Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления о влиянии приема гормональных лекарственных средств на развитие потомства (Обзор литературы) 13
1.1 Гипотеза о фетальном программировании 13
1.2 Общие сведения об этиопатогенезе и гормональной терапии невынашивания беременности 1.3 Применение глюкокортикоидов во время беременности и механизмы их влияния на развитие плода 24
1.4 Влияние половых стероидов на развитие потомства: гипотезы и данные исследований 36
1.5 Другие причины невынашивания беременности, подходы к
лечению и влияние на потомство 44
1.5.1 Гиперпролактинемия и беременность 44
1.5.2 Микронутриентный дефицит и беременность 47
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 52
2.1. Дизайн исследования 52
2.2 Методы исследования 55
2.2.1 Клиническое обследование 55
2.2.2 Исследование содержания гормонов в плазме крови 59
2.2.3 Изучение вегетативного статуса обследуемых детей 60 2.2.4 Методы оценки психологического статуса обследуемых
детей 61
2.2.5 Оценка развития высших психических функций 72
2.3 Статистическая обработка полученных данных 75
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 76
3.1 Результаты ретроспективного исследования 76
3.1.1 Анамнестические данные матерей обследуемых детей 76
3.1.2 Особенности лечения матерей обследуемых детей во время беременности 83
3.2 Анамнестические данные обследуемых детей 88
3.3 Антропометрические показатели обследуемых детей 91
3.4 Оценка полового развития детей 92
3.5 Результаты гинекологического обследования девочек 93
3.6 Изучение вегетативного статуса обследуемых детей 95
3.7 Результаты изучения психологического статуса обследуемых детей 98
3.8 Оценка развития высших психических функций 102
3.9 Результаты лабораторного обследования (оценка уровня гормонов) 105
Заключение (обсуждение полученных данных) 108
Выводы 123
Практические рекомендации 126
Список литературы
- Применение глюкокортикоидов во время беременности и механизмы их влияния на развитие плода
- Клиническое обследование
- Анамнестические данные обследуемых детей
- Оценка развития высших психических функций
Введение к работе
Актуальность темы. Достиженияакушерско–гинекологической
эндокринологии последних лет позволили значительному количеству женщин,
страдающих невынашиванием беременности, сохранять беременность до срока нормальных родов [Миронов А.В., 2008; Радзинский В.Е. и др., 2009]. В комплексной терапии невынашивания беременности широко используются лекарственные средства (ЛС) — синтетические аналоги стероидных гормонов [DavisEP, SandmanCA, 2010; Smith R, et al, 2009]. Бесспорным лидером среди назначаемых во время беременности гормональных препаратов являются аналоги прогестерона, которые используются не только при гиполютеинизме, но и в условиях нормопрогестеронемии, что обосновано экспериментально и клинически доказанными свойствами прогестерона регулировать иммунный ответ, обеспечивая сохранение беременности [Chen Q.J., et al., 2011; HouseS.H., 2009] путем увеличения продукции прогестерон–индуцируемого блокирующего фактора и предотвращения абортивного ответа иммунной системы эндометрия [МалофейЮ.Б. и др., 2010].
Частота назначений глюкокортикоидов (ГК) в последние годы снизилась, но все еще остается довольно высокой. Среди осложнений беременности в качестве показаний к назначению ГК рассматривают антифосфолипидный синдром (АФС) и состояния или заболевания матери, ассоциированные с гиперандрогенией. Есть мнение, что избыточное количество андрогенов во время беременности вызывает нарушения кровообращения в матке, стаз, склеротические изменения сосудов миометрия и хориона, ведущие к повышенной ломкости сосудов и их разрывам, и гиперандрогенемия, таким образом, провоцирует нарушения течения беременности и увеличивает риск ее раннего прерывания [IshimotoH., JaffeR.B., 2011; LiuJ. etal., 2012].
Влиянием избытка андрогенов на течение беременности и развитие плода обосновывают целесообразность использования глюкокортикоидов у женщин, страдающих невынашиванием беременности на фоне гиперандрогении [Graham D.L. et al., 2011]. Но эффекты ГК на синтез эндогенных стероидов в плаценте и эндокринных органах матери и плода неоднозначны и недостаточно изучены [BevilacquaE. etal., 2010]. Поэтому существует позиция, согласно которой ГК должны назначаться только беременным с врожденной дисфункцией коры надпочечников (ВДКН) исключительно с целью предотвращения внутриутробной вирилизации плода женского пола [HunterM., 2000; JurewiczJ. etal., 2013].
