Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 21
1.1. Метаболизм и биологические функции витамина D в организме человека 21
1.2. Методы исследования витамина D и его метаболитов 24
1.3. Эпидемиология дефицита и низкой обеспеченности витамином D 26
1.4. Клинические проявления низкого статуса витамина D 31
1.4.1 Кальцемические (костные) проявления низкого статуса витамина D 31
1.4.2. Некальцемические (внекостные) эффекты витамина D 40
1.4.2.1. Витамин D и его влияние на иммунитет 43
1.4.2.2. Витамин D и аутоиммунные заболевания (на примере воспалительных заболеваний кишки и целиакии) 47
1.4.2.3. Роль витамина D при избыточной массе тела и ожирении 51
1.5. Профилактика дефицита и недостаточности витамина 52
1.5.1. Схемы дозирования препаратов холекальциферола для профилактики и коррекции гиповитаминоза D 52
1.5.2. Фортификация продуктов питания витамином D, как способ профилактики дефицитных состояний 58
Глава 2. Материалы и методы исследования 62
2.1. Структура исследования 62
2.2. Критерии включения и исключения детей, принимавших участие в исследовании 63
2.3. Методы исследования 64
2.3.1. Характеристика групп детей, сформированных для анализа данных 64
2.3.2. Клинико-анамнестическое обследование детей и опросные методы 67
2.3.3. Лабораторные методы исследования 67
2.4. Статистические методы исследования 70
Глава 3. Обеспеченность витамином D детей раннего возраста на территории Российской Федерации 71
3.1. Распространённость низкой обеспеченности витамином D у детей в возрасте от 1 месяца до 3 лет 71
3.2. Региональные аспекты структуры обеспеченности витамином D у детей раннего возраста, проживающих в Российской Федерации 79
3.2.1. Закономерности обеспеченности витамином D у детей первого года жизни, проживающих в Российской Федерации 86
3.2.2. Влияние вида вскармливания на обеспеченность витамином D детей на территории Российской Федерации 91
3.3. Влияние дотации рациона препаратами холекальциферола на обеспеченность витамином D у детей раннего возраста 101
Глава 4. Показатели фосфорно-кальциевого обмена и их связь с обеспеченностью витамином D у детей раннего возраста 133
Глава 5. Анализ эффективности и безопасности коррекции гиповитаминоза D у детей раннего возраста препаратами холекальциферола 152
5.1. Схема коррекции дефицита и недостаточности витамина D у детей раннего возраста 152
5.2. Анализ исходной обеспеченности витамином D детей раннего возраста, вошедших во второй этап исследования 153
5.3. Эффективность коррекции гиповитаминоза D у детей раннего возраста холекальциферола с использованием предложенной схемы 158
5.4. Безопасность курсового приёма холекальциферола у детей раннего возраста 178
5.5. Анализ эффективности и безопасности дозировок холекальциферола на килограмм массы тела в рамках предложенной схемы коррекции гиповитаминоза D 183
Заключение 195
Выводы 219
Практические рекомендации 222
Перспективы дальнейшей разработки темы 223
Литература 225
Приложение 261
- Эпидемиология дефицита и низкой обеспеченности витамином D
- Распространённость низкой обеспеченности витамином D у детей в возрасте от 1 месяца до 3 лет
- Влияние дотации рациона препаратами холекальциферола на обеспеченность витамином D у детей раннего возраста
- Анализ эффективности и безопасности дозировок холекальциферола на килограмм массы тела в рамках предложенной схемы коррекции гиповитаминоза D
Эпидемиология дефицита и низкой обеспеченности витамином D
Распространённость низкого уровня витамина D является глобальной проблемой во всех возрастных группах, вне зависимости от широты и региона проживания [18, 19, 43, 44, 45, 48, 53, 57, 74, 76, 81, 186, 290, 297, 316].
