадии, либо в стадии минимальных проявлений. Это позволит проводить целенаправленную профилактику и лечение в группах риска, что предотвратит риск развития остеопороза, степень его выраженности и профилактировать такие жизнеугрожающие осложнения, как патологические переломы [McGuigan F.E., 2002].
Нарушения минерализации в детском возрасте имеют не только важное диагностическое, но и прогностическое значение, поскольку способны определять течение и исход заболевания, риски возможной инвалидизации, что в конечном плане оказывает влияние на качество жизни ребенка. Механизмы развития низкой минеральной плотности кости (НМПК) носят многообразный характер, так, например, известно, что степень дефицита костной массы
напрямую коррелирует с воспалительной активностью патологического процесса, его длительностью. Доказано наличие прямого и опосредованного влияния провоспалительных цитокинов (интерлейкины-1,3,6,11, факторы некроза опухоли - а, Р, трансформирующий фактор роста-ос) на метаболические процессы в костной ткани в виде активации остеобластической резорбции и остеокластического остеолизиса, угнетения процессов остеосинтеза (нарушения синтеза белков костной ткани, нарушение построения минерального матрикса кости), отрицательного влияния на кинетику кальция в организме. Нарушения минерализации скелета также могут быть связаны с характером проводимой терапии, что суммирует степень неблагоприятного воздействия на метаболизм костной ткани 1997]. Молекулярно-генетические исследования, выполненные на выборках разного возраста, пола дают подчас противоречивые данные относительно влияния тех или иных молекулярных маркеров на процессы минерализации скелета, что может быть обусловлено тем, что разные молекулярные маркеры оказывают свое влияние только в определенном возрастном периоде жизни, при наличии дополнительных условий.
Цель исследования
Разработать подходы к диагностике нарушений костного метаболизма и профилактике переломов на основе комплексного анализа клинических и генетических факторов риска нарушения минерализации скелета, костного ремоделирования и линейного роста у детей, страдающих ювенильным идиопатическим артритом.
Задачи исследования
1. Оценить показатели минерального обмена, костного ремоделирования,
минерализации скелета и линейного роста костной ткани и показателей
линейного роста у детей с ювенильным идиопатическим артритом с учетом
пола, возраста, физического, полового развития, выраженности кариозного
процесса, воспалительной активности заболевания и проводимой терапии.
2. Установить факторы риска переломов у детей с ювенильным
идиопатическим артритом в зависимости от клинических особенностей течения
заболевания, проводимой терапии и физического развития и разработать
подходы к профилактике и лечению глюкокортикоид-индуцированного
остеопороза.
-
Исследовать полиморфизм генов, связанных с метаболизмом костной ткани: рецептора витамина D, I цепи коллагена I типа (COL1A1), остеокальцина, глюкокортикоидного рецептора у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом и изучить распределение аллельных вариантов изученных генов в зависимости от пола, клинических особенностей заболевания, наличия переломов.
-
Выявить клиническое значение аллельных вариантов гена рецептора
витамина D (TaqI, Cdx2, ApaI, BsmI) у детей с ювенильным идиопатическим артритом в реализации процессов минерализации осевого скелета, костного ремоделирования и линейного роста в зависимости от пола, возраста.
-
Установить ассоциации аллельных вариантов (Sp1 (rs1800012) и -1997G/T (rs1107946) полиморфизма гена I цепи коллагена I типа (COL1A1) и Hind III полиморфизма остеокальцина с показателями минерализации осевого скелета, маркерами костного ремоделирования, линейного роста метаболизма у детей с ювенильным идиопатическим артритом в зависимости от пола, возраста, полового развития.
-
Оценить роль аллельных вариантов BclI-полиморфизма гена глюкокорти-коидного рецептора в нарушении минерализации осевого скелета, ремоделирования костной ткани, линейного роста, формирования неблагоприятного течения ювенильного идиопатического артрита.
7. Выявить клинико-инструментальные, биохимические и молекулярно-
генетические маркеры для определения групп риска возникновения переломов,
нарушений минерализации скелета, костного ремоделирования и линейного
роста у детей с ювенильным идиопатическим артритом.
Научная новизна
Впервые показана роль методов количественной оценки активности ЮИА, таких как индекс JADAS10, число активных суставов, оценка заболевания врачом и родителями по шкале ВАШ, наличие функциональных нарушений суставов для определения групп риска возникновения переломов, нарушений минерализации скелета, костного ремоделирования и линейного роста у детей с ЮИА.