В последние годы в клиническую практику гормональной поддержки беременности возвращаются эстрогены, что обусловлено интенсивным развитием вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), позволивших восстанавливать
фертильность женщин с глубоким эстрогенным дефицитом, в том числе с
отсутствующими или дисгенетичными яичниками. Закономерно, что до
формирования плаценты уровень гормонов у таких пациенток должен
поддерживаться путем введения экзогенных гормонов [Амельхина И.В., 2007; LiuL. etal., 2001].
На протяжении всего времени использования гормональных препаратов у беременных не прекращаются исследования возможности влияния этих ЛС на состояние здоровья потомства, физическое и психическое развитие детей. Так, длительному запрету на использование эстрогенов у беременных в ряде стран способствовало появление сообщений о неблагоприятных отдаленных последствиях применения диэтилстильбэстрола[FowlerW.C., EdelmanD.A., 1978]. В то же время показано, что комбинированное введение эстрогенов и прогестерона в организм беременной женщины не оказывает значимого влияния на развитие потомства [Латыпова Н.Х., 1982].
В целом сведения об особенностях состояния здоровья иразвития детей, рожденных женщинами, которые получали во время беременности гормональные ЛС, немногочисленны и противоречивы, что определило актуальность исследования.
Цель исследования - оценка физического, полового и психического развития детей, матери которых получали гормональную терапию во время беременности.
Задачи исследования:
-
Провести ретроспективный анализ назначения гормональной терапии беременным женщинам в клинической практике.
-
Оценить общее состояние здоровья детей, рожденных женщинами, принимавшими гормональные лекарственные средства во время беременности.
-
Определить соответствие параметров физического и полового развития обследуемых детей возрастным нормам.
-
Оценить психологический статус и поведенческие особенности обследуемых детей в соответствии с возрастными нормативами.
-
Выявить особенности развития и состояния здоровья обследуемых детей в зависимости от характера течения беременности и терапии, полученной матерью во время беременности.
-
Уточнить принципы назначения терапии во время беременности с позиции сохранения здоровья потомства.
Научная новизна исследования. Проведен анализ назначения гормональных препаратов беременным женщинам в рутинной акушерско-гинекологической практике. Оценена безопасность методов современной гормональной терапии,
применяемой во время беременности, с позиций здоровья потомства. Проведено сравнение показателей физического развития, общего здоровья, полового и психического развития детей 7–9 лет (возраст начала периода полового созревания) в зависимости от использования гормональной терапии во время беременности их матерями, на основании которого показано отсутствие отклонений органического характера при наличии ряда функциональных особенностей развития детей, подвергшихся внутриутробному действию экзогенных гормонов. Проведена гинекологическая оценка здоровья девочек, подвергшихся внутриутробному действию гормонов, и продемонстрировано отсутствие существенного влияния терапии на показатели состояния репродуктивной системы в препубертате – начале пубертата.
Проведен сравнительный анализ развития детей, подвергшихся
внутриутробному действию экзогенных гормонов в зависимости от типа
примененного лекарственного средства. Показано, что в течение первых 7-9 лет
жизни некоторые отклонения показателей физического и полового развития (более
ранее вступление в период полового развития, более высокая частота ОРВИ,
аллергических заболеваний, несоответствие половозрастной идентификации возрасту,
элементы сексуального дизонтогенеза, повышенные уровни тревожности и
агрессивности, клинико-функциональные признаки синдрома дефицита
внимания/гиперактивности) наблюдаются у детей матерей, в случаях применения ими эстрогенов или глюкокортикоидов.. У детей, матери которых принимали только прогестагены, отклонения в физическом и половом развитии встречаются с той же частотой, что и в группе сравнения. Получены данные об особенностях гормонального статуса у девочек, матери которых получали во время беременности гормональные препараты: отклонения стероидогенеза, секреции гипофизарных гормонов и пролактина по сравнению с группой сравнения, более выраженные у детей матерей, принимавших глюкокортикоиды.
