Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Эволюция представлений о бронхолегочной дисплазии и характеристика заболевания 10
1.1 Диагностические критерии 10
1.2 Эпидемиология 14
1.3 Патогенез, патологическая анатомия и предикторы БЛД 19
1.4 Клиническая картина 25
1.5 Классификация 27
1.6 Осложнения, исходы, прогноз, коморбидные состояния .29
1.7 Профилактика .35
Глава 2. Материалы и методы
2.1. Дизайн исследования и пациенты 39
2.2. Верификация диагнозов, методы исследования, терапия 41
2.3. Статистическая обработка данных 47
Глава 3. Результаты и их обсуждение
3.1. Доля БЛД в структуре амбулаторного пульмонологического приема 49
3.2. Эволюция эндогенных немодифицируемых факторов риска развития БЛД
3.2.1. Материнский акушерско-гинекологический анамнез 51
3.2.2. Влияние ЭКО и многоплодия на течение БЛД и сопутствующую патологию 57
3.2.3. Антропометрические и демографические показатели .61
3.3. Эволюция профилактики и терапии БЛД 66
3.3.1. Применение препаратов экзогенного сурфактанта .67
3.3.2. Искусственная вентиляция легких и СРАР 68
3.3.3. Ингаляционные глюкокортикостероиды 71
3.4. Патоморфоз заболевания 74
3.4.1. Кислородозависимость .74
3.4.2. Тяжесть БЛД 79
3.4.3. Обострения БЛД .79
3.4.4. Хроническая дыхательная недостаточность 85
3.4.5. Легочная гипертензия 86
3.5. Коморбидные заболевания и предикторы их развития .88
3.5.1. Ретинопатия недоношенных .88
3.5.2. Детский церебральный паралич .91
3.5.3. Бронхиальная астма .92
3.6. Предикторы формирования и особенности течения среднетяжелой/тяжелой БЛД
3.6.1. Немодифицируемые эндогенные факторы риска 96
3.6.2. Базисная терапия ИГКС 98
3.6.3. Течение заболевания и осложнения 98
3.6.4. Сопутствующая патология 100
Заключение .102
Выводы 118
Практические рекомендации .120
Список сокращений .121
Список литературы
- Патогенез, патологическая анатомия и предикторы БЛД
- Верификация диагнозов, методы исследования, терапия
- Влияние ЭКО и многоплодия на течение БЛД и сопутствующую патологию
- Детский церебральный паралич
Патогенез, патологическая анатомия и предикторы БЛД
Первоначально бронхолегочная дисплазия (БЛД) была описана в 1967 году W. Н. Northway и его коллегами как клинический и патоморфологический диагноз у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом новорожденных (РДСН), получавших искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) с высокими концентрациями кислорода больше, чем 150 часов. Сообщение включало данные о 32 недоношенных детях со средним гестационным возрастом (ГВ) 32 недели и средней массой тела (МТ) при рождении 2200 грамм. При этом из 32 детей выжили лишь 13 с гестационным возрастом 34 недели. Основным предиктором развития БЛД было названо сочетание недоношенности, ИВЛ и длительной респираторной поддержки с использованием 80–100% кислорода [288].
После данной публикации начались исследования, сосредоточившиеся на рентгенологических, патоморфологических и клинических особенностях заболевания, изучались причины длительной потребности в респираторной поддержке и летального исхода [284].
Через 8 лет – в 1975 году – появилась классическая формула A.Philip, объединяющая этиологические факторы БЛД, "кислород+давление+время" [287].
В 1979 году кислородозависимость в 28 суток жизни была названа E.Bancalari основным диагностическим критерием БЛД [153].
Десять лет спустя – в 1988 году – А.Т. Shennan продемонстрировал, что потребность в дополнительном кислороде в 36 недель ПКВ является более чувствительным предиктором для хронического заболевания легких в первые два года жизни у недоношенного ребенка с ГВ до 30 недель, и следовательно более полезным в клинической практике индикатором БЛД [325].
Важно отметить, что стандарты диагностики БЛД устанавливались в то время, когда перинатальные технологии и стандарты выхаживания недоношенных новорожденных значительно отличались от современных. Пренатальное применение глюкокортикостероидов, экзогенный сурфактант, СРАР не имели рутинного применения в начале 1980-х годов, и исследования не включали детей, рожденных до 27 недель беременности.