Впервые проведена комплексная оценка показателей костной
минеральной плотности и линейного роста в зависимости от пола, возраста, стадии полового, физического развития и клинико-лабораторных особенностей течения заболевания у детей с ЮИА.
Впервые проведена комплексная оценка показателей минерального обмена и маркеров костного ремоделирования в зависимости от пола, возраста, стадии полового, физического развития и клинико-лабораторных особенностей течения заболевания у детей с ЮИА.
Впервые у детей с ЮИА показана взаимосвязь низкой минеральной плотности костной ткани с показателями линейного роста < 10 перцентиля.
Впервые у детей с ЮИА разработаны показания к проведению рентгеновской денситометрии у пациентов с ЮИА на основании комплекса клинико-лабораторных данных.
Впервые установлено, что в группе детей с ЮИА высокий риск переломов имеют дети с низкими показателями линейного роста, дефицитом массы тела, высокими степенями функциональных нарушений суставов и воспалительной активностью, более длительным течением заболевания, получающие терапию глюкокортикоидами, имеющие снижение показателей
костной минеральной плотности и изменение уровней маркеров костной резорбции и остеосинтеза у мальчиков и девочек.
Впервые у детей с ЮИА установлено клиническое значение аллельных вариантов гена рецептора витамина D (TaqI, Cdx2, ApaI, BsmI), Sp1 -1997G/T I цепи коллагена I типа (COL1A1), Hind III гена остеокальцина, BclI -полиморфизма глюкокортикоидного рецептора у пациентов с ЮИА в формировании как низких, так и высоких значений показателей МПК, линейного роста, а также взаимосвязь молекулярно-генетических маркеров с изменениями показателей минерального обмена и костного ремоделирования и риском переломов с учетом пола, возраста, стадии полового развития, клинических особенностей заболевания.
Впервые у детей с ЮИА показана клиническая роль аллельных вариантов BsmI-полиморфизма гена VDR, Sp1-полиморфизма гена Col1A1, BclI-полиморфизма гена GCR в формировании неблагоприятного течения заболевания.
Впервые установлено, что выявление групп риска возникновения
переломов, нарушений минерализации скелета, костного ремоделирования и
линейного роста у детей с ЮИА должно быть основано на клинико-
лабораторной оценке активности ЮИА с применением индексов и шкал,
результатов рентгенологического обследования и денситометрии,
биохимических и молекулярно-генетических маркеров с учетом пола, возраста и стадии полового развития.
Теоретическая и практическая значимость
Результаты исследования расширяют рамки современных представлений о патогенезе нарушений метаболизма костной ткани у детей с ювенильным идиопатическим артритом и создают основу для внедрения в практику новых лабораторных и инструментальных методов исследования, способствующих дальнейшему совершенствованию методов диагностики, оценки степени тяжести, прогноза и эффективности терапии. Применение генетического анализа и выявление генетических факторов риска позволяет оптимизировать и индивидуализировать схемы терапии пациентов, страдающих нарушениями минерализации скелета, что способствует улучшению прогноза, качества жизни, снижению инвалидизации и развитию меньшего числа осложнений с их меньшей степенью выраженности.
Основные результаты диссертации используются в работе стационаров города, таких как Клиника ГБОУ ВПО Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета, СПб ГУЗ «Детская больница №2 Святой Марии Магдалины», СПб ГУЗ «Детская городская больница №1», СПб ГУЗ Диагностический центр (медико-генетический). Отдельные положения диссертации использованы при написании учебно-методических пособий, включены в лекции и практические занятия для студентов, врачей-интернов, клинических ординаторов и слушателей факультета повышения квалификации и последипломной подготовки врачей ГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет.
Личный вклад автора в проведенное исследование
У 90% пациентов автор был лечащим врачом. Самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, изучены и проанализированы анамнестические данные, собраны данные из первичной медицинской документации; проведено клиническое обследование, изучение данных семейного анамнеза, самостоятельно выполнена статистическая обработка полученных результатов. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично.
Положения, выносимые на защиту:
1. Для выявления нарушений метаболизма и минерализации костной ткани у
детей с ювенильным идиопатическим артритом необходима комплексная
оценка результатов клинического, инструментального, лабораторного
обследования, включающего исследования показателей ремоделирования
костной ткани.
