Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Поражение костной ткани при воспалительных заболеваниях кишечника (обзор литературы) 8
1.1 Общие данные 8
1.2 Воспаление 14
1.3 Системные глюкокортикостероиды 18
1.4 Дефицит витамина D и кальция 22
1.5 Роль генетических факторов 28
Глава 2 Материалы и методы 32
2.1 Общая характеристика пациентов 32
2.2 Общая характеристика выполненных исследований 36
2.3 Инструментальные методы 44
2.4 Биохимические маркеры костного метаболизма 44
2.5 Молекулярно-генетические методы исследования 45
2.6 Статистические исследования 46
Глава 3 Результаты исследования 48
Глава 4 Обсуждение результатов 84
Глава 5 Заключение 96
Выводы 103
Практические рекомендации 105
Список сокращений 107
Список литературы 109
- Воспаление
- Общая характеристика выполненных исследований
- Результаты исследования
- Обсуждение результатов
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), являются одной из наиболее актуальных проблем современной гастроэнтерологии, что связано с быстро растущей распространенностью, тяжелым рецидивирующим течением, необходимостью длительной агрессивной дорогостоящей терапии. ВЗК характеризуются высоким риском инвалидизации, а также значительным снижением качества жизни у большого количества пациентов [Lnnfors S. et al.,
2014].
Течение БК и ЯК у детей носит тяжелый агрессивный характер с обширным поражением кишечника, быстрым прогрессированием, развитием осложнений, что требует раннего использования иммуносупрессивных и биологических препаратов, а также увеличивает потребность в хирургических методах лечения [Sauer C.G. et
al., 2010].
Примерно у 10% детей и подростков с ВЗК уже в момент постановки диагноза отмечается как минимум одно внекишечное поражение, ассоциированное с основным заболеванием [Harbord M.et al., 2016]. Одним из наиболее частых внекишечных проявлений ВЗК является поражение костной ткани в виде снижения минеральной плотности кости (МПК), развития остеопороза с низкоэнергетическими переломами, а также снижения темпов линейного роста с формированием низкорослости, которые встречаются у 10-30% пациентов в возрасте до 18 лет [Dbritz J. et al., 2017].
Установлено, что если по ряду причин генетически детерминированная пиковая костная масса не была достигнута до наступления 20-25 лет, то риск остеопороза во взрослом возрасте с клиническими последствиями (переломами) значительно возрастает [Zhang С. etal., 2012]. По мнению ряда исследователей, остеопороз - это педиатрическая проблема с гериатрическими последствиями
[Holick M.F., 2013].
Этиология поражения костной ткани при ВЗК носит мультифакториальный характер, наиболее значимыми факторами являются системное воспаление, дефицит питательных веществ, длительное использование медикаментозных препаратов, отрицательно влияющих на метаболизм кости, ограничение физической активности, а также дефицит витамина D и кальция [Targownik L.etal., 2013].
Субклинические переломы позвоночника у детей с ВЗК выявляются уже при первичном обследовании в 11% случаев, а по мере течения заболевания их частота прогрессивно увеличивается [LaaksoS.etal., 2014]. В ряде исследований показано, что у пациентов с ВЗК, развившимся в детском возрасте значения костной минеральной плотности ниже, чем в популяции [Mauro M.etal., 2007, Guz-MarkA., 2017]. В нескольких исследованиях также было отчетливо продемонстрировано отставание темпов прибавки костной массы у детей с ВЗК в наиболее важный период минерализации - период полового созревания, когда происходит накопление генетически детерминированной пиковой костной массы [LaaksoS.
etal., 2014, Mauro M.etal., 2007].
Цель исследования- изучить состояние костной ткани у детей с воспалительными заболеваниями кишечника и выявить основные клинические, лабораторные, лучевые, молекулярно-генетические факторы риска нарушений костного метаболизма с целью создания научно-обоснованного алгоритма ранней диагностики поражения кости.
Задачи исследования:
-
Выявить распространенность и выраженность поражения костной ткани у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника.
-
Изучить показатели метаболизма костной ткани у детей с воспалительными заболеваниями кишечника.
-
Установить влияние особенностей течения болезни Крона и язвенного колита на состояние костного метаболизма, определить основные факторы риска снижения минеральной плотности кости.
-
Исследовать полиморфизм генов, связанных с метаболизмом костной ткани: гена рецептора витамина D и гена I цепи коллагена I типа. Установить влияние аллельных вариантов изученных генов на метаболизм костной ткани.