Спустя еще 10 лет A.J. Jobe (1999) впервые сформулировал термин новая БЛД [250]. Основной патогенетический механизм новой формы отличался от классического представления и рассматривался как нарушение альвеоляризации и развития сосудов легких. Данные изменения наблюдались на аутопсии животных моделей и недоношенных детей, получавших препараты сурфактантов и вентиляцию легких в щадящих режимах, поэтому появился синоним «новой» БЛД – «постсурфактантная». Интерес к заболеванию все усиливался. В 2001 году Научным институтом США (NIH) была создана рабочая группа Workshop BPD NICHD/NHLBI/ORD, которая продолжила заниматься изучением БЛД. Результатом ее деятельности стал так называемый «NIH консенсус по БЛД» [249]. В нем выделено 3 степени тяжести БЛД для младенцев, родившихся до 32 недель: легкая (кислород в 28 дней, но комнатный воздух в 36 недель); умеренная (менее 30% кислорода в 36 недель); тяжелая (более 30% кислорода или положительное давление на вдохе в 36 недель).
Важно, что в данном консенсусе была отмечена необходимость в стандартизированном тесте подтверждения кислородозависимости, так как была выделена группа детей, получающих респираторную поддержку с 21%-м кислородом с использованием неинвазиваной вентиляции различными вариантами СРАР, и оставался неясным вопрос об их классификации.
В продолжение изучения данного вопроса, спустя 2 года - в 2003 году - M.C. Walsh с соавт. предложил так называемое физиологическое определение БЛД [348], согласно которому критерием диагноза стала потребность в 30%-м кислороде или положительном давлении в дыхательных путях в 36 недель ПКВ. Тем детям, которые в возрасте 36 недель ПКВ получали поддержку с концентрацией кислорода менее 30%, предлагалось проводить тест с дыханием комнатным воздухом: если после дыхания комнатным воздухом в течение 60 минут насыщение крови кислородом - сатурация О2 (SpO2) была не менее 88%, БЛД не диагностировали, если SpO2 составила менее 88% - устанавливали диагноз [348].
В 2004 году тот же исследователь модифицировал тест в виде отмены кислорода всего на 30 минут и минимальной SpO2 90% при дыхании комнатным воздухом. Этот тест и стал стандарным физиологическим тестом для определения килородозависимости и диагноза БЛД [347].
Важность использования критерия кислородозивасимости в 36 недель ПКВ и физиологического теста для диагностики БЛД была показана в 2005-2008 годы. Крупное когортное исследование 2005 года R.A. Ehrenkranz с коллегами, включившее 3848 младенцев весом при рождении 1000 грамм и ГВ менее 32 недель, продемонстрировало прогностическую ценность рабочего определения БЛД консенсуса NIH для дальнейшего течения заболевания и отдаленных исходов [210]. А в 2008 году W. Lefkowitz доказал, что дополнение данной классификации физиологическим тестом приводит к повышению прогностической ценности в отношении долгосрочной респираторной патологии [268].
Появление новых критериев диагноза БЛД и физиологического теста привели к путанице в диагностике БЛД в клинической практике, так как продолжали использоваться как старые, так новые определения [313].
Так, например, в 2014 году, когда прошло 10 лет после появления стандартного физиологического теста, систематический обзор клинических исследований, посвященных БЛД [156], выявил существенные различия в используемых определениях БЛД: из 47 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), датируемых 1992-2013 годами, 45% использовали критерий кислородозависимости в 28 суток жизни для диагностики БЛД. Определение потребности в дополнительном кислороде в 36 недель ПКВ встретилось у 71% авторов (в 55% исследований – как критерий диагноза БЛД, в 16% - как критерий определения тяжести заболевания). И только у 6% среди всех них фигурировал физиологический тест.
ПКВ 36 недель представляет собой удобный возраст для тестирования на БЛД, так как большинство глубоконедоношенных детей в это время находится все еще на стационарном лечении. Однако в этом возрасте легкие находятся в ранней альвеолярной фазе развития [63], и кислородозависимость может свидетельствовать как о нарушении вентиляции и перфузии вследствие нарушения альвеоляризации и развития сосудов легких, так и хроническом заболевании легких или об их комбинации.
