Введение к работе
Актуальность проблемы. Наследственная патология миокарда занимает особое место в структуре сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у детей и взрослых. Благодаря достижениям в области молекулярно-генетических исследований стало возможным изучение корреляций между особенностями клинического течения заболевания и генотипом, направленное на улучшение выявляемости этой патологии. Наибольшие трудности своевременной диагностики приходятся на кардиомиопатии и синдромы кардиомиопатии в структуре полиорганной патологии, ассоциированные с гипертрофическим и рестриктивным фенотипами. Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) является наиболее изученным наследственным заболеванием миокарда (А.Р. Landstorm et al., 2008, BJ Maron, 2009). Распространенность его среди взрослого населения составляет 1:500 (0,2%) (Maron and McKenna et al., 2003). Точные данные об этом показателе при рестриктивной кардиомиопатии (РКМП) у взрослых отсутствуют. Распространённость ГКМП и РКМП среди детей также не установлена.
Трудности ранней диагностики и определения истинной распространенности этих заболеваний в популяции во многом обусловлены большим числом наблюдений, характеризующихся малосимптомным течением и умеренно выраженной гипертрофией миокарда. Известно, что около трети всех случаев внезапной сердечной смерти (ВСС) при ГКМП составляют пациенты с бессимптомным течением заболевания (BJ Maron, 2000, 2008). Наиболее часто ВСС встречается у детей и пациентов молодого возраста (J. Ingles, 2007). В качестве причин развития кардиомиопатии, ассоциированных с умеренной гипертрофией миокарда и высоким риском внезапной смерти, описаны мутации генов, кодирующих синтез сердечного тропонина I и десмина. Мутации этих генов отличаются разнообразными клиническими проявлениями и могут быть ответственны за формирование как гипертрофической, так и рестриктивной кардиомиопатии. В последние годы совершенствование методов инструментальной диагностики существенно повысило выявляемость этих заболеваний. При этом сведения об особенностях клинического течения ГКМП и РКМП при мутациях генов сердечного тропонина I и десмина у детей и взрослых крайне малочисленны. Изучение клинико-генетических характеристик и структурных изменений миокарда у пациентов всех возрастных групп позволит расширить представления об особенностях течения наследственных кардиомиопатии и будет способствовать их своевременной диагностике.
Цель исследования: повысить качество диагностики кардиомиопатии, обусловленных мутациями генов сердечного тропонина I и десмина и синдромов кардиомиопатии в структуре полиорганной патологии на основе изучения особенностей клинического течения и морфофункционального состояния миокарда у детей и взрослых с ГКМП и РКМП.
Задачи исследования
-
Провести сравнительный анализ особенностей клинического течения ГКМП и РКМП у детей и взрослых.
-
Изучить особенности ЭКГ и СМЭКГ и показателей вариабельности сердечного ритма у детей и взрослых с ГКМП.
-
Охарактеризовать морфофункциональное состояние миокарда и особенности диастолической функции у детей и взрослых с ГКМП и РКМП.
-
Определить частоту кардиомиопатий, обусловленных мутациями генов сердечного тропонина I и десмина, среди пациентов с ГКМП и РКМП и охарактеризовать их клинические и морфофункциональные особенности.
-
Разработать алгоритмы диагностики наследственных кардиомиопатий, обусловленных мутациями генов сердечного тропонина I и десмина.
-
Установить частоту синдромов ГКМП в структуре полиорганной патологии в когорте пациентов с гипертрофическим фенотипом и охарактеризовать клинические и морфофункциональные особенности течения этих заболеваний.
-
Разработать алгоритм дифференциальной диагностики генетически обусловленных ГКМП и синдромов ГКМП в структуре полиорганной патологии у пациентов детского возраста и взрослых.
Научная новизна исследования. Получены новые данные о характере ремоделирования сердца у детей и взрослых с ГКМП. Показано, что дебют заболевания в детском возрасте сопровождается большей степенью гипертрофии миокарда и преобладанием среднежелудочкового варианта заболевания по сравнению с взрослыми пациентами.
Впервые обнаружены особенности ремоделирования МЖП у пораженных членов одной семьи. Продемонстрированы различия в морфологии межжелудочковой перегородки при семейной форме заболевания -среднежелудочковая у детей и сигмовидная у взрослых, что расширяет представления о внутрисемейной гетерогенности при ГКМП.
Уточнены данные о частоте нарушения диастолической функции при ГКМП. Показано, что у детей с ГКМП диастолическая дисфункция миокарда желудочков наблюдается в подавляющем большинстве случаев и, по сравнению с взрослыми пациентами, характеризуется более тяжелыми нарушениями.