По результатам систематического обзора, проведённого в 2014 году J. Hilger et al., в который вошло 168 389 участников из 44 стран мира, в возрасте от 0 до 65 лет, получено, что уровень кальцидиола варьировался от 4,9 до 136,2 нмоль/л (2,0 – 68,1 нг/мл). Примерно 1% всех проб имел уровень 25(OH)D, превосходивший 75 нмоль/л (30 нг/мл), 37,3% – 50 нмоль/л (25 нг/мл) и 7% – 25 нмоль/л (менее 10 нг/мл) [180, 224].
Не выявлено существенных возрастных или половый различий при анализе общей выборки, но продемонстрировано, что более высокие уровни 25(ОН)D имеются в северных широтах Северной Америки, чем в Европе, Ближнем Востоке при сравнении с Африкой [265, 267]. Значительные различия полов зафиксированы только в ортодоксальных религиозных странах Ближнего Востока (Иран, Кувейт) [74, 76, 139, 163, 164, 234]. Согласно данным 2017 года Cashman K.D. et al. [100, 157, 276] концентрация 25(OH)D в сыворотке крови 12 нг/мл (30 нмоль/л) и 20 нг/мл (50 нмоль/л) зафиксирована у 13,0% и 40,4% населения в Европе и у 6,7% и 26,0% населения в США. Распространённость концентрации 25(OH)D ниже 10–12 нг/мл превышает 20% среди всего населения [99, 157].
Такую широкую распространённость недостаточности и дефицита витамина D связывают с несколькими причинами: во-первых, с низким потреблением витамина D в мире; во-вторых, возможно, меньшим ответом кожи и синтезом витамина D в ответ на УФ-облучение; в-третьих, повышением ИМТ во всем мире и неизбежно следующим вслед за этим повышением распространённости избыточной массы тела и ожирения [43, 44, 45, 53, 57, 74, 76, 81, 103, 314, 332].
Факторы, ранее считавшиеся основополагающими для синтеза витамина D – широта проживания и сезон года, в настоящий момент являются не столь актуальными [18, 19, 139, 203, 284, 317]. Средний уровень кальцидиола в северных странах (Финляндия, Швеция, Норвегия) выше по сравнению с южными странами (Италия), определяется более низкая частота недостаточности витамина D и практически полное отсутствие дефицита у населения [99, 231, 284]. Понимание, что синтез витамина D в условиях этих широт недостаточен, поступление витамина D должно быть постоянным и непрерывным, привело к массовой фортификации продуктов питания (молоко, кисломолочные продукты) [90]. Таким образом, без дополнительного дотации препаратами холекальциферола изменения уровня кальцидиола добиться невозможно [264, 274, 284].
Тезис о том, что страны, которые находятся на юге, не имеют настороженности в отношении недостаточного синтеза витамина D при широкой распространённости низкого статуса витамина D, подтверждается в новых систематических обзорах [227, 253].
На рисунках 3, 4, 5 представлены данные о встречаемости низкого статуса витамина D у детей и подростков в мире. При анализе карты и широты проживания прослеживается, что северные районы земного шара не имеют дефицита витамина D у детей в возрасте до 3 лет, при этом в странах с хорошим уровнем инсоляции (Турция, 390) дефицит витамина D в этой же возрастной группе встречается в 50% случаев [82, 151, 153, 154, 169, 181, 203], в Кувейте, располагающимся на 290 широте, частота дефицита у детей до 3 лет выявлена в 66% [234].
С увеличением возраста изменяется и картина частоты дефицита витамина D, ее становится еще больше. Возможно, это связано с уменьшением настороженности у детей старшего возраста, снижением комплайнса приема препаратов холекальциферола, увеличением массы тела ребенка и снижением рекомендованной дозы на килограмм массы тела. Так в странах, имеющих фортифицированные продукты, настороженность в отношении витамина D, США и Канаде, все равно встречаются случаи тяжёлого дефицита в 1% [157] и 2% [174, 301] у детей 3-12 лет, с постепенным нарастанием до 3% в возрасте 12-15 лет и 6% в 15-18 лет [157] В странах, в которых случаи тяжелого дефицита имели место у детей 0-3 лет, частота дефицита нарастает еще больше (Китай, Иран), от 1% до 2% [157], от 3% до 7% [248, 268], соответственно.
