Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Влияние онкологических заболеваний во время беременности на состояние здоровья новорожденного и ребенка раннего возраста (обзор литературы) 11
1.1. Перинатальные исходы при онкологических заболеваниях 11
1.2. Тактика ведения беременности при онкологических заболеваниях 15
1.3. Влияние иммуносупрессивных лекарственных средств на развитие плода и состояние здоровья новорожденного 26
1.4. Влияние иммуносупрессивных лекарственных средств на развитие иммунной системы плода 32
Глава 2. Материалы и методы исследования 36
2.1. Материалы исследования 36
2.2. Методы исследования 44
2.3. Статистические методы исследования 48
Глава 3. Результаты собственных исследований 50
3.1 Особенности течения беременности и родов у женщин с раком молочной железы, миело- и лимфопролиферативными заболеваниями 50
3.2 Состояние здоровья в неонатальном периоде детей, родившихся у женщин с раком молочной железы, миело- и лимфопролиферативными заболеваниями, получавших и не получавших химиотерапевтическое лечение во время беременности 64
3.3 Влияние различных схем химиотерапии у беременных женщин с раком молочной железы, миело- и лимфопролиферативными заболеваниями на состояние здоровья их новорожденных детей 90
3.4. Особенности клеточного и гуморального звеньев иммунной системы новорожденных детей, родившихся у женщин с раком молочной железы, миело- и лимфопролиферативными заболеваниями 108
3.5. Особенности физического и нервно-психического развития детей, родившихся у женщин с раком молочной железы, миело- и лимфопролиферативными заболеваниями (данные катамнеза) 98
Глава 4. Заключение 117
Выводы 133
Практические рекомендации 135
Перспективы дальнейшей разработки темы 135
Список сокращений 137
Список литературы 139
Приложение 152
- Перинатальные исходы при онкологических заболеваниях
- Влияние иммуносупрессивных лекарственных средств на развитие иммунной системы плода
- Состояние здоровья в неонатальном периоде детей, родившихся у женщин с раком молочной железы, миело- и лимфопролиферативными заболеваниями, получавших и не получавших химиотерапевтическое лечение во время беременности
- Особенности физического и нервно-психического развития детей, родившихся у женщин с раком молочной железы, миело- и лимфопролиферативными заболеваниями (данные катамнеза)
Перинатальные исходы при онкологических заболеваниях
По данным мировой литературы в настоящее время отмечается тенденция к увеличению частоты онкологических заболеваний в структуре заболеваемости у женщин репродуктивного возраста. Если в 1964 году частота злокачественных новообразований среди беременных женщин составляла 1:2000, то к 2000-м годам произошел рост заболеваемости раком, и частота заболеваемости увеличилась до 1-2 случаев на 1000 беременных по данным разных авторов [1, 12, 15, 18, 50, 62]. Среди 805 500 женщин, которым был поставлен диагноз рак в 2013 году, около 20-30% моложе 45 лет [6]. Рост заболеваемости, вероятно, связан с увеличением возраста наступления первой беременности у женщин. Так, возраст рождения первого ребенка в некоторых европейских странах достиг 30 лет [50, 53].
Наиболее часто во время беременности встречаются рак молочной железы, рак шейки матки, лейкемия, лимфома и рак легких. Рак молочной железы занимает ведущее место в структуре заболеваемости и составляет от 1 до 3 случаев на 10.000 беременных женщин [1]. В России в структуре онкологической заболеваемости рак молочной железы у женщин вышел на первое место в 1985 г и в 2004 г составил 19,8%, при этом прирост за 10 лет (с 1994 по 2004 гг) достиг 35,6% [26, 72].
По данным исследования, проведенного Andersson et al. (2009), которое включало в себя анализ более, чем 4 миллионов родов за 50 лет, частота встречаемости РМЖ увеличилась с 16 на 100000 родов в 1963 году до 37,5 на 100000 в 2002 году [37].