Получены новые данные об особенностях ремоделирования миокарда при десминовой кардиомиопатий, обусловленной мутацией IVS3+1G-+A, заключающиеся в переходе гипертрофического фенотипа в рестриктивный.
Практическая значимость. Выделена группа пациентов с синдромами ГКМП в структуре полиорганной патологии и установлена их частота в когорте пациентов с гипертрофическим фенотипом.
Разработан и внедрен в практику учреждений здравоохранения алгоритм дифференциальной диагностики генетически обусловленной ГКМП и синдромов ГКМП в структуре полиорганной патологии у детей и взрослых.
Разработаны и внедрены в практику учреждений здравоохранения алгоритмы диагностики кардиомиопатии, обусловленных мутациями генов сердечного тропонина I и десмина, направленные на оптимизацию дифференциально-диагностического поиска у пациентов с кардиомиопатиями.
Продемонстрировано, что при мутации гена десмина IVS3+1G-+A период заболевания, ассоциированный с гипертрофическим фенотипом, характеризуется бессимптомным и малосимптомным течением. Переход в рестриктивный фенотип характеризуется прогрессией симптомов, ассоциированных с нарушениями синоатриальнои, атриовентрикулярнои и внутрижелудочковой проводимости, желудочковыми нарушениями ритма и хронической, преимущественно диастолической сердечной недостаточности.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Степень гипертрофии миокарда и особенности морфологии межжелудочковой перегородки у пациентов с ГКМП ассоциированы с возрастом дебюта заболевания. В когорте пациентов детского возраста гипертрофия миокарда носит более выраженный характер, преобладает среднежелудочковый вариант гипертрофии межжелудочковой перегородки, чаще наблюдается вовлечение правого желудочка с развитием диастолической дисфункции, а также изолированной обструкции выходного тракта правого желудочка или двухжелудочковой обструкции. Течение ГКМП у взрослых характеризуется большим разнообразием морфологических вариантов гипертрофии левого желудочка, а также большей частотой встречаемости жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма.
-
Внутрисемейная гетерогенность при гипертрофической кардиомиопатии проявляется: дебютом заболевания в разном возрасте, различной тяжестью клинических проявлений, развитием разных кардиомиопатических фенотипов (гипертрофического и рестриктивного) у пораженных членов одной семьи, а также наличием разной морфологии межжелудочковой перегородки (среднежелудочковой у детей и сигмовидной у взрослых).
-
Вероятность выявления наблюдений с тропониновой и десминовой кардиомиопатиями значительно выше среди пациентов с РКМП по сравнению с когортой больных ГКМП. Мутация гена десмина -IVS 3+1G— А характеризуется переходом гипертрофического фенотипа в рестриктивный.
Личный вклад соискателя. Автором лично произведены: обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, оценка клинических данных и результатов инструментальных исследований детей и взрослых с ГКМП и РКМП. Проведение и оценка данных эхокардиографии, а также генетическое исследование пациентов, включенных в исследование,
осуществлялись с личным участием автора. Выполнена статистическая обработка полученных результатов. Личный вклад составляет 90 %.
Внедрение результатов исследования в практику
Полученные результаты внедрены в практическую деятельность кафедры педиатрии им. профессора И.М.Воронцова ФПК и ПП ГБОУ ВПО СПбГПМА, кафедры госпитальной педиатрии ГБОУ ВПО СПбГПМА, отделения педиатрии №3 ГБОУ ВПО СПбГПМА, кардиоревматологического правобережного отделения для детей и подростков ДПО №58, кафедры факультетской терапии им. Г.Ф.Ланга ГУО ВПО «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Росздрава и используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами, врачами-интернами и ординаторами педиатрического факультета ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России и лечебного факультета ГУО ВПО «СПбГМУ им. акад. ИЛ. Павлова», врачами-кардиологами на цикле «детская кардиология» ФПК и ПП ГБОУ ВПО СПбГПМА.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Ш Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения 2009» (Санкт-Петербург, декабрь 2009г), Ежегодной научной конференции совета молодых ученых и специалистов ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» (Санкт-Петербург, март 20 Юг), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, октябрь 20 Юг), Ш и IV региональных научно-практических Конференциях «Воронцовские чтения. Санкт-Петербург-2010» (Санкт-Петербург, март 2010г) и «Воронцовские чтения. Санкт-Петербург-2011» (Санкт-Петербург, март 2011г).
По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.
Работа изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, изложения материалов и методов, результатов исследования, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический список литературы включает 157 работ отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 34 рисунками.