Важно отметить, что раздельный анализ частоты низкого статуса витамина D необходим не только по широте и региону проживания, по полу, цвету кожу. Основная проблема низкого статуса витамина D продолжает прослеживаться на Ближнем Востоке, где от 20% до 80% (Саудовская Аравия) девочек в возрасте 12– 18 лет имеют тяжёлый дефицит витамина D [240, 248, 278]. Это связано с характерной для этой страны одеждой.
В глобальном всемирном консенсусе по профилактике и лечению рахита [241], выпущенным в 2015 году большой группой авторов, с высокой степенью доказательности 1A указано, что УФ лучи типа B стимулируют синтез провитамина D3 в эпидермисе, при ограниченном времени пребывания на солнце повышается риск возникновения дефицита витамина D и развитие рахита. Со степенью доказательности 2В говорится о том, что внешние факторы, такие как географическая широта, время года, время суток, облачность, уровень загрязнения воздуха, влияют на количество воздействующих УФ лучей, а такие индивидуальные факторы, как время пребывания на солнце, пигментация кожи, одежда, возраст, телосложение и генетические факторы определяют количество синтезируемого в ответ на УФ-В витамина D и уровень циркулирующего в крови. Но, безопасный порог величины воздействия УФ облучения на организм не позволяет получить достаточное количество витамина D, не подвергаясь при этом повышенному риску развития рака кожи [255, 266, 318]. Рекомендации избегать прямых солнечных лучей, в первую, очередь необходимо соблюдать детям до 6 месяцев жизни [174]. Профилактика рахита и недостаточности витамина D возможна только с помощью дополнительной дотации препаратов холекальциферола.
Распространённость низкой обеспеченности витамином D у детей в возрасте от 1 месяца до 3 лет
Проведён сравнительный анализ показателей витамина D у 1069 детей в возрасте от 1 месяца до 3 лет жизни, проживающих в различных городах Российской Федерации в условиях с неодинаковым уровнем инсоляции. Медиана 25(ОН)D сыворотки крови в общестрановой когорте детей раннего возраста – 22,9 [14,7–33,4] нг/мл, среднее содержание – 26,9±0,6 нг/мл.
В таблице 11 представлена сравнительная характеристика уровня кальцидиола в зависимости от региона и широты проживания.
Анализ данных таблицы 11 позволяет выявить ряд важных закономерностей. Во-первых, ни в одном из регионов России у детей раннего возраста медиана кальцидиола не достигает порогового для характеристики нормальной обеспеченности уровня 30 нг/мл.
Во-вторых, очевидной закономерности между уровнем 25(ОН)Dу детей и широтой расположения региона нет, при этом минимальный уровень витамина Dзафиксирован у детей, проживающих во Владивостоке (43,60с.ш.), в то время, как у детей, проживающих на Севере, он в 1,8 раза (г. Нарьян-Мар) и в 1,68 раза (г. Архангельск) выше. Наибольший уровень 25(ОН)D у детей первых лет жизни обнаружен в Москве (29,3 нг/мл), далее – Нарьян-Мар и Хабаровск, затем следует Екатеринбург. У проживающих в различных климато-географических условиях детей в Казани (55,80с.ш.), Новосибирске (55,20с.ш.) и Владивостоке (43,60с.ш.) медиана кальцидиола соответствует уровню дефицита витамина D (менее 20 нг/мл).
В-третьих, даже в регионах, расположенных на одной широте – в Москве и Казани, показатели 25(ОН)D различаются почти двухкратно, что свидетельствует об отсутствии или минимальном влиянии инсоляции на статус витамина D в грудном и раннем возрасте.
На рисунке 11 представлены данные о структуре обеспеченности детей раннего возраста витамином D у детей раннего возраста в различных регионах России.