Впервые проведен анализ психоэмоционального статуса детей, подвергшихся внутриутробному воздействию экзогенных стероидных гормонов в зависимости от вида гормональной терапии, полученной матерями. Продемонстрировано, что повышенные уровни тревожности и агрессивности характерны в большей степени для детей, матери которых получали эстрогены и глюкокортикоиды во время беременности. Установлено, что у детей, матери которых получали во время беременности глюкокортикоиды, повышена частота клинико-функциональных проявлений синдрома гиперактивности или дефицита внимания.
Практическая значимость работы. Результаты ретроспективного анализа ведения беременных женщин позволяют рекомендовать гинекологам тщательное отслеживать назначения лекарственных средств в строгом соответствии с инструкциями и акушерско-гинекологическими стандартами ведения пациентов.
Данные, полученные при обследовании детей, рожденных женщинами, получавшими гормональную терапию, подтверждают безопасность применения прогестагенов — аналогов прогестерона. Использование лекарственных средств, содержащих эстрогены или глюкокортикоиды, должно быть ограничено строгими показаниями, так как сопряжено с повышенным риском нарушений постнатального развития потомства.
В возрасте начала периода полового созревания (6—7 лет) детей, матери которых получали во время беременности гормональные препараты, целесообразно, при согласии родителей, направлять на психологическое консультирование. При приеме матерями глюкокортикоидов эту консультацию следует рекомендовать как необходимое обследование для оптимальной психосоциальной реабилитации детей.
Положения, выносимые на защиту:
1. В отсутствие наследственной предрасположенности показатели физического,
психического и полового развития детей, матери которых получали гормональные
препараты во время беременности, существенно не отличаются от соответствующих
показателей развития детей, матери которых не получали гормональные
лекарственные средства.
2. Отклонения в физическом, половом и психическом развитии (более ранее
вступление в период полового развития, более высокая частота ОРВИ, аллергических
заболеваний, несоответствие половозрастной идентификации возрасту, элементы
сексуального дизонтогенеза, повышенные уровни тревожности и агрессивности,
клинико-функциональные признаки синдрома дефицита внимания/гиперактивности)
более вероятны у детей, матери которых принимали во время беременности
гормональные лекарственные средства из групп глюкокортикоидов или эстрогенов,
по сравнению с детьми, матери которых принимали только прогестагены или не
использовали гормональную терапию.
3. Дети, матери которых во время беременности получали гормональную
терапию, должны находиться под диспансерным наблюдением, включающим оценку
нервно-психического развития, поведения, гинекологического и при необходимости -
гормонального статуса.
Внедрение результатов в практику. Данные, полученные в результате
проведенного исследования, внедрены в клиническую практику в клинике
акушерства и гинекологии №1 ПМГМУ им. И.М. Сеченова, клинике детских болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова, а также используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии № 1 ПМГМУ им. И.М. Сеченова и кафедре детских болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченовапри чтении лекций и проведении семинарских занятий в ходе изучения соответствующих разделов акушерства и гинекологии и педиатрии.
Публикация материалов исследования.По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы, из них 4 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации и
результаты работы представлены и доложены на 8 Конгрессе Европейского общества
гинекологии (Рим, 2009), Х юбилейном Всероссийском научном форуме «Мать и
дитя» (Москва, 2009), XVIII Международной научно–практической конференции
«Внутриутробное детство — основа здоровья человека» (Кемерово, 2014), VII Российской научно–практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2015), XVI Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2015).
Диссертационная работа обсуждена на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии №1 и кафедры детских болезней лечебного факультета ПМГМУ им. И.М. Сеченова.
Соответствие диссертации паспорту полученной специальности. Научные положения диссертации соответствуют специальностям 14.01.08 – «педиатрия» и 14.01.01 – «акушерство и гинекология», полученные результаты соответствуют областям исследования по специальностям «Педиатрия» и «Акушерство и гинекология».
Личный вклад автора. Автор участвовал в выборе направления исследования, постановке задач и разработке дизайна. Автором лично выполнены ретроспективный анализ архивных документов, анкетирование, клиническое обследование детей, интерпретация совокупности клинико-лабораторного материала, статистическая обработка и научное обобщение полученных результатов.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, заключения (обсуждения полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Указатель использованной
литературы содержит 255 библиографический источников, в том числе 70 отечественных и 185 иностранных публикаций.