-
Изучить влияние терапии, включая глюкокортикостероиды и блокаторы фактора некроза опухоли –альфа, на состояние костного метаболизма у детей с воспалительными заболеваниями кишечника.
-
Разработать оптимальный алгоритм диагностики костной ткани у детей с воспалительными заболеваниями кишечника с учетом выявленных факторов риска для проведения профилактических и лечебных мероприятий.
Научная новизна исследования. Впервые на основе многофакторного анализа выявлены клинические, лабораторные и молекулярно-генетические маркеры риска снижения минеральной плотности костной ткани у пациентов с ВЗК с определением пороговых значений данных показателей.
Впервые проведена оценка негативного воздействия терапии системными глюкокортикостероидами (ГКС) на минерализацию костной ткани у пациентов с ВЗК: рассчитаны пороговые значения кумулятивных доз системных ГКС, оказывающих влияние на показатели минерального обмена у пациентов с ВЗК.
Впервые установлена взаимосвязь TaqI-полиморфизма гена рецептора витамина D и Sp1 полиморфизма гена I цепи коллагена I типа с показателями костного метаболизма и линейного роста пациентов с ВЗК.
Теоретическая и практическая значимость работы. Выявленные факторы риска, а также разработанный алгоритм диагностики нарушений костного метаболизма у детей с ВЗК, включающий оценку клинико-лабораторных и лучевых показателей, позволяет уменьшить риски развития и степень выраженности нарушений костного метаболизма у данной группы пациентов, что может улучшить прогноз, исходы, качество жизни и уменьшить степень их
инвалидизации.
Результаты диссертации используются в работе гастроэнтерологического отделения ФГБОУ ВО СПБГПМУ Минздрава России, отделения
гастроэнтерологии СПбГБУЗ ДГБ№2 святой Марии Магдалины, кафедры гастроэнтерологии ФП и ДПО ФГБОУ ВО СПБГПМУ Минздрава России, кафедры поликлинической педиатрии имени академика А.Ф. Тура ФГБОУ ВО СПБГПМУ Минздрава России.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Течение воспалительных заболеваний кишечника у детей сопровождается повышенным риском формирования нарушений метаболизма и минерализации костной ткани.
-
Для выявления нарушений метаболизма и минерализации костной ткани у детей с воспалительными заболеваниями кишечника необходима комплексная
оценка результатов клинического, инструментального, лабораторного, молекулярно-генетического обследования.
3. Риск нарушений костного метаболизма у детей с воспалительными
заболеваниями кишечника увеличивается на фоне высокой воспалительной
активности, наличия внекишечных проявлений и осложненного течения
заболевания, терапии глюкокортикостероидами в кумулятивной дозе выше
100 мг/кг, носительства определенных полиморфных генотипов.
Апробация и внедрение материалов. Результаты работы доложены на XII Российской научной конференции «Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии и питания» (г.Санкт-Петербург, 2015), XV Юбилейной СевероЗападной научно-практической конференции «Дни ревматологии в Санкт-Петербурге-2015» (г.Санкт-Петербург, 2015), научно-практической конференции «Актуальные проблемы гастроэнтерологии у детей» (г. Красноярск, 2015), Российском конгрессе по остеопорозу, остеоартрозу и другим метаболическим заболеваниям скелета (г.Казань, 2016), Всемирном конгрессе по остеопорозу, остеоартриту и костно-мышечным заболеваниям (WCO-IOF-ESCEO World
Congresson Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases, Malaga, 2016).
Включение пациентов в исследование осуществлялось при наличии информированного добровольного согласия пациента или законного
представителя. Методы исследования и лечения одобрены этическим комитетом ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России, протокол №3/11 от 05 марта 2014г.
Личный вклад автора в проведенное исследование. У 97% пациентов автор был лечащим врачом. Самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, изучены и проанализированы анамнестические данные, собраны данные из первичной медицинской документации; проведено клиническое обследование, изучение данных анамнеза, самостоятельно выполнена обработка полученных результатов. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично.
Объем и структура диссертации. Основной текст диссертации изложен на 135 страницах машинописного текста на русском языке и включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована 24 таблицами и 9 рисунками. Список цитируемой литературы включает 247 источников, из них 17 публикаций в отечественной литературе и 230 публикаций в иностранной литературе.