Анализ представленных на рисунке 11 данных показывает, что в целом в Российской Федерации 2/3 детей раннего возраста имеют гиповитаминоз D, причём 40,1% – дефицит. Очевидно, что достаточный уровень витамина D имеют лишь 32,9% детей раннего возраста. Наибольшую частоту нормальной обеспеченности витамином D имеют московские дети (50,0%). За Москвой в порядке убывания частоты нормальной обеспеченности витамином D следуют города Екатеринбург, Архангельск, Нарьян-Мар, Санкт-Петербург, в которых показатель находится в интервале от 50% до 40% детей. Наименьшая доля детей с нормальным уровнем кальцидиола (более 30 нг/мл) выявляется в гг. Казани (16,7%), Новосибирске (23,1%), Ставрополе (26,8%) и Владивостоке (20,8%).
Частота дефицита витамина D (менее 20 нг/мл) у детей из Новосибирска (65,4%) и Казани (63,3%) превосходит общероссийскую. В то же время, низкая распространённость дефицита витамина D обнаружена в Москве (19,0%), Нарьян-Маре (25,0%), Архангельске (26,5%) и Екатеринбурге (26,9%). География городов, в которых наблюдается минимальное и максимальное число детей с дефицитом витамина D, подтверждает продемонстрированный таблицей 11 тезис об отсутствии взаимосвязи между южным расположением города, инсоляцией, продолжительностью светового дня и уровнем 25(ОН)D в сыворотке крови у детей. Совершенно очевидно, что расположенные заметно южнее гг. Владивосток и Ставрополь, несмотря на своё местоположение, отнюдь не гарантируют проживающим в них детям первого-третьегогода жизни нормального уровня кальцидиола. Российская Федерация, вся территория которой находится севернее 420 с.ш., находится в зоне недостаточной для эндогенного синтеза холекальциферола инсоляции, поэтому расчёт на возможности поддержания оптимального уровня кальцидиола без приёма фортифицированных продуктов и/или препаратов холекальциферола, выглядит безосновательным и не подтверждается лабораторными данными.
Следующим этапом проведённого нами анализа стало сопоставление частотных характеристик показателей кальцидиола в зависимости от возраста обследованных детей (рисунок 12). Из представленных на рисунке 12 данных следует, что показатель 25(ОН)D в диапазоне от 0 до 10 нг/мл находился у 139 (13,0%) детей, в диапазоне от 10 до 20 нг/мл – у 292 (27,3%), от 20 до 30 нг/мл – у 288 (26,9%), от 30 до 40 нг/мл – у 181 (16,9%), от 40 до 50 нг/мл – у 71 (6,6%), от 50 до 60 нг/мл – у 31 (2,9%), от 60 до 70 нг/мл – у 28 (2,6%), от 70 до 80 нг/мл – у 21 (2,0%), от 80 до 90 нг/мл – у 5 (0,5%), в диапазоне от 90 до 100 нг/мл – у 3 (0,3%), а свыше 100 нг/мл – у 10 (0,9%) детей. Очевидно, что столь незначительное число детей, имеющих показатели 25(ОН)D, превышающие пороговый уровень 100 нг/мл, и отсутствие хотя бы одного ребёнка с уровнем свыше 140 нг/мл, свидетельствуют о том, что существующие и достаточно распространённые и среди населения, и в профессиональной среде предрассудки о высоком риске гипервитаминоза D, ограничивающие в некоторых территориях абсолютно оправданное и необходимое назначение препаратов холекальциферола, безосновательны.
Корреляционный анализ продемонстрировал высокодостоверную отрицательную взаимосвязь уровня 25(ОН)D с возрастом детей, с одной стороны, отражающую потребление препаратов и обогащённых витамином D продуктов, а с другой, подтверждающую точку зрения о ничтожно малой роли естественного синтеза холекальциферола в поддержании нормального статуса витамина D в младшей возрастной группе российских детей. Возраст от 2 до 3 лет, в котором режим дня начинает позволять детям достаточное время пребывать на свежем воздухе и получать солнечные лучи, тем не менее характеризуется наиболее низкими показателями 25(ОН)D. Напротив, на первом году жизни, когда попадание прямых солнечных лучей на кожу заведомо ниже, показатели кальцидиола существенно выше.