Применение глюкокортикоидов во время беременности и механизмы их влияния на развитие плода
Полагают, что прерывание беременности на ранних сроках может быть результатом естественного отбора, что приводит к гибели патологически развивающихся эмбрионов и/или плодов. Генетические факторы в структуре причин привычного невынашивания составляют 3–6%. При спорадическом прерывании беременности в I триместре около 50% абортусов имеют хромосомные аномалии. Наиболее часто встречается трисомия (60% всех мутаций), на втором месте по частоте — синдром моносомия (20%), остальные 15% приходятся на долю полиплоидий [Клинические рекомендации.., 2008; Невынашивание беременности.., 2002]. По данным М. Ogasawara et al. (2000), при увеличении числа предшествующих выкидышей риск хромосомных аномалий плода при последующей беременности снижается.
Эндокринные причины привычного невынашивания беременности составляют от 8 до 20%. К ним относятся гиперандрогенизм, гипоэстрогения на этапе отбора доминантного фолликула, нарушения созревания яйцеклетки, неполноценное формирование желтого тела, неполноценная секреторная трансформация эндометрия, гиперпролактинемия, дисфункция щитовидной железы, некомпенсированный сахарный диабет [Серов В.Н., 2008, Сидельникова В.М., 2007].
Анатомические причины привычного невынашивания беременности включают врожденные аномалии развития матки (полное удвоение матки, двурогая, седловидная, однорогая матка, частичная или полная внутриматочная перегородка), приобретенные анатомические дефекты (внутриматочные синехии, синдром Ашермана, субмукозная миома матки), истмико–цервикальную недостаточность. Частота анатомических аномалий у пациенток с привычным выкидышем составляет 10–16% [Клинические рекомендации.., 2008].
Около 80% всех ранее необъяснимых случаев повторных потерь беременности после исключения генетических, анатомических, гормональных причин, связано с иммунными нарушениями, среди которых выделяют ауто– и аллоиммунные нарушения. При аллоиммунных нарушениях иммунный ответ женщины направлен против антигенов эмбриона/плода, полученных от отца и являющихся потенциально чужеродными для организма матери. При аутоиммунных процессах предметом агрессии иммунной системы становятся собственные ткани материнского организма, в этой ситуации плод страдает вторично в результате повреждения материнских тканей [Демидова Е.М., 2006; Серов В.Н., 2008; Сухих Г.Т., 2003]. При иммунных механизмах невынашивания беременности шанс успешного вынашивания без терапии после трех выкидышей составляет 30%, после четырех — 25%, после пяти — 5% [Clark D.A., 2004].
Из аутоиммунных нарушений наиболее распространен антифосфолипидный синдром (АФС), частота которого в популяции достигает 5%, причем, у женщин он встречается в 7–9 раз выше, чем у мужчин, что, вероятно, объясняется большей предрасположенностью женского пола к системным заболеваниям соединительной ткани. Среди пациенток с привычным невынашиванием беременности распространенность АФС составляет 27–42% [Клинические рекомендации.., 2008]. В основе патогенеза АФС лежит образование в организме аутоантител, взаимодействующих с отрицательно заряженными мембранными фосфолипидами, что ведет к тромбозам, инфарктам плаценты, отслойке плаценты, развитию плацентарной недостаточности и ранней преэклампсии [Сидельникова В.М., 2005].
Не менее важной причиной невынашивания является персистирующая вирусная и бактериальная инфекция, диагностируемая у 50—60% женщин с привычной потерей беременности [Кошелева Н.Г., 2002; Ледина A.B., 2000]. Кулаков В.И. и др. (2004) полагают, что даже в случае отсутствия прямого специфического воздействия инфекционных агентов на плод изменения репродуктивной системы, вызванные персистенцией инфекции в эндометрии и развитием хронического эндометрита, а также сопутствующие эндокринопатии и иммунные отклонения приводят к нарушению развития эмбриона/плода и прерыванию беременности.