-
Риск переломов у детей с ЮИА увеличивается на фоне высокой воспалительной активности заболевания, значимых функциональных нарушений суставов, терапии глюкокортикоидами и задержки линейного роста ребенка. Сочетание данных факторов с терапией глюкокортикоидами сопровождается более низкими значениями МПК и увеличению риска переломов и требует медикаментозной коррекции с применением бисфосфонатов.
-
Показатели МПК и маркеры костного ремоделирования у носителей определенных генотипов исследованных генов различаются в зависимости от пола, возраста, стадии полового развития и особенностей течения заболевания. Диагностические критерии выявления пациентов с ЮИА, имеющих высокий риск нарушений минерализации скелета и переломов включают результаты молекулярно-генетического типирования изученных генов, которые необходимо оценивать в комплексе с данными клинического, инструментального и лабораторного обследования.
Апробация и внедрение результатов работы
По проблемам диссертации опубликовано 109 печатных работ: 75 тезисов и 33
статьи, 1 глава в монографии. Среди печатных работ все 33 статьи в
рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК, в которых должны
быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание
ученых степеней доктора и кандидата наук. Среди печатных работ 54
публикации на английском языке в зарубежных изданиях, из них 43 тезисов и 11 полнотекстовых журнальных статьи. Основные положения диссертации доложены на международных, всероссийских и региональных конгрессах.
Международные конгрессы и конференции:
- II Международная научно-практическая конференция “Остеропороз, эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение”, Украина, Евпатория, 2006:
- European Human Genetics Conference, June 16-19, 2007 Nice, France.
- The International Congress on Familial Mediterranean Fever and Systemic
Autoinflammatory Diseases, April 4-8, Rome, Italy
Translational Researche in Paediatric Rheumatology: 1st Conference “Anticipating Changes in Drug Development for Children: Building on Paediatric Rheumatology”, May 29th – June 1st, 2008, Genoa, Italy
III Международный конгресс «Наследственные метаболические заболевания», Харьков, Украина, 24-26 июня 2008 г.
European League Against Rheumatism (EULAR) Congress, Copenhagen, Denmark, June10-13, 2009.
V Intenational Conference on Children’s Bone Health, 23-26 June 2009, Cambridge, UK (устный доклад)
17th Pediatric Rheumatology European Society Congress, 9-12 September 2010, Valencia, Spain.
- IV Международная конференция для пациентов с редкими и наследственными
заболеваниями «Врачи мира – пациентам», Санкт-Петербург 4-7 сентября,
2011.
First PReS Research Course: Translational and Clinical Issues in Pediatric Rheumatology, 7-10 March 2012, Genoa Italy.
76th Annual Scientific Meeting of American College of Rheumatology, 2012, November 9-14, Washington, DC, USA
6th International Congress of International Society of Systemic Autoinflammatory Disorders, Lausanne, Switzerland, 21-27 May 2013.
6th International Conference in Children’s Bone Health. Поучена награда: New Investigator Award.
- 20th Pediatric Rheumatology European Society Congress, Ljubljana, Slovenia,
26th-29th September 2013.
77th Annual ACR Congress, San Diego, CA, USA, 25-30 October 2013.
Pediatric Rheumatology Symposium, Orlando, FL, USA, 03-06 April, 2014.
21st Pediatric Rheumatology European Society Congress, Beograd, Serbia, 17th-21st September 2014.
Всероссийские и региональные конгрессы и конференции:
XI Конгресс педиатров России, Москва, 2006.
Научно-практическая конференция, посвященная заболеваниям жителей блокадного Ленинграда, Санкт-Петербург, 2006.
- II Междисциплинарный конгресс «Ребенок, врач, лекарство». Посвящен
памяти выдающегося детского врача, профессора Игоря Михайловича
Воронцова, 22-23 июня 2007 года Санкт-Петербург.
VIII, IX, XV Северо-Западная научно-практическая конференция по ревматологии, Санкт-Петербург, 2008, 2009, 2015 г.
III Всероссийский конгресс по остеопорозу, Екатеринбург, 6-8 октября 2008 г.
- I Российский конгресс с международным участием «Молекулярные основы
клинической медицины-возможное и реальное». Посвящается памяти
основоположника молекулярной медицины в России Е.И. Шварца, Санкт-Петербург, 6-9 июня, 2010.
- IV Всероссийский конгресс по остеопорозу, Санкт-Петербург, 2010 г.
- Научно-практическая конференция «Остеопороз-важнейшая мультидис-
циплинарная проблема здравоохранения XXI века» г.Санкт-Петербург, 2012г.