Весьма показательны возрастные закономерности распределения уровня кальцидиола, подчёркивающие, прежде всего, существенные различия в нутритивных источниках витамина D (рисунок 13).
Влияние дотации рациона препаратами холекальциферола на обеспеченность витамином D у детей раннего возраста
Главнейшим фактором, определяющим уровень витамина D в раннем возрасте у детей, проживающих в различных регионах России, является лекарственная профилактика гиповитаминоза D, которая в значительной степени зависит от факта, продолжительности приёма и дозировки препаратов холекальциферола.
При анализе взаимосвязи между регионом проживания (широтой) и уровнем кальцидиола на общероссийской когорте детей достоверных данных не получено r = 0,002, (p 0,05, ранговая корреляция Кендалла). Совершенно очевидно, что вся территория Российской Федерации, находящаяся севернее 420с.ш., представляет собой зону риска гиповитаминоза D, а его эффективная профилактика должна заключаться в целенаправленном длительном приёме препаратов холекальциферола.
На рисунке 24 представлена общероссийская частота приёма препаратов холекальциферола и её региональная структура.
Анализ результатов показывает не только в целом невысокую частоту (45,9%) назначения препаратов холекальциферола в российской когорте детей раннего возраста, но и существенные различия в регионах. К числу регионов, демонстрирующих показатель приёма детьми раннего возраста выше общероссийского, относятся Екатеринбург (69,2%), Нарьян-Мар (66,7%), Благовещенск (62,3%), Архангельск (53,1%). Крайне низкая частота приёма витамина D среди обследованных нами детей зафиксирована зафиксирована в Хабаровске (3,9%), Казани (17,5%) и Владивостоке (18,2%). Около половины популяции обследованных нами детей раннего возраста получают препараты витамина D в Ставрополе (50,0%), Санкт-Петербурге (49,0%), Новосибирске (44,2%) и Москве (43,1%). В таблице 19 представлены данные корреляционного анализа взаимосвязи между уровнями кальцидиола и фактом приёма препаратов холекальциферола.
Анализ представленных в таблице 19 данных указывает не только наличие корреляции средней силы, но и высокую достоверность практически во всех регионах Российской Федерации взаимосвязи между частотой назначения холекальциферола и уровнем 25(ОН)D в сыворотке крови детей. Колебания силы корреляции в ряде регионов объясняются не всегда полноценным учётом, однако направление и степень достоверности взаимосвязи не вызывают сомнений в её характере. Совершенно ясно, что уже сам факт приёма ребёнком с профилактической целью витамина D независимо от суточной дозы оказывает определяющее значение в достижении нормальной обеспеченности.
В таблице 20 представлен сравнительный анализ показателей кальцидиола у принимавших и не принимавших препараты холекальциферола детей первого– третьего года жизни в общероссийской выборке.
Анализ максимально доказательно демонстрирует, что в любом возрастном интервале дети, получающие препараты холекальциферола, имеют показатели 25(ОН)D существенно более высокие, чем не получающие витамин D. В частности, на в грудном возрасте разница достигает 2,0 раз, на втором году – 1,35 раза, а на третьем году жизни – 1,5 раза.
В таблице 21 представлен сравнительный анализ уровня кальцидиола у детей, получавших и не получавших препараты холекальциферола накануне проведения лабораторного обследования.
Анализ представленных в таблице 21 данных демонстрирует, что независимо от региона проживания профилактический приём препаратов витамина D сопровождался существенным и статистически значимым повышением уровня кальцидиола.