Нельзя забывать, что необходимость в дополнительном кислороде в этом возрасте может быть связана не только с повреждением легкого, но и с нарушением нейрорегуляции дыхания, бронхиальной обструкцией, гиперреактивностью воздушных путей или легочной гипертензией. [155, 178, 255]. Так, при наличии апноэ, у ребенка может сохраняться неустойчивая оксигенация и развиваться гипоксемия [309]. Очевидно, что потребность в респираторной поддержке в данном случае не может быть показателем нарушения функции легких и критерием диагноза БЛД. Данная проблема не решена и по сей день. Как до, так и после приведенных определений, предлагались и другие, более поздние, сроки для тестирования на БЛД. С учетом созревания нейрорегуляции дыхания и увеличения стабильности грудной стенки между 36 и 44 неделями ПКВ, рассматривался возраст 40 недель [178, 235] , однако были получены данные, что прогностическая ценность кислородозависимости в 36 недель подобна таковой в 37 недель и не существенно улучшается к 40 неделям [197].
Верификация диагнозов, методы исследования, терапия
С целью определения частоты БЛД в структуре амбулаторного пульмонологического приема на первом этапе работы были проанализированы 5962 амбулаторные карты и истории болезни детей, которые обращались для консультации пульмонолога в консультативно-диагностическое отделение с дневным стационаром ДИКБ №6 в период с января 2005 года по декабрь 2015 года включительно (табл. 2.2). Таблица 2.2
Объем амбулаторного пульмонологического приема консультативно-диагностического отделения в 2005-2015 годы Год Общее количество детей 5 9 13 67 3 10 67 80 108 552 728 9 Отдельно оценивалась как первичная обращаемость, так и общая частота БЛД в структуре пульмонологического приема.
На втором этапе исследования у всех пациентов с БЛД изучались: акушерско-гинекологический анамнез матери; особенности данной беременности; антропометрические данные при рождении; характер и длительность респираторной терапии (ИВЛ с положительным давлением на вдохе,
СРАР); особенности медикаментозного лечения в неонатальном периоде; проведение терапии ингаляционными стероидами (ИГКС) и ее длительность; осложнения (хроническая ДН, частота обострений в разные годы жизни, ЛГ); наличие/отсутствие иммунопрофилактики РСВ-инфекции с помощью препарата паливизумаб; сопутствующие заболевания (ретинопатии недоношенных, детский церебральный паралич, БА).
В рамках сбора анамнеза проводился опрос родителей ребенка, анализировалась медицинская документация детей (выписки из родильных домов, со II этапа выхаживания, из амбулаторной поликлинической карты, после стационарного лечения в других медицинских учреждениях, заключения узких специалистов – невролога, офтальмолога, кардиолога).
Диагноз БЛД устанавливался клинико-анамнестическим методом в соответствии с критериями российской классификации клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей (2009) [32]. Актуальная на настоящее время рабочая классификации клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей выделяет БЛД доношенных и БЛД недоношенных (классическую и новую, называемую также «постсурфактантной», формы) [116]. Среди 906 пациентов БЛД недоношенных диагностирована у 877 человек, БЛД доношенных – 29. При этом в медицинской документации лишь у 399 пациентов была указана форма заболевания (новая или классическая), что составило 44% из исследуемой когорты детей.
Учитывая широкое назначение препаратов экзогенных сурфактантов, литературные данные о выявлении на аутопсии у одних и тех же больных патоморфологических признаков как новой (незавершенный гисто- и органогенез), так и классической (воспаление и фиброз) форм [91] и сообщения о недостаточной информативности используемых рутинно диагностических методов для дифференцировки новой и старой форм болезни [105], было принято решение в рамках данного исследования отказаться от деления БЛД на новую и классическую формы.
Согласно современной классификации клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей [32], степень тяжести БЛД определяется по степени кислородозависимости в декретированные сроки (табл. 2.3).
Критерии разделения БЛД по степеням тяжести [32] Гестационный возраст Менее 32 недель 32 недели и более Возраст оценки кислородозависимости 36 недель ПКВ или при выписке 56 суток жизни или при выписке FiO2 во вдыхаемом воздухе более 0,4 Легкая форма 0.4 FiO2 0.21 Среднетяжелая форма FiO/= 0.21 Тяжелая форма FiO2 - фракционная концентрация кислорода во вдыхаемой газовой смеси Однако в проанализированной медицинской документации с I-II этапов выхаживания, как правило, указывается лишь форма респираторной поддержки (ИВЛ, СРАР, кислородная палатка, диффузный кислород и т.д.), данные же об уровнях FiO2 в разные сроки представлены фрагментарно. Достоверно у каждого пациента в исследуемой когорте можно было определить только продолжительность кислородозависимости. В связи с этим ретроспективно не представилось возможным четко разграничить тяжелую и среднетяжелую формы заболевания. Поэтому было принято решение разделить всех детей на две группы: с легкой и тяжелой/среднетяжелой формами по критерию кислородозависимости в указанные сроки (при наличии кислородозависимости в декретированные сроки ребенок относится к группе с тяжелой/среднетяжелой формой, при дыхании комнатным воздухом – к группе с легкой БЛД).