Проблема онкологических заболеваний во время беременности у женщин является большой социальной проблемой для семьи. Перед ней зачастую стоит сложный выбор в вопросе прерывания беременности, чаще всего женщин волнует возможность прогрессирования заболевания, ухудшение прогноза жизни и выживаемости, а также влияние химиотерапевтического лечения на плод и возможное рождение «больного» ребенка. Если беременная женщина страдает онкологическим заболеванием и отказывается от прерывания беременности, перед командой врачей стоят такие сложные задачи как выбор тактики ведения беременности, оптимальных сроков родоразрешения, тактики ведения ребенка до и после выписки из родильного дома. Данная ситуация ставит серьезные проблемы консультирования женщин с онкопатологией [109].
В настоящий момент онкологическое заболевание, выявленное во время беременности, не является приговором, о чем свидетельствуют литературные данные [102]. Так, только применение химиотерапии в 1 триместре беременности может привести к гибели эмбриона или спонтанному выкидышу, при этом возможен и благоприятный исход беременности [21, 101, 102]. Если же онкологическое заболевание манифестирует во 2-ом или 3-ем триместрах беременности, либо в 1-ом, но возможно отложить начало проведения химиотерапии позже, чем 14 неделя беременности, то риск развития тяжелых пороков у плода, влияние на его развитие и прерывание беременности значительно снижаются.
Следует помнить о том, что у беременных женщин существуют особенности фармакокинетики и фармакодинамики химиотерапевтических препаратов. Во-первых, многие препараты, которые назначаются беременным женщинам в стандартных дозировках, имеют более низкую концентрацию в крови, чем у небеременных пациентов. Данный факт предполагает назначение более высоких доз для достижения оптимальной концентрации, однако, это может повлиять как на беременную женщину, так и на плод. Кроме того на фоне приема химиотерапии у беременных женщин с онкологическим заболеванием может развиться тяжелая нейтропения. В том случае, если женщина получала химиотерапию вплоть до родов, необходимо помнить, что у ребенка возможно развитие транзиторной миело- и иммуносупрессии, соответственно, необходимо решить вопрос о необходимости вакцинации по календарю прививок или отложить некоторые из них.
Необходимо отметить, что беременность препятствует полноценному обследованию, так как некоторые дополнительные исследования инвазивны или потенциально тератогенны. Если у женщины во время беременности впервые диагностировали лимфому, то необходимо провести не только ультразвуковое исследование (УЗИ) всех периферических, внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов, печени и селезенки, щитовидной железы при больших лимфатических узлах шеи, но и рентгенографию органов грудной клетки, а в некоторых случаях и компьютерной томографии грудной клетки (КТ). КТ органов брюшной полости и малого таза сопровождаются высоким уровнем облучения плода и противопоказана во время беременности. Кроме того, беременность также является противопоказанием для проведения позитронной эмиссионной томографии [109]. Данные особенности могут представлять серьезные проблемы для правильной оценки течения онкологического заболевания, его стадии, распространенности и требуемого лечения.
По данным исследования, опубликованного в 2015 году, при проведении адекватного и своевременно начатого лечения во время беременности выживаемость и частота возникновения рецидивов онкологического заболевания не различалась между группами беременных и небеременных женщин с раком молочной железы. Соответственно, беременность не влияет на прогноз и исходы рака молочной железы [111]. Схожие выводы были получены и по результатам другого исследования, посвященного изучению влияния беременности на онкогематологические заболевания [109, 111]. Однако до сих пор существует мнение, что если во время беременности диагностируют онкогематологическое заболевание, то необходимо экстренное прерывание беременности [71].
В 2013 году было проведено анкетирование врачей по всей Европе, которые вели беременных пациенток с онкологическими заболеваниями [48]. По результатам опроса не было выявлено единой общепринятой тактики ведения таких пациенток. Большинство респондентов (89%) согласны, что возможно проводить лечение рака во время беременности (хирургическое лечение, химиотерапия, лучевая терапия). Однако, 44% предпочли бы прервать беременность в том случае, если онкологическое заболевание диагностируется в первом или начале второго триместров. 58% врачей предпочитают досрочное родоразрешение с целью начала лечения в послеоперационном периоде, если рак диагностировался в конце второго или начале третьего триместров, при этом гестационный возраст 32 - 34 недели считается безопасным как для матери, так и для ребенка. Дети, рожденные в этот срок беременности, имеют относительно благоприятный прогноз для жизни, однако, их проблемы могут быть не такими очевидными, как у детей, рожденных ранее 32 недели гестации, а долгосрочный прогноз и нервно-психическое развитие может быть неблагоприятным [36, 40, 51, 52, 56, 59, 77]. Соответственно, при выборе тактики лечения каждого конкретного пациента требуется многодисциплинарный подход, который должен включать акушеров-гинекологов, онкологов и неонатологов.