Уровень кальцидиола у не получавших препараты холекальциферола детей, как правило, соответствовал значениям дефицита, а в Новосибирске находился практически в пограничной области на грани глубокого дефицита. В то же время, на фоне приёма витамина D в пяти регионах медиана кальцидиола достигала нормальных значений, в четырёх (Ставрополе, Нарьян-Маре, Казани и Владивостоке) соответствовала недостаточности, и лишь в Новосибирске, несмотря на рост в 1,8 раза (p 0,002), находилась на пограничном уровне между дефицитом и недостаточностью. Отсутствие достоверных различий в уровнях 25(ОН)D в зависимости от приёма холекальциферола у детей в Нарьян-Маре и Хабаровске объясняется исключительно крайней неравномерностью численности групп и особенностями статистической обработки.
Показательно, что общероссийские уровни 25(ОН)D у детей раннего возраста в отсутствие приёма холекальциферола соответствуют дефициту, а вот на фоне профилактического приёма незначительно, но всё же превосходят пороговый уровень нормальной обеспеченности, различаясь между собой в 1,8 раза (p 0,0001). На рисунке 25 показана гистограмма распределения показателей кальцидиола у не получающих препараты холекальциферола детей.
Представленные на рисунке 25 данные достаточно красноречиво свидетельствуют о важных закономерностях. Среди детей, не получающих дотацию препаратами холекальциферола, не было выявлено ни одного случая превышения уровня 100 нг/мл, и у 16 (2,8%) детей показатели кальцидиола укладывались в диапазоне 50–70 нг/мл. В 125 (21,6%) случаях диагностирован уровень менее 10 нг/мл, у 220 (38,1%) – показатели от 10 до 20 нг/мл, у 138 (23,9%) – от 20 до 30 нг/мл, в 64 (11,1%) – в диапазоне от 30 до 40 нг/мл, а уровень от 40 до 50 – у 15 (2,6%) детей.
Весьма показательно, что на протяжении первых 6 месяцев жизни лишь у единичных детей уровень кальцидиола превышает 30 нг/мл, максимальная частота нормальных показателей 25(ОН)D достигнута во втором полугодии жизни, что вполне объяснимо введением в рацион большинства продуктов прикорма, в том числе промышленного производства, которые, как правило, обогащены холекальциферолом. Тем не менее, среди не получавших препараты витамина D детей тяжёлый дефицит и дефицит диагностировался во всех возрастных интервалах первых лет жизни, составляя в возрасте 12–24 мес и 24 – 36 мес жизни заметно превосходящую 50% долю детей. На протяжении второго и третьего лет жизни подавляющая часть детей имеет показатели кальцидиола, соответствующие дефициту – 251 (59,2%) и недостаточности 107 (25,2%) детей.
Корреляционный анализ продемонстрировал отсутствие взаимосвязи уровня 25(ОН)D с возрастом, что также свидетельствует о том, что непищевые источники холекальциферола, связанные с возможностями его синтеза на фоне расширения двигательного режима и увеличения потенциального времени пребывания на солнце, в климато-географических условиях территории Российской Федерации не приводят к повышению обеспеченности витамином D. На рисунке 26 показана гистограмма распределения показателей кальцидиола у детей, не получающих с профилактической целью препараты холекальциферола.
Анализ эффективности и безопасности дозировок холекальциферола на килограмм массы тела в рамках предложенной схемы коррекции гиповитаминоза D
С целью детального анализа взаимосвязи между т.н. эффективной дозой (дозой на кг массы тела) холекальциферола и приростом 25(ОН)D проанализированы результаты курса месячной коррекции у 247 детей раннего возраста, из которых 60 (24,3%) – дети первого полугодия жизни, 44 (17,8%) – второго полугодия, 81 (32,8%) – второго года, а 62 (25,1%) ребёнка были в возрасте от 2 до 3 лет.
На основании ретроспективного расчёта среднесуточной дозы водного раствора холекальциферола, рассчитанной на килограмм массы тела, дети разделены на три группы:
1) получавшие холекальциферол в суточной дозе, не превышающей 150 МЕ/кг сутки;
2) получавшие водный раствор холекальциферола в дозе от 150 до 300 МЕ/кг сутки;
3) получавшие витамин D в дозе, превышающей 300 МЕ/кг сутки.