У большинства женщин с привычным выкидышем и наличием хронического эндометрита отмечается превалирование в эндометрии 2–3 и более видов облигатно–анаэробных микроорганизмов и вирусов, в 86,7% случаях — персистенция условно–патогенных микроорганизмов в эндометрии, что может служить причиной активации иммунопатологических процессов. Смешанная персистирующая вирусная инфекция (вирус простого герпеса, Коксаки А, Коксаки В, энтеровирусы 68–71, цитомегаловирус) встречается у пациенток с привычным выкидышем достоверно чаще, чем у женщин с нормальным акушерским анамнезом [Серов В.Н., 2008]. По данным В.М. Сидельниковой (2005), причины невынашивания инфекционного генеза выступают на первый план при сроках беременности более 15—16 недель.
Среди причин невынашивания беременности важнейшими являются эндокринные нарушения. Как известно, развитие и поддержание беременности в первую очередь обеспечивается процессами взаимодействия отдельных звеньев всей эндокринной системы. Нормальное течение этих процессов способствует полноценному стероидогенезу, формированию фолликула, созреванию яйцеклетки, овуляции, формированию полноценного желтого тела и адекватной реакции эндометрия. Такие нарушения, как неполноценная лютеиновая фаза, гиперандрогенизм, гиперпролактинемия, нарушения функции щитовидной железы, некомпенсированный сахарный диабет, могут стать самостоятельными факторами прерывания беременности [Сидельникова В.М., 2010].
Клиническое обследование
При анализе обращали внимание на наличие у матерей к моменту наступления беременности хронических соматических болезней, эндокринных и метаболических заболеваний, гинекологических нарушений, на характеристики менструальной функции, исходы предыдущих беременностей. Оценивали структуру диагнозов, выставленных женщинам групп риска на этапе прегравидарной подготовки, и уточняли характер назначенной в связи с этим терапии, показания к использованию методов лечения. По опросу женщин уточняли приверженность рекомендуемым методам терапии. Оценивали течение II и III триместров беременности, а также течение родов по данным медицинской документации.
В результате проведенного ретроспективного анализа участницы исследования были разделены на две группы: 53 женщины, не получавшие во время беременности гормональную терапию, и 91 женщина, которые принимали гормональные ЛС во время беременности.
На втором этапе работы были обследованы 148 детей, из них 97 девочек (65,5%) и 51 мальчик (34,5%). Обследованные дети были разделены на группы в соответствии с разделением на группы их матерей: в группу сравнения были включены 53 ребенка (15 мальчиков и 38 девочек), матери которых не получали гормональные ЛС во время беременности; в основную группу были включены 95 детей, из них 36 мальчиков и 59 девочек, матери которых получали гормональные ЛС во время беременности.
Основная группа была разделена на подгруппы в зависимости от вида гормональной терапии, применяемой матерями: – в подгруппу 1 основной группы (ПГ) были включены 32 матери, принимавшие во время беременности прогестагены, и их 32 ребенка (12 мальчиков и 20 девочек); – в подгруппу 2 основной группы (ГК) были включены 34 матери, принимавшие во время беременности прогестагены и глюкокортикоиды, и их 35 детей (16 мальчиков и 19 девочек); – в подгруппу 3 основной группы (Э) были включены 25 матерей, принимавших во время беременности прогестагены и эстрогены, и их 28 детей (8 мальчиков и 20 девочек).
В соответствии с критериями включения возраст детей составил от 7 до 9 лет (в среднем, 8,1±1,2 года). Было проведено одномоментное поперечное исследование с последующим сравнением показателей физического, полового и психического развития детей основной группы и группы сравнения.
Клиническое обследование детей включало оценку анамнестических данных, определение группы здоровья, общий терапевтический осмотр совместно с врачом–педиатром, определение антропометрических показателей, оценку строения половых органов и степени полового развития. Анамнестические данные анализировали с учетом наследственного фактора и состояния здоровья родителей, их возраста и профессиональных вредностей. Уточняли аллергологический анамнез. Оценивали особенности течения и патологии беременности и родов, состояние новорожденного в ранний постнатальный период, динамику его дальнейшего развития, соматические и другие заболевания, а также травмы.