Проводилось объективное исследование ребенка на амбулаторном приеме пульмонолога, состоящее из осмотра, пальпации, перкуссии и аускультации. Под обострением БЛД, в соответствии с классификацией, понималось появление либо нарастание патологической симптоматики со стороны легких (ДН, одышки, хрипов в легких, бронхообструктивного синдрома) [32].
Все дети, включенные в исследование, наблюдались специалистами: неврологом, окулистом. Диагностика ретинопатии недоношенных с разделениями по стадиям проводилась согласно Единой пересмотренной международной классификации ретинопатии недоношенных (Revisited International Classification of the Retinopathy of Prematurity) 2005 года [337].
Диагностика детского церебрального паралича проводилась в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями, утвержденными в РФ [126].
При оценке частоты ЛГ учитывался факт ее диагностики как на стационарном этапе (без уточнения степени тяжести), так и на амбулатороном этапе ведения пациентов, а также возраст снятия диагноза.
Для диагностики легочной гипертензии использовался метод трансторакальной эхокардиографии (ЭХО-КГ) с измерением систолического давления в легочной артерии (СДЛА) в режиме непрерывноволнового допплера. В рамках катамнестического наблюдения исследование осуществлялось трансторакальным доступом на аппарате «Toshiba» (Япония) датчиками 2,5Mz и 5Mz. СДЛА определялось по скорости трикуспидальной регургитации расчетным путем с помощью модифицированного уравнения Бернулли: AР= 4V2, где АР - градиент давления через трехстворчатый клапан,
V-скорость трикуспидальной регургитации в м/с. При АР 50мм.рт.ст. СДЛА= АР, при АР 85мм.рт.ст. СДЛА = АР +10мм.рт.ст., при АР 85мм.рт.ст. СДЛА = АР+15мм.рт.ст.
Для оценки степени легочной гипертензии применялась классификация, разработанная В.И. Бураковским, В.А. Бухариным и Л.Р. Плотниковой в 1975 году с учетом соотношения систолического давления в легочной артерии к системному артериальному давлению (табл. 2.5) [23].
Влияние ЭКО и многоплодия на течение БЛД и сопутствующую патологию
Наконец, несомненный вклад в снижение частоты абортов вносит сокрытие – преднамеренное и непреднамеренное - данной информации. Так, в начале 2000-х годов в связи с экономическим ростом появилось большое количество негосударственных медицинских центров, многие из которых могут проводить данное вмешательство, но, в связи с особенностями действующего законодательства, не обязаны отчитываться о ней в официальные органы статистики.
По данным ВОЗ, распространенность бесплодия в мире увеличивается [299]. В РФ частота бесплодных браков достигает 8–19% (в зависимости от региона) от общего населения репродуктивного возраста [71]. Вспомогательные репродуктивные технологии, в частности, экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), явились важными методами в преодолении бесплодия.
Работы последних лет по вопросам ЭКО носят крайне противоречивый характер. Одни авторы утверждают, что показатели здоровья рожденных после ЭКО не отличается от общепопуляционных [299]; по сообщениям других исследователей, их заболеваемость (в частности, по респираторной патологии новорожденных, РДСН и асфиксии) значительно выше, чем у детей, рожденных после естественно наступившей беременности [2, 5, 7, 12, 109, 113], даже многоплодной [122].
Основной причиной менее благоприятных прогнозов у детей от ЭКО считается отягощение беременности такими факторами, как поздний репродуктивный возраст матери, массивное фармакологическое воздействие в период внутриутробного развития, многоплодие, большая частота преждевременного прерывания с рождением крайне маловесных детей – группы высокого риска по гипоксии плода, интранатальной асфиксии (до 38%), полиорганной патологии, в частности, РДСН с дальнейшим формированием БЛД (5,2-8,6%) [122, 130]. Кроме того, при подсадке замороженных эмбрионов, используемой в некоторых протоколах ЭКО, статистически значимо выше – 50-65% - частота аномалий развития [130, 122].