Исходный уровень 25(ОН)D у обследованных детей составил 29,1 [22,4–42,8] нг/мл. Нормальная обеспеченность витамином D выявлена у 119 (48,2%) детей, недостаточность – у 81 (32,8%), дефицит – у 47 (19,0%) пациентов, причём у 9 (3,6%) из них зафиксирован уровень ниже 10 нг/мл. Показатель 25(ОН)D выше 100 нг/мл при исходном обследовании не был зафиксирован ни у одного ребёнка.
Среднесуточная доза витамина D в первом полугодии жизни – 1850,0 ± 138,2 МЕ/сут, в возрасте 6 – 12 мес – 1556,8 ± 116,3 МЕ/сут, на втором году – 1790,0 ± 92,1 МЕ/сут, у детей третьего года – 2185,0 ± 95,0 МЕ/сут.
На рисунке 55 представлено распределение дозировок на кг массы тела у детей в зависимости от использованной суточной дозы.
Среди 119 детей, получающих витамин D в дозе 1000 МЕ/сут, среднесуточная доза составила менее 150 МЕ/кг сутки у 91 (76,5%) ребёнка, от 150 до 300 МЕ/кг сутки – у 26 (21,8%) и лишь у 2 (1,7%) детей превысила 300 МЕ/кг сутки.
При использовании водного раствора холекальциферола в дозе 2000 МЕ/сут – доза менее 150 МЕ/кг сутки у у 9 (11,1%), от 150 до 300 МЕ/кг сутки – 61 (75,3%), свыше 300 МЕ/кг сутки – у 11 (13,6%) детей.
Среди 38 детей, которым назначалась дозировка 3000 МЕ/сутки – среднесуточная доза менее 150 МЕ/кг сут встретилась всего у 1 (2,6%), дозировка от 150 до 300 МЕ/кг сутки – у 22 (57,9%), а ещё у 15 (39,5%) детей среднесуточная доза превысила 300 МЕ/кг сутки.
При использовании суточной дозировки 4000 МЕ витамина D, эффективная доза менее 150 МЕ/кг сут не встретилась ни у кого, дозировка от 150 до 300 МЕ/кг сутки – у 1 (11,1%) ребёнка, а выше 300 МЕ/кг сутки – у 8 (88,9%) детей.
Частота использования среднесуточной дозы более 300 МЕ/кг сутки при назначении холекальциферола 4000 МЕ/сутки детям с тяжёлым дефицитом существенно превосходила таковую при назначении суточных доз 1000 МЕ/сутки, 2000 МЕ/сутки, 3000 МЕ/сутки (p 0,05 во всех случаях).
В этой группе на фоне месячного курса холекальциферола, который назначался по разработанной нами схеме коррекции, в общей группе медиана 25(ОН)D выросла с 29,1 [22,4-42,8] нг/мл до 47,9 [37,3–64,7] нг/мл (p 0,001).
На рисунке 56 представлено распределение детей в зависимости от уровня 25(ОН)D до и после приёма препаратов холекальциферола.
При объединении детей в зависимости от использованных среднесуточных дозировок холекальциферола в три группы – в диапазонах до 150 МЕ/кг сут, от 150 до 300 МЕ/кг сут и свыше 300 МЕ/кг сут, показано, что в первой группе уровень кальцидиола сыворотки крови повысился несущественно – с 42,1 нг/мл до 43,3 нг/мл (p 0,05), во второй группе – почти в 2,0 раза – с 25,3 нг/мл до 48,9 нг/мл (р 0,005), а в третьей группе – в 4,5 раза – с 15,5 нг/мл до 69,9 нг/мл (р 0,005). В третьей группе четверть детей, находящихся в верхнем квартиле, автоматически выходит за пределы безопасного уровня 25(ОН)D, так как значение 75Q составляет 99,3 нг/мл, приближаясь к верхнему пороговому значению в 100 нг/мл (рисунок 58).