При характеристике состояния здоровья детей руководствовались приказами Минздрава СССР № 60 (1983) и Минздрава РФ № 621 (2003), приложениями № 1 и № 2 об отнесении детей к группам здоровья: I группа — дети с соответствующим календарному возрасту физическим, психическим и половым развитием, не имеющие анатомических дефектов, функциональных и морфофункциональных отклонений; II группа — дети, у которых отсутствуют хронические заболевания, но имеются некоторые функциональные и морфофункциональные нарушения; III группа — дети, страдающие хроническими заболеваниями в стадии клинической ремиссии, с редкими обострениями, с сохраненными или компенсированными функциональными возможностями, при отсутствии осложнений основного заболевания; IV группа — дети с хроническими заболеваниями в активной стадии и стадии нестойкой клинической ремиссии с частыми обострениями; V группа — дети, страдающие тяжелыми хроническими заболеваниями, редкими клиническими ремиссиями, с часто или непрерывно рецидивирующим течением. Антропометрические измерения тела детей проводили по общепринятой унифицированной методике с помощью стандартизованного, метрологически проверенного инструментария [Лакин Г.Ф., 1980].
Сравнительный анализ антропометрических показателей обследованных детей был выполнен с использованием среднестатистических данных физического развития детей и подростков 4–15 лет для средней полосы России [Оценка физического развития.., 2004]. Измерение роста осуществляли с помощью вертикального ростомера. При этом обследуемый становился на платформу спиной к вертикальной стойке в позе «смирно», касаясь вертикальной стойки пятками, тазом (область крестца) и спиной (межлопаточная область). Голова находилась в положении, при котором нижний край глазницы и верхний край козелка ушной раковины были в одной горизонтальной плоскости. Точность измерений была на уровне 0,5 см.
Анамнестические данные обследуемых детей
Распределение принявших участие в исследовании женщин по возрасту, в котором наступила беременность, закончившаяся родами обследуемых детей, представлено в таблице 3.1. Достоверных межгрупповых отличий в группах выявлено не было, как в группе сравнения, так и в подгруппах основной группы наибольшей долей беременных был представлен возраст 31—35 лет.
Несколько меньше было беременных в возрасте 25—30 лет во всех подгруппах, кроме подгруппы 1 (ПГ), где число женщин этого возраста было аналогичным возрастной группе 31—35 лет. На долю женщин, не достигших 25 лет на момент беременности, приходилось наименьшее число в подгруппах 1 (ПГ) и Э (3). Доля женщин старше 35 лет была минимальной в подгруппе 2 (ГК). В группе сравнения одинаковое число женщин приходилось на младший и старший возраст. При анализе массы тела женщин, измеренной в I триместре беременности, было установлено, что в группе сравнения средний вес женщин составил 61,4±3,2 кг, а у женщин основной группы был достоверно (p 0,05) выше — 68,7±3,1 кг. Общая прибавка массы тела за всю беременность в группе сравнения составила 10,5±2,7 кг и была большей по сравнению с показателем у женщин основной группы (9,8±2,1 кг), при этом значимых различий средней прибавки веса за беременность выявлено не было.
При ретроспективной оценке менструальной функции матерей учитывали возраст наступления менархе, продолжительность и длительность менструаций. Возраст начала менструаций у пациенток колебался от 12 до 16 лет и, статистически значимо не отличался в группах и, составив в среднем 13,4±1,8 и 13,6±1,9 лет в основной группе и группе сравнения.
Регулярный менструальный цикл наблюдался в группе сравнения у 47 женщин (88,7%) и у 68 у женщин основной группы (74,7%). В подгруппе 1 (ПГ) основной группы регулярный менструальный цикл наблюдался в 24 (80,0%) случаях, в подгруппе 2 (ГК) — у 22 (62,9%) женщин, в подгруппе 3 (Э) — у 22 (84,6%) пациенток.