Таким образом, появление в последние годы новых схем лечения онкологических заболеваний, которые не нарушают развитие плода во II и III триместрах беременности, дают возможность не только пролонгировать беременность, но и родить здорового ребенка.
Влияние иммуносупрессивных лекарственных средств на развитие иммунной системы плода
Успешное пролонгирование беременности возможно при условии сдерживания цитотоксического иммунного ответа и поляризации иммунного ответа по Th2-пути [105], тогда как формирование эффективного противоопухолевого иммунного ответа происходит на Th1-фоне [61].
У онкологических больных при развитии злокачественных новообразований часто обнаруживают нарушение иммунной системы, затрагивающее практически все звенья иммунитета [85, 87, 88,96, 118]. Иммунная система плода является одной из самых уязвимых при развитии в силу влияния самого заболевания, а также иммунносупрессиных лекарственных препартов.
При прогрессировании опухолевого процесса происходит подавление иммунного ответа либо путем прямого компрометирования Т-клеток, либо косвенно – путем ингибирования антигенпредставляющих клеток. Кроме того, в клетках злокачественной опухоли синтезируются простагландины группы Е2 и хорионический гонадотропин, которые также подавляют иммунитет. В ответ на «гипогликемическое давление» опухоли на организм, обусловленное переходом на гликолитический путь получения энергии, надпочечники интенсивно синтезируют глюкокортикоиды, стимулирующие процесс глюконеогенеза. Избыток глюкокортикоидов ведет к усугублению иммунодепрессии.
Противоопухолевые средства способны оказывать выраженное стимулирующее влияние на активность иммунных клеток как напрямую, так и за счет активирующего влияния антигенов, появляющихся вследствие разрушения опухолевых клеток [107]. Доказано, что избыточный провоспалительный фон у женщин с раком молочной железы (РМЖ) может негативно влиять на их когнитивные функции после противоопухолевого лечения [55].
Спектр применяемых во время беременности химиопрепаратов ограничен, поскольку многие из них имеют малую молекулярную массу, липидорастворимы и неионизированы, что благоприятствует их пассивному прохождению через плацентарный барьер. Тем не менее, концентрация их в крови плода находится на низком уровне, что объясняется снижением всасывания препаратов в желудочно-кишечном тракте матери, изменением их фармакокинетики вследствие формирования особого гормонального фона, особенностями гемодинамики (увеличение объема жидкости в организме беременной женщины, приводящее к снижению концентрации препарата и увеличению периода его полувыведения), а также наличием плацентарных белков, регулирующих содержание лекарственных веществ в крови плода [68]. Применение химиопрепаратов в I триместре беременности оказывает наиболее выраженный тератогенный эффект. Возможно повреждение сердца, нервной трубки, органов слуха и зрения у плода [119]. В то же время, во II и III триместрах основные этапы органогенеза завершены, и риск развития пороков у плода ниже [68]. Тем не менее вопрос о влиянии противоопухолевых лекарственных средств на иммунную систему плода и новорожденного изучен недостаточно.
Проведение химиотерапии помимо действия на опухоль обладает и системным действием, в том числе усиливает иммунный дисбаланс и снижает резистентность больных к инфекциям.
Одним из наиболее частых осложнений противоопухолевого лечения у женщн является миелосупрессия, которая также может возникнуть у плода (ввиду системного влияния химиотерапевтических препаратов), а затем и у ребенка в периоде новорожденности. По данным Cardonick и соавт., а также Buekers и соавт. при рождении и в первые несколько недель жизни у детей, рожденных матерями, которые получали химиотерапию во время беременности, отмечалась транзиторная миелосупрессия, которая включала лейкопению (количество лейкоцитов 5000 /мм3) и/или нейтропению (абсолютное количество нейтрофилов 1500 / мм3) в сочетании с анемией и/или тромбоцитопенией (количество тромбоцитов 15000 / мм3) [5, 12, 42]. Кроме того у детей, рожденных матерями, получавшими ритуксимаб (моноклональные антитела против белка CD20, используемого для лечения B-клеточной неходжкинской лимфомы), отмечалось селективное истощение В-клеток [4]. Как правило, транзиторная миелосупрессия имела максимальные проявления в 1-ые сутки жизни и разрешалась в течение 2-10 недель. Частота встречаемости транзиторной миелосупрессии варьирует по данным разных авторов от 4 до 43% [38, 40, 41].