Наибольшее сгущение значений прироста отмечается в диапазоне среднесуточных дозировок от 100 до 300 МЕ/кг сутки. Тем не менее, обращает на себя внимание и наличие крайне высоких (более 500 МЕ/кг сутки) доз, сопровождающихся как большими (60 нг/мл и выше), так и довольно низкими (10-30 нг/мл) приростами. В то же время, при группировке дозировок на кг массы тела в три вышеописанные группы величина прироста абсолютно чётко коррелирует с использованной среднесуточной дозировкой витамина D – выявлена прямая корреляционная связь между приростом 25(ОН)D и дозой витамина D на килограмм массы тела (r = 0,64, p 0,0001).
На рисунке 60 продемонстрирована структура приростов 25(ОН)D сыворотки крови на фоне месячного курса приёма витамина D при различных дозах на килограмм массы тела.
Среди детей первой группы в 47 (45,6%) случаях наблюдался отрицательный прирост уровня кальцидиола сыворотки крови, в то время как во второй группе отрицательный прирост выявлен лишь у 11 (10,0%) детей (р 0,0001), а в третьей группе – ни у одного ребёнка.
При анализе структуры положительного прироста выявлены абсолютно объяснимые и прогнозируемые закономерности. Прирост уровня 25(ОН)D в диапазоне от 0 до 40 нг/мл наблюдался у 55 (53,4%) детей первой, у 77 (70,0%) детей второй и у 14 (41,2%) детей третьей группы, получавших более 300 МЕ/кг сут холекальциферола. Прирост от 40 до 60 нг/мл выявлен у 1 (1,0%), 17 (15,5%) и 6 (17,7%) детей соответственно. Увеличение показателя 25(ОН)D в интервале от 60 до 80 нг/мл в первой группе не выявлено ни в одном случае, а во второй и третьей – в 3 (2,7%) и 4 (11,8%) случаях соответственно.
Превышение в процессе коррекции порогового уровня кальцидиола в 100 нг/мл, как правило, происходило в тех случаях, когда месячный прирост 25(ОН)D составил 80 нг/мл и более. В первой группе подобных случаев не было зафиксировано, во второй группе выявлено лишь у 2 (1,8%), а в третьей группе – у 10 (29,4%) детей (p 0,01).
Таким образом, при использовании у детей раннего возраста в рамках месячного курса дозировки, не превышающей 150 МЕ/ кг сут, практически с равной вероятностью наблюдается отрицательный и положительный прирост уровня кальцидиола, причём в структуре положительных приростов у 55 (98,2%) из 56 детей уровень 25(ОН)D повысился не более, чем на 40 нг/мл. Очевидно, что как отсутствие существенного падения, так и невысокий прирост уровня 25(ОН)D у подавляющего большинства детей на фоне месячного курса в дозировке, не превышающей 150 МЕ/кг сут, является весомым аргументом для того, чтобы эту дозировку рассматривать как профилактическую.
Наиболее сбалансированной с точки зрения высокой эффективности и безопасности выглядит дозировка холекальциферола в терапевтическом интервале от 150 до 300 МЕ/кг сут. С одной стороны, лишь у 10% детей уровень 25(ОН)D на фоне этой дозы снижается, а с другой стороны, в 70% случаев отмечается значимый, но вполне контролируемый и максимально безопасный прирост кальцидиола в интервале от 0 до 40 нг/мл.
Назначение холекальциферола в суточной дозе, превосходящей 300 МЕ/кг сут, при использовании которой почти в трети случаев месячный прирост уровня 25(ОН)D составил 80 нг/мл и более, без лабораторного контроля не стоит приветствовать, ибо столь значимые колебания за относительно короткий промежуток времени могут сопровождаться повышенным риском гипервитаминоза D.
Сравнительный анализ динамики обеспеченности витамином D детей на фоне месячного курса водного раствора холекальциферола при различных дозах на килограмм массы тела продемонстрировал сходные закономерности (рисунок 61).