Воспаление
В самом термине ВЗК заложена мысль о неконтролируемом воспалении, которое лежит в основе патогенеза БК и ЯК. Это воспаление не ограничивается только поражением органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а носит системный характер, что реализуется в развитии внекишечных проявлений, одним из которых является остеопороз [230]. Основной причиной остеопороза следует считать нарушение соотношения сопряженных процессов остеосинтеза и костной резорбции [39]. В процессе остеосинтеза основную роль играют остеобласты- производные мезенхимальной поливалентной клетки [25], тогда как костную резорбцию осуществляют остеокласты – многоядерные макрофагоподобные гигантские клетки. Они являются производными гемопоэтического ряда и образуются из миелоидных предшественников, из которых также образуются макрофаги и дендритные клетки [223]. Равновесие между остеокластами и остеобластами координируется различными растворимыми медиаторами. К этим медиаторам относятся рецептор активатора нуклеарного фактора кВ (RANK), его растворимый лиганд из семейства факторов некроза опухоли (RANKL), остеопротегерин (OPG), гормоны, а также целый ряд провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [221].
Остеокластогенез (и, соответственно, остеорезорбция) стимулируется RANKL, при этом происходит его связывание с RANK на клетке-предшественнике остеокласта. Растворимая форма RANKL продуцируется Т-клетками, а также остеобластами [165]. Такие цитокины, как фактор некроза опухоли-альфа (ФНО- ), интерлейкин-1 (ИЛ-1) и интерлейкин-6 (ИЛ-6), продукция которых повышена при ВЗК, стимулируют продукцию RANKL, таким образом увеличивая остеокластогенез и процессы остеорезорбции. Показано, что ФНО- значительно удлиняет время жизни зрелых остеокластов, которые в норме являются достаточно коротко живущими клетками, и защищает их от апоптоза [134]. Интенсификация процессов резорбции в присутствии большого количества провоспалительных цитокинов является основным механизмом уменьшения костной ткани при активном воспалении [222]. В норме стимулирующее воздействие на созревание остеокластов лигандом RANK уравновешивается продукцией остеопротегерина (OPG)- так называемого ложного рецептора лиганда RANK, который связывается с ним, нарушая таким образом, взаимодействие между лигандом и RANK. При этом достигается баланс в процессах остеорезорбции [221].
У здорового человека OPG синтезируются моноцитами-макрофагами и дендритными клетками [165], а у пациентов с ВЗК большая часть экспрессии приходится на эпителиальные клетки и В-лимфоциты [238]. Синтез OPG стимулируется некоторыми цитокинами (ФНО- , ИЛ-1, интерлейкином-18, фактор некроза опухоли-Р), механическим воздействием на кость, 17в 16 эстрадиолом и снижается под воздействием некоторых лекарственных препаратов (глюкокортикостероиды, иммуносупрессоры), паратгормона и фактора роста фибробласта [165, 216]. При ВЗК отмечается нарушение соотношения провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, что приводит к изменениям в системе RANK/RANKL/OPG. В ряде исследований было показано повышенное содержание OPG, как в моделях на животных (мышах) с индуцированным колитом, так и у людей с ВЗК, что может свидетельствовать о попытке организма компенсировать избыточную продукцию RANKL в условиях активного воспаления, пытаясь поддержать таким образом нормальный уровень костной массы [168]. В пользу данной теории свидетельствует постепенное повышение уровня OPG у пациентов с ВЗК с остеопенией или остеопорозом [222]. Однако в исследовании польских ученых уровень OPG у пациентов с БК был достоверно ниже, чем у пациентов из группы контроля [128]. Кроме того, в некоторых работах показано наличие отрицательной корреляции между концентрацией OPG и показателями МПК шейки бедра [165]. Было также выявлено снижение OPG на фоне купирования воспалительной активности при полном энтеральном питании у детей с ВЗК [168], что кажется парадоксальным. Объяснением этому может служить теория о том, что избыток OPG, описанный в целом ряде исследований, является следствием его продукции не только остеобластами, а и другими клетками.
Например, в работе Nahidi L с соавторами (2011) была выявлена повышенная продукция OPG клетками воспаленной слизистой кишки. При этом синтез OPG клетками костной ткани был снижен по сравнению с продукцией sRANKL в зоне формирования кости в условиях воспаления, поэтому отмечалось преобладание процессов остеокластогенеза [168]. Влияние воспаления в развитии остеопороза при ВЗК доказывается нескольким факторами. Прежде всего, в пользу данной теории указывает то, что еще при первичной постановке диагноза до начала терапии стероидами количество пациентов со сниженной МПК значительно превышает показатели общей популяции [87]. Stockbrugger и соавторы продемонстрировали, что распространенность «молчащих переломов» позвоночника у пациентов с БК, не принимавших стероиды, достоверно выше, чем в популяции и составляет 12,4% [210]. В исследованиях показано наличие отрицательной корреляции между уровнем циркулирующих провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО- ) и показателями МПК [175].