Различия в частоте возникновения транзиторной миелосупрессии могут быть обусловлены временем окончания курса химиотерапии. Риск развития транзиторной миелосупрессии значительно выше, если проведение химиотерапии продолжается до конца беременности. По этой причине рекомендуется избегать родоразрешения в тот момент, когда у матери отмечается миелосупрессия, а химиотерапию необходимо завершать до 35-й недели беременности, чтобы плод успел элиминировать цитотоксические препараты [42].
Транзиторная миелосупрессия может привести к течению тяжелого инфекционного процесса, поэтому рекомендуется системный мониторинг новорожденных с высоким риском, а также при необходимости проведение переливания тромбомассы, отмытых эритроцитов. Чаще всего транзиторная миелосуппрессия протекает в легкой степени тяжести [44].
Вышесказанное справедливо и для транзиторной иммуносупрессии, которая сопровождает миелосупрессию. Таким образом, если транзиторная миелосупрессия разрешается в течение 10 недель, даже в том случае, если материнское лечение продолжается до момента родоразрешения, то логично ожидать, что у детей, которые не подвергались воздействию химиотерапии внутриутробно на последних неделях беременности, иммунная депрессия также будет длиться в течение определенного промежутка времени. Соответственно, не рекомендуется провоцировать иммунный ответ на инактивированные вакцины. Данное положение было подтверждено в исследовании, проведенном Klink и соавт. – изучался иммунный статус детей, рожденных матерями, которые получали ритуксимаб для лечения гематологических опухолей. Было показано, что введение ритуксимаба матери связывают с селективным ингибированием развития В-клеток у новорожденных [85]. Данное состояние обратимо, уровень В-клеток нормализуется в возрасте от 3 до 6 месяцев. По данным краткосрочных катамнестических наблюдений, проведенных у таких детей, не было выявлено развития тяжелых инфекционных процессов, кроме того, отмечалась адекватная поствакцинальная реакция [45, 47].
Состояние здоровья в неонатальном периоде детей, родившихся у женщин с раком молочной железы, миело- и лимфопролиферативными заболеваниями, получавших и не получавших химиотерапевтическое лечение во время беременности
Проведен анализ состояния здоровья при рождении и в течение неонатального периода 161 ребенка, рожденного у женщин с раком молочной железы, миело- и лимфопролиферативными заболеваниями.
Дети были разделены на группы и подгруппы в соответствии с онкологическими заболеваниями у их матерей (рисунок 1).
Из них было 5 двоен (дихориальные диамниотические) у женщин с онкологическими заболеваниями и 4 двойни (дихориальные диамниотические) в группе сравнения.
Ранняя неонатальная смертность была зарегистрирована в 1а подгруппе в одном случае (2,0%) – ребенок, рожденный на 26 неделе массой 490 г у матери с привычным невынашиванием и впервые выявленной лимфомой. Пациентке было выполнено 5 курсов ПХТ по схеме BEACOPP-14. Течение беременности осложнилось развитием плацентарной недостаточности, задержкой роста плода, выраженным маловодием и анемией тяжелой степени. Ребенок умер на 2 сутки жизни. Смерть мальчика была обусловлена дыхательными расстройствами и инфекционными осложнениями на фоне его глубокой недоношенности и морфо-функциональной незрелости.
В одном случае в 1б подгруппе была констатирована антенатальная гибель плода, связанная со смертью матери вследствие тромбоэмболических осложнений в сроке 31-32 недели беременности.
Медиана гестационного возраста (ГВ) при преждевременных родах составила 35-36 недель и статистически значимо между группами не отличалась, р=0,561 (таблица 10).
В 1 группе (а и б подгруппах) статистически значимо больше было так называемых «поздних» недоношенных детей с ГВ 34-36,6 недель Соответственно, в 1б подгруппе отмечалось меньше доношенных детей, р 0,005 (таблица 10).