- V Всероссийский конгресс по остеопорозу и другим метаболическим
заболеваниям скелета, Москва, 2013 г.
- Научно-практическая конференции в НИИ детской ортопедии и
травматологии им.Г.И. Турнера «Диагностика и лечение нарушений костной
минерализации в детском возрасте»
Научно-практическая конференции СЗГМУ им.И.И. Мечникова, 04.03.2014 г.
Межрегиональная научно-практическая конференция «Современные технологии в медицинской помощи детям в Приволжском федеральном округе», 2014 г. Казань, 2015 г. Нижний Новгород
VI съезд ревматологов России, Москва, 2013 г.:
- Всероссийская конференция «Коморбидные проблемы ревматологии и
онкоревматологии», Казань 2015 г.
Материалы диссертации неоднократно докладывались на городских
конференциях врачей-педиатров, на заседаниях общества кардиоревматологов
г. Санкт-Петербурга и общества медицинских генетиков г. Санкт-Петербурга.
Материалы диссертации использованы при написании учебно-методических
пособий, а также использованы в учебном процессе со студентами, врачами-
интернами, клиническими ординаторами и слушателями факультета
повышения квалификации и последипломной подготовки врачей ГБОУ ВПО
Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский
университет.
Объем и структура диссертации
Основной текст диссертации изложен на 277 страницах машинописного текста на русском языке и включает введение, обзор литературы, материалов и методов исследования, 11 глав собственных исследований, выводы, практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована 61 таблицей и 54 рисунками. Список цитируемой литературы включает 377 источника, из них 17 публикаций в отечественной литературе и 360 публикаций в иностранной литературе.
Общие методы исследования
Две предшествующие классификации ювенильного артрита у детей используют различную терминологию. Европейская лига по борьбе с ревматизмом - European League Against Rheumatism (EULAR) предложила термин ювенильный хронический артрит (ЮХА), применявшийся в странах Европы, и термин ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА), предложенный Американской ассоциацией ревматизма - American Rheumatism Association (ARA), используемый ранее в странах Северной Америки, Советском Союзе и позже в Российской Федерации [18, 19].
Возраст дебюта артрита менее 16 лет, а также клинические проявления артрита лежат в основе всех трех классификаций, однако классификация ILAR является более точной по сравнению с предыдущими классификациями. Частота и распространенность ЮИА:
Согласно данным Национального регистра Великобритании частота ЮИА около 10 человек на 100 000 детей в год [20]. Распространенность ЮИА составляет около 40-160 челеовек на 1 000 000 [21]. Таким образом, в Великобритании около 10 000 детей, страдающих ЮИА.
В Российской Федерации заболеваемость ЮИА составляет от 2 до 16 на 100 тыс. детского населения в возрасте до 16 лет. Распространенность ЮИА в разных странах колеблется от 0,05 до 0,6%. Распространенность ЮА у детей до 18 лет на территории РФ достигает 62,3, первичная заболеваемость - 16,2 на 100 тыс., в том числе у подростков соответствующие показатели составляют 116,4 и 28,3, а у детей до 14 лет — 45,8 и 12,6. Чаще болеют девочки. Смертность — в пределах 0,5–1% [22].
ЮИА с тяжелым варинатом течения приводит к выраженному повреждению суставов, задержке роста, остеопорозу, психосоциальным проблемам, снижению качества жизни, проблемам с обучением и последующим трудоустройством [15].
Ранее считалось, что до 80% детей с ЮИА способны достигать ремиссии, однако более современные данные показывают, что у большинства детей сохраняются признаки активности артрита во взрослой жизни с частотой ремиссии не более 40-60% [23].
Прогноз ЮИА в значительной мере зависит от клинического субтипа. Доля пациентов, достигающих клинической ремиссии составляет от 33 до 80% для системного артрита, от 0 до 15% при РФ-позитивном полиартрите, от 23 до 46% при РФ-негативном полиартрите, от 12 до 35% при распространяющемся олигоартрите и от 43 до 73% при персистирующем олигоартрите. [23].