У женщин с регулярным менструальным циклом средняя его продолжительность в группах составила 28,7±0,9 дней; в группе сравнения — 28,4±1,3 дня, в подгруппе 1 (ПГ) основной группы 29,1±1,4, а в подгруппах 2 (ГК) и 3 (Э) соответственно 27,3±2,5 и 29,0±2,4 дня. Длительность менструаций в группах в среднем составила 5,1±0,4 дня. Таким образом, статистически значимой разницы по возрасту менархе, продолжительности и длительности менструального цикла в группах матерей, имевших регулярный менструальный цикл, на момент беременности выявлено не было (р 0,05). Результаты выявления соматической заболеваемости к моменту наступления беременности представлены в таблице 3.2. Как видно, наиболее часто у матерей обследуемых детей в основной группе встречались нарушения жирового обмена (ожирение и дислипидемии) и заболевания желудочно–кишечного тракта (ЖКТ). В то же время у матерей группы сравнения детей данные патологические состояния отмечались значительно реже (p 0,05). Таблица 3.2. Сопутствующая экстрагенитальная патология у матерей обследуемых детей на момент беременности Группы заболеваний Группасравнения(n=53) Основная группа (n=91) Подгруппа 1 (ПГ) n=30 Подгруппа 2 (ГК) n=35 Подгруппа 3(Э)n=26 Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Болезни органов дыхания 3 5,7 3 10,0 5 14,3 2 7,7 Болезни сердечно– сосудистой системы 6 11,3 6 20,0 4 11,4 3 11,5 Болезни ЖКТ 3 5,7 5 16,7 7 20,0 8 30,8 Болезни печени ижелчевыводящих путей 2 3,8 1 3,3 3 8,6 4 17,4 Болезни почек – – 3 10,0 2 5,7 1 3,8 Аллергические реакции 13 24,5 7 23,3 10 28,6 4 17,4 Заболевания щитовидной железы 2 3,8 2 6,7 2 7,7 Нарушения жирового обмена 5 9,4 9 30,0 13 37,1 8 30,8 Примечание: — различия достоверны (при p 0,05) относительно соответствующих значений в группе сравнения по критерию 2 Заболевания сердечно–сосудистой системы выявлены в 11,3—20,0% случаях, значимых межгрупповых отличий по этому показателю отмечено не было. У матерей группы сравнения болезни печени, заболевания органов дыхания, щитовидной железы отмечены в единичных случаях (3,8—5,7%), болезней почек выявлено не было. В то же время в подгруппах женщин основной группы болезни органов дыхания отмечены у 7,7—14,3% женщин, а болезни печени и дискинезия желчевыводящих путей выявлены у 8,6 и 17,4% женщин в подгруппах 2 (ГК) и 3 (Э) основной группы.
Достаточно часто, но без межгрупповых отличий, у женщин встречались аллергические реакции. Таким образом, структура экстрагенитальной патологии у женщин была сходной, но чаще заболевания выявлялись у матерей детей основной группы, что могло свидетельствовать о снижении компенсаторно– приспособительных возможностей, а также стать результатом предшествовавшего лечения бесплодия и невынашивания беременности. В таблице 3.3 представлены сведения о гинекологической патологии у матерей обследуемых детей к моменту наступления беременности. Случаев привычного невынашивания беременности ни у кого из женщин группы сравнения не было, тогда как в подгруппах 1 (ПГ) и 3 (Э) оно отмечалось с высокой частотой, что и служило поводом для назначения гормональной терапии. В подгруппе 2 (ГК) привычное невынашивание беременности было отмечено у 1 женщины (2,9%).
Бесплодие в анамнезе отмечалось чаще у женщин основной группы, что закономерно, поскольку использованные гормональные лекарственные средства используются в лечении бесплодия и наступившей в результате его преодоления беременности.
Пороки развития матки (двурогая матка — 2 наблюдения, седловидная форма матки — 1 наблюдение) были отмечены только у женщин подгруппы 1 (ПГ).
Оценка развития высших психических функций
Анализ данных литературы показал, что в разные годы были проведены исследования, в которых рассматривалось влияние гормональных ЛС, в частности, препаратов прогестерона на риск развития врожденных пороков развития, в том числе как проспективные [Harlap S. et al., 1975; Heinonen O. et al., 1977; Michaelis J., et al. 1983], так и ретроспективные исследования [Check J. et al., 1986; Rock J. et al., 1985]. В одном из проспективных исследований обследуемые женщины были опрошены на предмет приема ими лекарств на ранних сроках беременности. Было установлено, что из 11,468 детей 432 ребенка родились после воздействия гормональных препаратов, а именно стильбестрола (2), гестанина (27), медроксипрогестерона (259), прогестерона (15), препаратов для медикаментозного аборта (29) и препаратов для сохранения беременности (100). Из 15 детей, подвергшихся действию прогестерона, у двоих были отмечены аномалии развития — врожденный вывих бедра и меланома. 47 детей матерей, принимавших гормоны (как эстрогены, так и прогестины) во время беременности, родились с пороками. При этом частота различных выявленных отклонений составила 108,8 на 1000 случаев против 77,6 на 1000 случаев у детей, не подвергавшихся воздействию гормонов (p 0.02) [Harlap S. et al. 1975].