Во 2а подгруппе было больше детей ГВ менее 33 недель, чем в других группах, однако статистически значимых отличий между группами выявлено не было.
До 2013 го года по рекомендациям онкологов женщины с онкологическими заболеваниями родоразрешались досрочно в 34-35 недель путем операции кесарево сечение. Начиная с 2014 года тактика ведения беременности на фоне онкологических заболеваний изменилась, беременность пролонгировалась до доношенного срока и назначались дополнительные курсы ХТ. Единственным показанием к досрочному родоразрешению являлось ухудшение состояния здоровья женщины или плода, а также заключение врача онколога о необходимости безотлагательно начать терапию, несовместимую с беременностью.
Частота преждевременного родоразрешения у женщин с онкологическими заболеваниями до 2013 года составляла 67,8%, а с 2014 по 2019 года – 36,5% (p 0,001). Частота проведения кесарева сечения снизилась с 72,9% до 47,9% случаев (p=0,003).
Всем детям после рождения проводились оценка по шкале Апгар на 1 и 5 минутах жизни, масса-ростовых показателей, степени зрелости плода, соматического и неврологического статуса, а также наличия видимых пороков развития (таблица 11).
В 1 группе статистически значимо чаще рождались дети с меньшей массой по сравнению с другими группами, однако медиана массы тела при рождении в 1 группе соответствовала средневозрастным значениям и составила выше 10 перцентиля. Не было выявлено статистически значимых отличий между длиной, оценкой по шкале Апгар на 1 и 5 минутах жизни между исследуемыми группами детей.
При анализе антропометрических данных было также установлено, что частота рождения детей с очень низкой массой тела, малого размера к сроку гестации или крупновесных к гестационому возрасту статистически значимо не различается между группами.
Было выявлено, что у женщин с РМЖ статистически значимо чаще рождались дети с малым весом к гестационому возрасту, р=0,008.
Следует отметить, что у всех детей маловесных к гестационому возрасту из 1а подгруппы масса тела при рождении была ниже 10, но выше 3 перцентиля. За период наблюдения в стационаре кривая массы тела у данной группы детей имела восходящий характер.
После проведения статистической обработки антенатальных факторов с помощью метода логистической регрессии были получены наиболее значимые факторы риска рождения ребенка маловесного к сроку гестации у женщин с онкологическими заболеваниями. Было получено уравнение логистической регрессии: -23,5- 0,5 (возраст матери) +2,1 (самопроизвольный выкидыш в анамнезе) -21,6 (неразвивающаяся беременность в анамнезе) +22,5 (нарушение маточно-плацентарного кровотока) +62,8 (преэклампсия). Полученная регрессионная модель является статистически значимой (p=0,001). Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, модель учитывает 75,9% факторов, определяющих вероятность рождения детей маловесных к гестационому возрасту. Наличие полученных факторов риска позволяет с чувствительностью 75,0%, специфичностью 98,2%, диагностической точностью 95,3% прогнозировать рождение ребенка маловесного к гестационому возрасту.
Не было выявлено статистически значимого влияния на рождение детей маловесных к гестационому возрасту общего количества курсов ПХТ во время беременности. Также не было выявлено зависимости между рождением маловесных детей и сроком беременности, на котором ПХТ была завершена (разницей в количестве недель между завершением ПХТ и родоразрешением).
Грубых пороков развития у детей не было выявлено ни в одном случае в исследуемых группах. В 1а подгруппе ВПР были выявлены в 7,4% случаев (врожденная мышечная косолапость, головчатая гипоспадия, пиелоэктазия, неполное удвоение почки, эпителиальный копчиковый ход, врожденный стридор), в 1б подгруппе в 5,8% случаев (пиелоэктазия), во 2б подгруппе в одном случае (1,6%) - синдактилия. Частота аномалий развития в группах достоверно не различалась (p=0,26). Крипторхизм был диагностирован по одному случаю в каждой из подгрупп.
Состояние при рождении детей у женщин с онкологическими заболеваниями и в группе сравнения представлено в таблице 12.