Целями терапии ЮИА являются купирование болевого синдрома, системного и локального воспаления, предотвращение инвалидизации, нарушения двигательной функции суставов, обеспечение адвекватного роста и развития. Терапия зависит от подтипа ЮИА. В качестве симптоматической терапии сипользуют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), которые обладают противовоспалительным и анальгетическим эффектом, но не способны оказывать влияние на течение заболевания и его прогноз. Среди болезнь модифицирующих противоревматических препаратов (БМПП) в детской ревматологии на протяжении более 25 лет применяется метотрексат, способный вызывать ремиссию до 50% случаев ЮИА в зависимости от субтипа [24]. Также в нескольких исследованиях показана превентивная роль метотрексата в развитии самого частого экстраартикулярного проявления ЮИА – увеита [25, 26]. Другие препараты, как например, сульфасалазин, гидроксихлорохин, препараты золота, циклоспорин А имеют в настоящее время весьма ограниченное применение. Глюкокортикостероиды (ГКС), применявшиеся ранее достаточно широко для лечения ЮИА в настоящее время, к счастью, имеют весьма ограниченное применение в силу широко спектра побочных явлений, таких, как остеопороз, стероидный диабет, задержка роста, ожирение, гипертрихоз, развитие катаракты. В настоящее время кортикостероиды используются для лечения тяжелых, жизнеугрожающих проявлений системного ЮИА, а также широко используются в качестве локальной терапии в виде внутрисуставных инъекций с хорошим терапевтическим эффектом [27]. Существенный прорыв в терапии ЮИА произошел с момента внедрения в практику генно-инженерных иммунобиологических препаратов, позволяющих надежно контролировать течение болезни в случаях недостаточной эффективности или непереносимости БМПП [28-32].
Современные подходы к терапии ЮИА являются объектом для постоянного пересмотра, в связи с внедрением новых классов лекарственных препаратов. Учитывая гетерогенность ЮИА подходы к терапии также опираются на данные клинической картины, наличия того или иного субтипа ЮИА, данных о числе активных суставов. В настоящее время наиболее применяемыми являются рекомендации ACR (американской коллегии ревматологов), которые основываются на клиническом варианте артрита.
Линейный рост – маркер активности артрита и состояния костной ткани у детей с ЮИА
Всем больным проводилось комплексное обследование во время госпитализации, включающее в себя изучение анамнеза и особенностей клинического течения основного заболевания, проведение антропометрии с расчетом индекса массы тела для каждого пациента. Оценка линейного роста стоя осуществлялась при помощи ростомера. У каждого пациента выполнялись 3 последовательных измерения роста, из которых рассчитывалось среднее арифметическое. У всех больных рассчитывался индекс гипермобильности суставов по критериям P. Beighton. Синдром дисплазии соединительной ткани диагностировался при наличии 6-8 клинико-инструментальных признаков, свойственных соединительно-тканой дисплазии. Стандартная лабораторно-инструментальная диагностика включала в себя клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимические методы исследования. В группе подростков с ЮИА (63 пациента) проводилось стоматологическое обследование для оценки взаимосвязи наличия и степени выраженности кариозного процесса с системными нарушениями костного метаболизма.
Для оценки активности ювенильного артрита использовались клинические и лабораторные показатели, такие как наличие и длительность утренней скованности, суставной индекс Ричи (СИР), число припухших суставов (ЧПС 44 и ЧПС 28), число болезненных суставов (ЧБС 68 и ЧБС28), функциональный класс (ФК) по Штейнброкеру, показатели визуально-аналоговой школы (ВАШ) по мнению врача, уровень гемоглобина (Нв), число лейкоцитов (L), тромбоцитов (Tr) периферической крови, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), уровни С реактивного белка (СРБ), сиаловых кислот (СК), альбумина, 2- и -глобулиновых фракций. Применялись также комбинированные клинико-лабораторные показатели активности артрита - DAS и DAS28, JADAS 10, JADAS 27, JADAS 71, CDAI. Общая оценка состояния пациента родителем, оценка боли, а также общая врачебная оценка заболевания производится по 100 мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ), где оценка «0» обозначает отсутствие боли, активности заболевания, нормальное общее состояния, тогда как оценка «100» обозначает максимальную выраженность вышеуказанных параметров. В таблице 3 указаны суставы, оценка которых используется для подсчета числа болезненных суставов (ЧБС 68 и ЧБС28), индекса Ричи, индека DAS28. Индекс Ричи характеризует болезненность суставов при пальпации по следующей шкале: 0 - нет боли, 1 -пациент говорит о том, что пальпация болезненна, 2 - пациент морщится, 3 -пациент отдергивает руку или отстраняется от исследователя. Индекс Ричи включает оценку 53 суставов, максимально возможное его значение составляет 78 баллов, так как некоторые суставы объединяются в группы. Таблица 3. Оценка суставов при определении DAS.