Кроме того, показано прямое протективное воздействие на показатели метаболизма костной ткани препаратов биологической терапии, которые точечно блокируют наиболее важный цитокин воспаления - ФНО- . Доказано, что моноклональные антитела к ФНО- положительно влияют на маркеры метаболизма костной ткани и способствуют увеличению МПК у пациентов с ВЗК [37, 189, 235]. Данное явление описано в нескольких исследованиях [95, 180]. Одно из основных – исследование REACH. В него вошли 112 пациентов с БК в возрасте 6-17 лет. Они получали инфликсимаб в дозе 5 мг/кг по индукционной схеме, а затем по поддерживающей схеме каждые 8 или 12 недель. Было показано статистически достоверное улучшение показателей костной фракции щелочной фосфатазы, N-конечного пропептида коллагена 1 типа (P1NP), C-телопептида мочи и деоксипиридинолина [219]. Совместное нарастание С-телопептида и деоксипиридинолина, наиболее вероятно, отражают ускорение процессов остеосинтеза и остеорезорбции, что отмечается при ускорении линейного роста и было продемонстрировано в исследовании (через 54 недели увеличился Z-критерий роста; р 0.001) [219]. Результаты проспективных исследований у взрослых также продемонстрировали положительное влияние инфликсимаба на показатели МПК у пациентов с БК [107, 20]. В исследовании, проведенном Pazianas с соавторами (2006), с участием 61 пациента с БК с низкими показателями МПК отмечалась большая прибавка минеральной плотности кости при совместном использовании инфликсимаба и бисфосфонатов, по сравнению с пациентами, получавшими только бисфосфонаты [177].
Общая характеристика выполненных исследований
Всем больным проводилось комплексное обследование во время госпитализации, включающее в себя изучение анамнеза, особенностей клинического течения основного заболевания, лабораторное и инструментальное обследование. Все выполненные исследования представлены в таблице 4.
Для оценки активности ВЗК использовались клинические, лабораторные, эндоскопические показатели, а также индексы активности заболевания: Педиатрический Индекс Активности БК (ПИАБК) и педиатрический индекс активности ЯК (PUCAI) (табл. 5, 6).
Среди лабораторных тестов оценивались уровни СОЭ, СРБ, гемоглобина, альбумина, фекального кальпротектина.
Кроме того, проводилось иммунологическое обследование, включающее определение антител к маннану Saccharomyces cerevisae (ASCA Ig G и А),-серологические маркеры, характерные для БК, а также антинейтрофильных цитоплазматических антител (ANCA), которые наиболее часто встречаются при ЯК.
Сравнительная клинико-лабораторная характеристика пациентов с БК и ЯК приведена в таблице 7. Дети с БК и ЯК были сопоставимы по возрасту, в обеих группах средний возраст составил 14 лет, отмечалось очень близкое распределение по половому признаку: в группе БК- 57,8% девочек, в группе ЯК- 53,3% девочек. Наиболее значимыми отличиями между этими группами стала более высокая системная активность у пациентов с БК, так, например лихорадка встречалась у 38,6% пациентов с БК, по сравнению с 13,3%- при ЯК (p=0,01), внекишечные проявления - у 31,3% при БК и 6,7% пациентов при ЯК (p=0,007). Из лабораторных показателей между группами различался уровень СРБ, который был достоверно выше у пациентов с БК (5,5 мг/л), по сравнению с ЯК (1,1 мг/л), p=0,004, а также более выраженное снижение уровня альбумина при БК (36 г/л), по сравнению с 38 г/л при ЯК (p=0,025).
Всем пациентам была проведена антропометрия, включающая измерение линейного роста, массы тела, расчет индекса массы тела (ИМТ).
Линейный рост оценивали при помощи ростомера, у каждого пациента выполнялись 3 последовательных измерения, из которых рассчитывали среднее арифметическое. У части пациентов линейный рост оценивался в динамике с момента дебюта заболевания, что позволило рассчитать скорость линейного роста у пациентов с длительностью наблюдения более 1 года.