В рамках нашего исследования было обследовано 148 детей, которые были разделены на группы в зависимости от приема матерями различных препаратов — глюкокортикоидов, эстрогенов, прогестинов во время беременности.
На первом этапе был выполнен анализ анамнестических данных матерей обследуемых детей. Не было выявлено значимых межгрупповых отличий по возрастным показателям, в то же время при анализе массы тела женщин, измеренной в I триместре беременности, было установлено, что вес беременных основной группы был значимо выше, чем в группе сравнения за счет большей доли женщин с ожирением, при этом значение прибавки массы тела за всю беременность существенно не различалось.
Было установлено, что возраст начала менструаций в группах пациенток статистически значимо не различался, регулярный менструальный цикл наблюдался чаще у женщин группы сравнения, чем в основной группе, при этом реже всего регулярный менструальный цикл отмечен было у пациенток подгруппы 2, принимавших ГК — в 62,9% случаях.
В целом значимых отличий по возрасту менархе, продолжительности и длительности менструального цикла в группах матерей, имевших регулярный менструальный цикл, на момент беременности выявлено не было.
Сравнение частоты выявления соматической заболеваемости к моменту наступления беременности показало, что у матерей обследуемых детей основной группы значимо чаще наблюдались нарушения жирового обмена (ожирение и дислипидемии) и болезни ЖКТ по сравнению с частотой выявления соответствующей патологии у беременных группы сравнения. Не было отмечено существенных отличий по частоте выявления сердечно– сосудистых заболеваний и других групп болезней и патологических состояний. Структура экстрагенитальной патологии у женщин была сходной, ряд заболеваний и патологических состояний несколько чаще выявлялись у матерей детей основной группы, что подтверждало наличие нарушений компенсаторно–приспособительных возможностей организма этих женщин и не могло не отразиться на течении гестационного процесса.
Анализ соотношения частоты выявления гинекологической патологии у матерей обследуемых детей к моменту наступления беременности показал, что если случаев привычного невынашивания беременности ни у кого из женщин группы сравнения не было, то в подгруппах основной группы невынашивание отмечалось с частотой от 2,9 до 23,1%. У женщин основной группы несколько в целом чаще, чем в группе сравнения, наблюдалась различная патология, в частности, у этих пациенток было отмечено бесплодие в анамнезе, аденомиоз, СПКЯ, АФС, гипоталамическая ановуляторная дисфункция, генитальный эндометриоз, хронический эндометрит и цервицит, вульвовагинит, эктопия шейки матки, лейкоплакия шейки матки. У отдельных пациенток была миома матки, во всех случаях размеры узлов не превышали 2 см. Пороки развития матки были отмечены только у 3 женщин подгруппы 1 (ПГ).
Анализ данных акушерского анамнеза показал, что кесарево сечение женщинам группы сравнения не производилось, в основной группе в подгруппах 1 – 3 было по 1–2 таких случая (9,1–20,0%), значимых отличий по частоте искусственных абортов в группах беременных отмечено не было. У женщин всех групп было отмечены самопроизвольные выкидыши (с большей частотой в основной группе), единичные случаи неразвивающейся и внематочной беременности.
Таким образом, в целом данные акушерско–гинекологического анамнеза были сходными у женщин разных групп, ряд заболеваний и патологических состояний несколько чаще выявлялись у матерей детей основной группы. Анализ применения гормональных ЛС во время беременности показал, что необоснованное применение прогестагенов было выявлено в 2 (6,7%) наблюдениях, эстрогенов — у 24 (92,3%) женщин, глюкокортикоидов — в 20 (51,1%). Следующий этап работы был посвящен анализу анамнестических данных обследованных детей. Сравнение антропометрических показателей детей при рождении показало, что у мальчиков максимальной была масса тела в подгруппе матерей, принимавших Э, несколько меньше — у детей матерей, принимавших ГК (подгруппа 2 основной группы). Минимальным было значение показателя массы тела мальчиков, родившихся у матерей, принимавших ПГ (подгруппа 1), значимых межгрупповых отличий по данному показателю выявлено не было.