СИР - суставной индекс Ричи; ЧПС - число припухших суставов; ЧБС - число болезненных суставов; СОЭ - скорость оседания эритроцитов (мм/час); Ln -наруральный логарифм; ОСЗ - общее состояние здоровья или общая оценка активности заболевания по мнению пациента (100 мм визуальная аналоговая шкала).
Индекс DAS 28 является упрощенной версией индекса DAS с использованием или без использования общей оценки состояния здоровья, а также включает упрощенный счет из 28 суставов (см. таблицу 2). Для перевода DAS в DAS28 также используют специальную формулу: DAS28 = (1,072 х DAS) + 0,94 Интерпретация индексов DAS и DAS28:
Индекс DAS: активность заболевания расценивается как низкая (DAS2,4), умеренная (2,4 DAS3,7) и высокая (DAS 3,7). Индекс DAS 1,6 соответствует состоянию ремиссии по критериям ACR
Индекс DAS28:активность заболевания расценивается как низкая (DAS28 3,2), умеренная (3,2 DAS285,1) и высокая (DAS28 5,1). Индекс DAS 2,8 соответствует состоянию ремиссии по критериям Американской ревматологической ассоциации ACR [35, 36].
Несмотря на давнюю историю применения этих индексов для оценки ревматоидного артрита взрослых, в детской ревматологии они получили достаточно ограниченное применение, связанное с отличием клинической картины ювенильного артрита от ревматоидного артрита взрослых. Недостаточная чувствительность этих индексов, а также некоторая трудоемкость привела к разработке и созданию новых более релевантных и сенситивных способов оценки ювенильного артрита, таких как JADAS 10, JADAS 27, JADAS 71 и CDAI [37, 38]. Новые индексы обладают не только более высокой чувствительностью, но также являются более простыми и требуют меньших усилий и временных затрат от врача исследователя. A. Consollaro и A. Ravelli показано, что уменьшение числа суставов, используемых для оценки, практически не влияют на окончательный результат, что значительно упрощает работу врача-исследователя [39-40].
JADAS - Juvenile Arthritis Disease Activity Score существует в трех версиях в зависимости от числа суставов, оцениваемых в момент исследования - 71, 27 или 10 [41]. Во всех трех версиях оценивается общая вречебная оценка заболевания по шкале ВАШ (0-10 см), общая оценка пациента родителем по шкале ВАШ (0-10 см), число активных суставов и нормализованный показатель СОЭ, рассчитываемый по формуле: (СОЭ, мм/час - 20)/10, при этом СОЭ 20 мм/час приравнивается к 0, а СОЭ 120 мм/час приравнивается к 120. Для расчета индекса CDAI - Clinical Disease Activity Index используются те же 2 показателя -врачебная активность заболевания и общая оценка пациента родителем по 10 балльной шкале ВАШ, а также число припухших и болезненных суставов (0-28). Сравнительная характеристика основных индексов, применяемых для оценки активности ювенильного идиопатического артрита, представлена в таблице 4.
Обоснование терапии бисфосфонатами. Оценка эффективности терапии бисфосфонатами у пациентов с глюкокортикоидным остеопорозом
Выявление пациентов имеющих предрасположенность к развитию нарушений минерализации представляет собой важную задачу, так как позволяет скорректировать терапевтические программы и профилактировать развитие таких осложнений, как переломы и задержка линейного роста. В настоящее время наиболее точно оценивать количественное состояние костной минеральной плотности позволяют рентгеновские денситометры, однако показания к проведению денситометрии у пациентов с ЮИА не разработаны, к тому же возможности денситометрического обследования в нашей стране достаточно ограничены. Несмотря на низкую лучевую нагрузку в момент исследования, рекомендовать данное исследование всем пациентам с ЮИА не представляется оправданным и экономически целесообразным. Отсутствие адекватных референтных баз вносят ограничения к применению данного метода у детей с хроническими заболеваниями, у которых возможна задержка линейного роста, а также несоответствие антропометрических размеров хронологическому возрасту [79]. В нескольких исследованиях проводилось изучение минерализации методом ультразвуковой денситометрии, а также сопоставление полученных результатов с результатами, полученными при исследовании методом DEXA [80, 81]. В целом получены практически сопоставимые результаты, полученные обеими методами, что указывает на хорошую практическую ценность метода ультразвуковой денситометрии [82, 83]. Попытка широкого использования ультразвуковой денситометрии, не имеющей лучевой нагрузки, в качестве скринингового метода для отбора пациентов для рентгеновской денситометрии также имеет свои ограничения, связанные с отсутствием широкого доступа к данному виду исследования. В связи с этим представляется целесообразным разработать простые клинические и лабораторные критерии, используемые в повседневной клинической практике, для выявления пациентов с повышенным риском нарушений минерализации и костного метаболизма. Знание таких критериев, позволяло бы направлять этих пациентов на денситометрическое и биохимическое исследования, подбирать наиболее оптимальную противовоспалительную терапию и проводить раннюю целенаправленную профилактику нарушений функционирования костной ткани.