Для оценки линейного роста использовали центильные таблицы для детей, проживающих в Северо-Западном регионе Российской Федерации, откуда поступали пациенты, включенные в данное исследование [16]. В соответствии с центильными таблицами, пациенты были разделены на группы по росту: ниже 3%, 3–10%, 10–25%, 25–75%, 75–90%, 90–97%, выше 97%. Также проводилась оценка показателей массы тела и ИМТ в соответствии с центильными таблицами [16].
Результаты исследования
Распространенность низкой МПК составила 25,3% в группе детей с ВЗК, по сравнению с 0% у детей из КГ (p=0,0005). При этом у детей с БК низкая МПК встречалась несколько чаще (в 27,8% случаев), чем при ЯК (в 15,8%), хотя статистически достоверных различий по данному показателю получено не было (p=0,28). Задержка роста (более -2) была выявлена у 11% детей с ВЗК, по сравнению с 0% из КГ (p=0,0005). Достоверных различий в распространенности низкого роста у пациентов с БК и ЯК также не отмечалось: 13,6% и 3,3% соотвественно (p=0,18) (таблица 8).
Переломы были зарегистрированы у 6% в группе ВЗК и у 0% в группе контроля (точный критерий Фишера 0,32), при этом переломы были зафиксированы только у пациентов с БК, но не с ЯК.
Дети с ВЗК имели более низкие средние показатели МПК, по сравнению с КГ (Z-критерий -1,4 при БК, -1,3 при ЯК, 0,31 у детей из КГ, p=0,00001), при этом не было выявлено достоверных различий в среднем уровне Z-критерия между пациентами с БК и ЯК (p=0,61). Также средние показатели линейного роста у детей с ВЗК были достоверно ниже по сравнению с КГ (0,2 при БК; 0,31- при ЯК и 0,96 - у детей из КГ, р=0,003), при этом различия между БК и ЯК были статистически незначимыми (p=0,12) (таблица 9).
Для сравнения между собой (р2-р4) достоверным следует считать значение р 0,017 с учетом поправки Бонферрони. р1 сравнение всех групп (тест Крускала-Уоллиса для количественных переменных, тест 2 для категориальных); р2 сравнение здоровых пациентов и пациентов с БК (тест Манн-Уитни для количественных переменных, тест 2 для категориальных); р3 сравнение здоровых пациентов и пациентов с ЯК (тест Манн-Уитни для количественных переменных, тест 2 для категориальных); р4 сравнение БК и ЯК (тест Манн-Уитни для количественных переменных, тест 2 для категориальных переменных). Учитывая возможное влияние возраста и стадии полового развития на показатели МПК и роста, была проведена оценка параметров минерализации среди пациентов с ВЗК и пациентов КГ, сопоставимых по возрасту. Были отобраны группы детей из основной и контрольной групп со средним возрастом 12 и 13 лет соответственно. При этом получены различия аналогичные таковым в общей выборке как при оценке роста, измеренного в SD (ВЗК0, 27 SD, КГ 1,44 SD, p=0,02), так и при оценке МПК на основании Z-критерия (ВЗК -1,46 SD; КГ 0,39, р=0,000003), что подтверждает достоверность наших исследованй в общей группе (таблица10).
При изучении параметров костного метаболизма нами получены достоверные различия по целому ряду показателей. У пациентов с ВЗК чаще встречались отклонения от нормы в уровне остеокальцина, как в сторону повышения, так и в сторону пониженных значений, по сравнению с пациентами из КГ. Патологические значения остеокальцина были зарегистрированы у 39,5% пациентов с БК, 23,8% с ЯК и у 5,4% в КГ, p=0,002, при этом снижение остекальцина ниже возрастной нормы отмечалось у 9,9% пациентов с БК, у 14,4% с ЯК и у 0% детей из КГ, а его повышение у 29,6%, 9,5% и 5,4% детей соотвественно (p=0,002). Средние показатели остеокальцина как в абсолютных значениях, так и в значениях по отношению к верхней границе нормы достоверно не отличались между группами (данные представлены в таблице 11).
Пациенты с ВЗК имели более высокие уровни паратиреоидного гормона (ПТГ): 39,4 пг/мл при БК, 41,7пг/мл – при ЯК, 24,8пг/мл – в КГ, p=0,004, также среди детей с ВЗК достоверно выше была доля пациентов с отклонениями в уровне ПТГ. При БК в 25,7% случаев значения ПТГ отклонялись от нормы, при ЯК- в 42,9%, в КГ – в 23,1% (p=0,04). Интересно, что если в КГ встречались как повышения ПТГ, так и его снижение, то в группе детей с ВЗК все отклонения от нормы были только в сторону повышения (таблица11).