Особенности физического и нервно-психического развития детей, родившихся у женщин с раком молочной железы, миело- и лимфопролиферативными заболеваниями (данные катамнеза)
Особенности клеточного и гуморального звеньев иммунной системы исследовано у 37 новорожденных и их матерей.
Основную группу составили дети (N=17), родившиеся у матерей с раком молочной железы (N=10) или с лимфо- и миелпролиферативными заболеваниями (N=7); группу сравнения - дети (N=20), родившиеся у здоровых женщин с физиологическим течением беременности, не принимавших никаких фармакологических препаратов во время беременности.
В группах детей, матери которых получали во время беременности иммуносупрессивную терапию, не отмечалось существенной депрессии ростков кроветворения и выраженных гематологических нарушений. Содержание общего количества лейкоцитов, а также соотношение лимфоцитов, нейтрофилов и моноцитов в пуповинной крови новорожденных основной группы не в группе сравнения (таблица 23).
Это согласуется с данными других авторов, также не обнаруживших никаких существенных различий в количестве лейкоцитов или уровне гранулоцитов и лимфоцитов между группами новорожденных, матери которых получали иммуносупрессивную терапию во время беременности [20]. Однако, по данным Ono и соавт., у детей от матерей с трансплантированной почкой при рождении определялось меньше тромбоцитов, лейкоцитов, нейтрофилов и эозинофилов, чем у детей из контрольной группы [21].
У матерей с онкологическими заболеваниями во время беременности отмечалось более низкое количество лейкоцитов в периферической крови по сравнению с группой сравнения, что обусловило более низкое абсолютное содержание лимфоцитов при отсутствии различий в процентном отношении (таблица 24).
У матерей с онкологическими заболеваниями во время беременности обнаружено снижение индекса соотношения CD3+CD4+ и CD3+CD8+-Т-лимфоцитов, обусловленное увеличением доли CD3+CD8+-Т-клеток.
Кроме того, отмечено увеличение процентного содержания активированных Т-лимфоцитов (CD3+HLA-DR+) в периферической крови беременных с онкологическими заболеваниями.
У матерей с онкологическими заболеваниями во время беременности отмечена значимо уменьшенная доля В2–лимфоцитов (CD19+), наблюдалась также тенденция к снижению концентрации иммуноглобулинов, однако значимых различий с группой сравнения не найдено. Отличий в содержании иммуноглобулинов клссов M, G, A между группами выявлено не было.
Выявленные изменения в соотношениях иммунокомпетентных клеток не имеют однозначного объяснения. Нельзя исключить, что они могут зависеть не только от влияния иммунодепрессантов. Кроме различий в природе воздействия, схемах лечения и дозах препаратов, на состояние иммунной системы могут влиять многие факторы, в том числе характер и активность заболевания. Несмотря на разную этиологию и патогенез онкологических заболеваний у матерей во время беременности выявленные изменения в иммунном статусе носили однонаправленный характер, что можно объяснить иммуносупрессивным влиянием принимаемых химиопрепаратов.
Значимые изменения в содержании ряда субпопуляций Т-лимфоцитов в крови матерей, получающих иммуносупрессивную терапию во время беременности, не сопровождались подобными изменениями в пуповинной крови их новорожденных.
Следует отметить, что соотношение CD3+CD4+ и CD3+CD8+-Т-лимфоцитов в пуповинной крови новорожденных было значимо выше, чем в периферической крови их матерей (рисунок 2, рисунок 3), что обусловлено более высокой долей CD3+CD4+ и низкой CD3+CD8+-Т-лимфоцитов у новорожденных, чем у матерей.
Обращает на себя внимание значительное снижение процентного содержания В2-лимфоцитов (CD19+) в пуповинной крови детей, рожденных у матерей с онкологическими заболеваниями (рисунок 4, рисунок 5).
По содержанию иммуноглобулинов класса G в пуповинной крови новорожденных основные группы не отличались от группы сравнения.
Статистически значимых отклонений в уровнях IgМ и IgА в пуповинной крови детей, рожденных женщинами с онкологическим заболеванием, также не выявлено, несмотря на более низкие значения концентрации иммуноглобулинов этих классов, что может быть связано с малыми выборками данных и очень низкими концентрациями IgМ и IgА у новорожденных всех групп (у некоторых они были ниже измеряемого уровня).