Цель исследования: изучить состояние костного метаболизма у детей с ЮИА, в зависимости от подтипа и стадии полового развития, выявить основные предрасполагающие факторы, приводящие к развитию нарушений костного метаболизма и минерализации, проследить связь нарушений костного метаболизма со степенью воспалительной активности, характером течения ювенильного артрита, проводимой терапией. Также целью исследования было определить простые клинические и лабораторные критерии, позволяющие выявлять пациентов с высоким риском снижения МПК, а также критерии, повышающие риск переломов у детей, страдающих ЮИА. Дополнительной задачей исследования было оценить частоту переломов и определить основные факторы риска переломов.
По результатам денситометрического обследования низкая минеральная плотность - Zscore -2,0 SD (НМПК) выявлена у 44 детей (22,2%). Частота НМПК была сопоставима в группе мальчиков и девочек. При изучении частоты НМПК в зависимости от пола и стадии полового созревания выявлено, что в группе мальчиков наибольшая частота НМПК отмечалась среди детей со II-III стадией полового развития по Tanner, превышая в два раза частоту НМПК по сравнению с мальчиками со стадией полового созревания Tanner I (р=0,29) и в полтора раза по сравнению с мальчиками с IV-V стадией по Tanner (р=0,8). Данный факт, вероятно, можно объяснить наибольшей скоростью линейного роста в этом возрастном промежутке («ростовой скачок»), когда происходит запаздывание минерализации скелета по сравнению с ростом белковой матрицы кости («десинхрония роста»). В группе девочек наименьшая частота НПМК была зафиксирован в группе девочек, заканчивающих пубертат (Tanner IV-V), в 1,5 раза меньше чем среди девочек, не вступивших в пубертат (р=0,45) и девочек со II-III стадиями развития по Tanner (р=0,5). У девочек меньшая частота НМПК выявлена в конце пубертата, что связано с хорошо известным эффектом половых гормонов на кость. В целом достоверных различий в частоте НПМК между мальчиками и девочками не выявлено, как в общей группе, так и при исследовании в подгруппах в зависимости от стадии полового развития. Результаты в таблице 6.
При сравнении детей с низкой и нормальной МПК выявлено, что у детей с НМПК чаще встречались полиартикулярная и системная формы артрита, они имели показатели, свидетельствующие о более высокой активности артрита, такие как, индексы JADAS-10, JADAS-27, JADAS-71, CDAI, более высокие оценки активности/тяжести заболевания по мнению врача и родителя (шкала ВАШ), имели большую продолжительность заболевания, и соответственно в связи с тяжестью заболевания чаще получали системную кортикостероидную терапию (таблица 7).
Роль полиморфизм гена I цепи коллагена I типа (COL1A1) в патогенезе нарушений минерализации и костного метаболизма
В диссертационном исследовании проводился поиск простых клинико-лабораторных критериев, ассоциированных с развитием низкой МПК. Изучение данной проблемы носит важный характер, поскольку низкая МПК ассоциируется с задержкой линейного роста и изменением прочности костной ткани. Низкая МПК может являться одним из суррогатных биомаркеров, отражающих активность артрита, его долгосрочный прогноз, риск развития других осложнений, а также может служить критерием, указывающим на необходимость смены терапевтических программ.