При исследовании уровней маркера костной резорбции установлено, что пациенты с ВЗК имели более высокие показатели С-концевых телопептидов, как в абсолютных значениях (БК- 1,09 нг/мл, ЯК-1,08 нг/мл, КГ- 0, 84 нг/мл, p=0,003), так и при измерении в верхних границах нормы (БК- 0,97 вгн, ЯК- 0,9 вгн, КГ-0,59 вгн, p=0,0002). Среди детей с ВЗК доля детей со значениями СКТ выше нормы была также достоверно выше ( при БК- у 55,2 % детей, при ЯК - у 50%, в КГ-у 18,2%, p=0,002). При этом соотношение процессов остеосинтеза к процессам остеорезорбции, выраженное в отношении значений остеокальцина (вгн) к значениям С-концевых телопептидов (вгн), достоверно не отличалось между детьми из группы ВЗК и детьми из контрольной группы: при БК- 0,5, при ЯК- 0,4, в КГ-0,56, p=0,41.
Пациенты с ВЗК имели более высокие уровни ионизированного кальция (при БК -1,12 ммоль/л, при ЯК- 1,14 ммоль/л, в КГ-1,06 ммоль/л, p= 0,009), что наиболее вероятно, связано с наличием вторичного гиперпаратиреоза, а также высокой распространенностью дефицита витамина Д, выявленного в нашем исследовании. Дефицит витамина Д, который диагностировался при снижении 25(ОН)D3 в крови ниже 30 нг/мл, был выявлен у 98% пациентов с БК и 94,1% пациентов с ЯК. Средний уровень 25(OH)D3 у пациентов с БК и ЯК составил 17,4 нг/мл и 18,1 нг/мл соответственно. Определения уровня 25(OH)D3 в группе контроля не проводилось, поэтому результатов по сравнению данного показателя в группе детей с ВЗК и контрольной группы в рамках нашего исследования не получено.
Следующим этапом стало проведение корреляционного анализа для выявления факторов, ассоциированных с низкой МПК (таблица 12). Была показана достоверная положительная корреляция МПК с уровнем альбумина в крови, линейным ростом, уровнем остеокальцина. Установлена отрицательная корреляция с показателями активности как клинической, выраженной в ПИАБК, так и лабораторной, выраженной в виде СРБ, кумулятивной дозой ГКС и длительностью ВЗК. Результаты представлены в таблице 12.
Далее была выполнена попытка определить простые клинические и лабораторные критерии, позволяющие выявлять пациентов с ВЗК с высоким риском снижения МПК.
При сопоставлении исходных данных у пациентов в зависимости от наличия либо отсутствия низкой МПК обнаружены различия в показателях активности ВЗК. Так, дети с низкой МПК имели более тяжелое течение ВЗК, что выражалось в виде более высоких средних значениях индексов клинико-лабораторной активности (ПИАБК при низкой МПК 38,8, при нормальной -20,0, p=0,00002), СРБ (при низкой МПК - 41 мг/л, при нормальной -12 мг/л, p=0,007), низких значениях гемоглобина (107 г/л при низкой МПК, 114 г/л при нормальной МПК, p=0,035) и альбумина сыворотки крови (32 г/л при низкой МПК, 36,3 г/л при нормальной МПК, p=0,01), наличии лихорадки (у 56,5% пациентов с низкой МПК и у 26,5% пациентов с нормальной МПК, p=0,009), внекишечных проявлений (у 47,8% пациентов с низкой МПК и у 19,1% пациентов с нормальной МПК, p=0,007), а также осложненного течения ВЗК (у 43,5% пациентов с низкой МПК и у 16,2% пациентов с нормальной МПК, p=0,007). Интересно, что при ЯК показатели индекса активности (PUCAI) достоверно не отличались в группах пациентов с низкой и нормальной минеральной плотностью кости (50 и 35 соответственно, p=0,25). Пациенты с низкой МПК достоверно чаще получали пульс-терапию ГКС (48,3% при низкой МПК, 10,3% при нормальной МПК, p=0,001), имели более высокие кумулятивные дозы системных ГКС (105,6 мг/кг при низкой МПК, 43,8 мг/кг при нормальной МПК, p=0,003) и чаще требовали применения терапии генно-инженерными биологическими препаратами (блокаторы ФНО-) (82,6% при низкой МПК, 60,3% при нормальной МПК, p=0,05). Подробная сравнительная характеристика представлена в таблице 13.