С момента внедрения денситометрических методик, позволяющих количественно оценивать состояние минерализации осевого и периферического скелета, был выполнен целый ряд исследований посвященных состоянию МПК у детей с ревматическими заболеваниями. В исследовании Henderson было показано, что пациенты с ЮИА с низкой МПК были значительно моложе, имели большее число активных суставов, большую степень ограничения физической активности, реже занимались спортом, имели выше уровни СОЭ, а также индекс “тяжести поражения суставов”, более низкий индекс массы тела (ИМТ) и “тощую массу”, несмотря на большее содержание белка и витамина D в рационе по сравнению с детьми с ЮИА и нормальной МПК (Zscore -1 SD) [84]. Однако, это исследование имеет ограничения, связанные с маленькой численностью и гетерогенностью выборки в отношении неравнозначных субтипов ЮИА. Высокая частота низкого ИМТ среди пациентов с низкой МПК указывает на задержку линейного роста, связанную с ЮИА, что приводит к ложно-положительным результатам диагностики низкой МПК. В исследовании Pereira среди 62 детей с разными формами ювенильного идиопатического артрита в возрасте 5-18 лет и 157 здоровых детей сопоставимого пола и возраста, выявлено снижение МПК в поясничном отделе позвоночника, шейке бедра и дистальном отделе луча у 50-60% детей с ЮИА. У детей, получавших системные ГК, было выявлено наибольшее снижение МПК в поясничном отделе позвоночника и дистальном отделе лучевой кости, но не в шейке бедра. Дети, имевшие низкую МПК, имели большую длительность заболевания по сравнению с детьми, имешими нормальную МПК [85]. В исследовании отражены такие факторы риска как субтип артрита, влияние продолжительности болезни на степень снижения МПК, при этом отсутствие изменений в шейке бедра является объяснимым. По рекомендациям ISCD 2007, денситометрию шейки бедра в детском возрасте проводить не следует в связи с трудностями возрастной интерпретации и отсутствием адекватных референтных баз [42]. Вероятно, исследование МПК шейки бедра, а также отсутствие общепринятого критерия снижения МПК у детей привели к столь высокой частоте (до 60%) низкой МПК, что расходится с данными современных исследований. В исследовании Brik у 17 пациентов с системным ЮИА, среди которых 10 человек получали ГК, в течение года и более, и 18 здоровых детей сопоставимого возраста. Показано, что МПК поясничного отдела позвоночника и шейки пациентов, получавших ГК была существенно ниже в обоих участках скелета по сравнению с контролем. МПК пациентов с системным артритом, не получавших ГК не отличалась от здоровых детей [86]. Данное исследование имеет ограничение по численности выборки, однако показывает факт негативного влияния ГК на МПК. Отсутствие влияния самого системного артрита на МПК является достаточно неожиданным и может быть объяснено либо адекватным терапевтическим контролем над хроническим воспалением, либо гетерогенностью и малой численностью выборки.
В исследовании Kotaniemi при исследовании МПК ПОП и шейки бедра среди 111 пациентов с ЮИА (36 с олигоартикулярной и 75 с полиартикулярной формами) и 66 здоровых детей сопоставимого возраста, показано, что антропометрические размеры тела, физическая активность и прием кальция являлись позитивными факторами, влияющими на МПК, тогда как активность заболевания и ГК терапия негативно влияли на минерализацию скелета [87].
В исследовании Chlebna-Sokol у 30 детей с разными формами ЮИА в возрасте 5-18 лет «остеопороз», обозначенный авторами как Zscore -1,5 SD встречался у 40% детей с ЮИА. Выявлена негативная корреляция с продолжительностью заболевания [88]. Произвольно выбранный критерий «остеопороза», малый состав выборки, ее гетерогенность объясняют столь высокую частоту «остеопороза» в исследуемой популяции. В исследовании Henderson исследовалась МПК всего тела и ПОП в группе 36 девочек с суставными формами и 51 здоровая девочка в качестве группы сравнения. Пациентки обеих групп были представительницами белой европейской или афроамериканской рас, в постпубертате, с очень малым дисперсионным отклонением в возрасте. Авторы показали, что частота используемого во взрослой практике термина «остеопения (Zscore -1SD)» составила 3,9% в группе контроля и 5,6% в группе больных. «Остеопороз (Zscore -2,5SD)» не был выявлен ни у одной пациентки основной группы и группы сравнения. МПК всего тела была немного выше (на 4,5%) в группе контроля. Пациентки с ЮИА с низкой МПК имели меньшую массу тела, рост и большее число пораженных суставов по сравнению с пациентками с ЮИА и нормальной МПК [89]. При анализе результатов данного исследования следует отметить его высокую информативность, связанную с тщательным отбором пациентов. В исследование включались только девочки в постпубертате практически идентичного возраста, исключение пациенток с системным артритом из анализа.