Наличие низкой МПК у пациентов с ВЗК характеризовалось более низким ростом, как в дебюте заболевания (-1,7 сигмальных отклонения при низкой МПК, 0,4 при нормальной МПК, p=0,0001), так и в эволюции, большей долей пациентов с низкими значениями линейного роста ( 10%) (47,6 % при низкой МПК и 8,1% при нормальной МПК, p=0,0001), меньшими значениями веса и индекса массы тела (17,1 при низкой МПК и 18,4 при нормальной МПК, p=0,02), преобладанием пациентов с низкими значениями веса ( 10%) (52,4 % при низкой МПК и 19,4 % при нормальной МПК, p=0,009). Пациенты с низкой МПК помимо нарушений процессов линейного роста, костной минерализации имели более низкие значения уровня кальция (2,3 ммоль/л при низкой МПК и 2,36 ммоль/л при нормальной МПК, p=0,013) и 25(OH)D3 (14,3 нг/мл при низкой МПК и 17,9 нг/мл при нормальной МПК, p=0,018) (таблица 14).
Обсуждение результатов
Оценка состояния костной ткани у детей представляет собой весьма сложную задачу. Наиболее простыми клиническими показателями, отражающими неблагополучие костной ткани, являются задержка линейного роста и количество переломов. По результатам нашего исследования, достоверных отличий в частоте переломов между детьми из группы ВЗК и КГ выявлено не было, но было наглядно продемонстрировано, что пациенты с ВЗК имеют замедление темпов линейного роста по сравнению со сверстниками, что согласуется с данными предшествующих исследований [87]. Основными причинами задержки линейного роста у пациентов с ВЗК следует считать непосредственное замедление остеосинтетических процессов, связанное с активностью заболевания, нутритивными нарушениями, дефицитом кальция и витамина D, побочным эффектом системной ГКС-терапии, влиянием полиморфных генотипов.
Наиболее значимые различия были получены нами при сравнении инструментальных, лабораторных показателей, отражающих состояние костной ткани и костного метаболизма у детей. Основным инструментальным методом количественной оценки МПК является ДЭРА, изменения которой четко отражает проблемы костного метаболизма у пациентов с хроническими заболеваниями в общем и ВЗК, в частности [10]. Важным преимуществом ДЭРА является очень низкая лучевая нагрузка, как правило, в несколько сот раз ниже, чем при обычной рентгенографии [10]. Представляется оправданным более широкое применение методов ДЭРА у пациентов с ВЗК при наличии факторов риска остеопороза. Существенным недостатком, ограничивающим применение ДЭРА у детей, является отсутствие жесткой линейной корреляции между показателями МПК и риском переломов, как это бывает у взрослых, что было показано в мета-анализе 12 когортных исследований с участием 39000 человек [118]. У детей такой ассоциации между показателями в отклонениях МПК и риском возникновения переломов не выявлено, что не позволяет диагностировать у детей остеопороз только по показателям остеоденситометрии [57, 58].
Однако мы считаем, что денситометрия с успехом может использоваться для неинвазивной количественной оценки состояния костной ткани, после чего могут предприниматься дальнейшие диагностические тесты, кроме того, данный метод позволяет оценивать динамику процесса, в том числе на фоне проводимой антиостеопоретической терапии.
По результатам нашего исследования дети с ВЗК имели достоверно более низкие показатели МПК по сравнению со здоровой популяцией. Различий между пациентами с БК и ЯК по значениям МПК выявлено не было. Эти данные согласуются с целым рядом исследований других авторов. Так снижение МПК у пациентов с ВЗК по сравнению со здоровыми сверстниками было продемонстрировано в исследованиях Burnham (2004), Laakso (2012), Schmidt (2009), Sylvester (2009) [ 50, 131, 201, 212].
В исследовании Laakso (2012) с участием 80 подростков с ВЗК показатели Z-критерия у основной группы были ниже, чем у здоровых сверстников [131]. Такие же данные были получены в исследовании Burnham (2004) с участием 104 детей с БК [50] и 233 здоровых детей из группы контроля, а также в исследовании Sylvester (2009), в котором принимали участие 42 пациента с БК [213]. Большинство авторов сообщают об идентичном снижении МПК у пациентов с БК и ЯК [200]. Так в популяционном исследовании, проведенном в 2009 году в Швеции, в котором участвовало 144 ребенка и подростка с ВЗК, снижение Z-критерия было выявлено у 46,7% пациентов с БК и у 47% с ЯК [201], по сравнению с 61% и 63% в нашем исследовании соответственно. В то же время другие авторы сообщают о большем снижении МПК у пациентов с болезнью Крона, по сравнению с детьми с ЯК, в том числе и после адаптации по дозе преднизолона [44], что может быть связано с более выской системной активностью БК, а также более выраженной задержкой в постановке диагноза в виду неспецифической симптоматики. C этой точки зрения интересными являются результаты исследования Laakso (2014), в котором было показано достоверное повышение риска перелома позвоночника (как клинического проявления снижения МПК) у детей именно с ЯК, по сравнению с группой контроля (11% и 3% соответственно, p=0,02) [130].
По нашим данным низкоэнергетические переломы были выявлены только в группе детей с БК (у 6% по сравнению с 0% в группе детей с ЯК, р=0,32), несмотря на одинаково сниженные показатели МПК в обеих группах, а также схожие возрастные и половые характеристики. Следует отметить, что мы фиксировали только переломы, отмеченные в медицинской документации, либо имевшие клинические проявления. Схожие данные были получены и в большом популяционном исследовании с участием 1221 ребенка с ВЗК, где не было выявлено достоверного увеличения риска переломов у больных детей, по сравнению с детьми из группы контроля, хотя отмечалась тенденция к увеличению переломов позвоночника, особенно в группе пациентов с БК [123]. По данным других исследователей, самые большие риски переломов были выявлены в группе детей с БК в возрасте до 12 лет,где повышение риска было статистически достоверным [132], аналогичные результаты были получены и другими исследователями [123, 125, 203]. Весьма важным является тот факт, что при проведении анализа между подгруппами наших пациентов (КГ и пациенты с ВЗК) одинакового возраста нами были получены аналогичные различия в показателях костной минерализации, со статистически значимым снижением МПК у пациентов с ВЗК как в препубертатном, так и в пубертатном периоде. У пациентов 12-13 лет (период пубертата и повышеного риска переломов) показатели МПК были достоверно ниже, по сравнению со здоровыми сверстниками (Z-критерий -1,46 и 0,39, соответственно, p=0,000003). Это имеет особую значимость, так как по данным Laakso (2014), у детей с ВЗК в препубертатный и постпубертаный период не отмечается компенсации в прибавке МПК, что приводит к недостаточному накоплению генетически детерминированной пиковой костной массы в период полового созревания [130] и к значительному увеличению риска остеопороза во взрослом возрасте с клиническими последствиями (переломами) [248]. В нашем исследовании выявлена положительная корреляция между показателями МПК и такими факторами как альбумин, остеокальцин, показателями линейного роста, и отрицательная связь между МПК и активностью и длительностью ВЗК, кумулятивной дозой ГКС. Наличие взаимосвязи между МПК и индексом активности БК (ПИАБК) отражает ассоциацию между показателями МПК и клинико-лабораторной активностью заболевания. Сходные результаты были получены в исследовании Pichler и Griffin (2015), где было показано, что индекс ПИАБК был ассоциирован не только с показателями МПК в данный момент времени, но и то, что снижение ПИАБК является прогностическим фактором улучшения Z-критерия в будущем [180]. Интересен тот факт, что корреляции индекса активности ЯК (PUCAI) с показателями МПК в нашем исследовании выявлено не было, что во многом связано с более низкой системной активностью при ЯК, в отличие от БК [73]. Корреляция альбумина с показателями МПК может свидетельствовать о наличии влияния не только активности заболевания, но и нутритивных нарушений, поскольку альбумин рассматривается как один из маркеров трофологического статуса ребенка. Снижение альбумина часто встречается при тяжелом течении ВЗК, как БК, так и ЯК [195]. Наличие взаимосвязи между клинической активностью заболевания и показателями МПК доказывает, что воспаление играет одну из ведущих ролей в повреждении костной ткани. Известно, что при первичной постановке диагноза до начала терапии стероидами, количество пациентов со сниженной МПК среди пациентов с ВЗК превышает показатели общей популяции [87], что свидетельсвует о том, что именно активное воспаление вносит большую роль в поражение костной ткани. В пользу этого факта свидетельствует и прямое протективное воздействие на показатели метаболизма костной ткани препаратов биологической терапии, которые точечно блокируют наиболее важный цитокин воспаления - ФНО-, быстро и эффективно снижая воспаление, активируя метаболизм костной ткани [37, 97, 189, 234, 235], что также было показано и в нашем исследовании на примере индукционного курса инфликсимабом, в связи с чем блокаторы ФНО 88 могут рассматриваться как препараты с протективным действием на костную систему.