В рамках настоящей работы анализировалась частота рождения детей от беременности после применения ЭКО в разные годы (табл. 3.5).
По результатам нашего исследования, частота ЭКО в исследуемой популяции на протяжении последних 12 лет оставалась стабильной, на уровне 10-12%. В то же время, по данным Савельевой Г.М. и Курцера М.А., доля ЭКО среди всех недоношенных детей в Москве составляет 5% [107]. То есть, частота ЭКО среди детей, развивших БЛД, в 2 раза превышает среднепопуляционную среди всех родившихся преждевременно.
Важно отметить, что беременность после ЭКО часто бывает многоплодной [5]. А многоплодие – отдельный фактор преждевременного прерывания беременности. Поэтому вопрос изолированного влияния ЭКО на течение БЛД рассмотрен ниже. Заслуживает особого внимания тот факт, что, несмотря на значительное распространение ЭКО и заметное увеличение количества этих детей, их доля среди пациентов с БЛД не меняется. Можно предположить, что здоровье таких новорожденных качественно улучшилось. Вероятно, это связано совершенствованием протоколов ЭКО, улучшением предимплантационного скрининга, более тщательной оценкой показаний и противопоказаний к данной процедуре [122]. Многоплодие является общепризнанным фактором риска преждевременных родов. Оно отягощает протекание беременности и ухудшает жизнеспособность новорожденных [122]. При многоплодной беременности значительно чаще встречаются патологические изменения в плаценте, оболочках, пуповине, что вызывает нарушения фетального кровотока, создает неблагоприятные условия для внутриутробного развития легких плода [94].
Для многоплодной беременности характерна высокая частота кесарева сечения (до 48%) и преждевременных родов (до 45%) [114]. При этом до 30% из всех новорожденных нуждаются в проведении интенсивной терапии, а у 16% детей возникает необходимость в респираторной поддержке [54]. Недоношенные дети от многоплодной беременности находятся в группе высокого риска по развитию острой интранатальной гипоксии и ДН. По данным С.А. Перепелицы (2010), до 87% из таких детей нуждаются в ИВЛ, до 81% - в введении экзогенных сурфактантов. У недоношенных детей, рожденных от многоплодных беременностей, чаще развивается РДСН, чем у сопоставимых по весу и ГВ младенцев от беременностей одним плодом [94].
Самостоятельным фактором риска респираторных расстройств и БЛД является рождение вторым ребенком из двойни [25]. Предполагают, что преждевременное излитие околоплодных вод, происходящее, как правило, у первого плода и безводный промежуток при преждевременных родах способствуют интранатальному созреванию сурфактантной системы легких. При целом плодном пузыре у второго плода задерживается интранатальное созревание сурфактанта, именно поэтому у них наиболее часто развиваются дыхательные расстройства с исходом в БЛД [25].
Детский церебральный паралич
Бронхолегочная дисплазия – самое частое хроническое заболевание легких детей до 3 лет [55, 78, 327]. Тесная связь с глубокой недоношенностью, большая частота осложнений, инвалидизации и смертельных исходов, персистирующие не одно десятилетие нарушения легочных функций делают БЛД социально значимым заболеванием и объясняют пристальное внимание медицинской общественности к данной проблеме.
Несмотря на относительную «молодость» заболевания, произошел его значительный патоморфоз. Изменился сам контингент пациентов с резким сдвигом в сторону глубокой недоношенности, рождения детей с ОНМТ и ЭНМТ. Существенно поменялись протоколы выхаживания глубоко недоношенных детей, появились новые методы респираторной поддержки и лекарственные препараты. Претерпели изменения и схемы лечения и профилактики БЛД [97, 98, 99]. Вследствие всех этих процессов не могло не трансформироваться течение заболевания, его осложнения и исходы. Произошло переосмысление патофизиологических механизмов БЛД [39, 55, 89, 142, 167, 300, 342]. В настоящее время остается много нерешенных вопросов, касающихся как предрасполагагающих и инициирующих факторов, так и отдаленных последствий заболевания, особенностей коморбидности, поиск ответов на которые активно ведется во всем мире. Очевидно, что и клинические рекомендации по ведению пациентов с БЛД неизбежно должны претерпевать изменения с учетом появления новых данных.
Целью данного исследования стала оптимизация ведения детей с БЛД на амбулаторном этапе. На первом этапе исследования были изучены 5962 истории болезни пациентов, наблюдавшихся пульмонологом консультативно-диагностического отделения с дневным стационаром ДИКБ №6 за период с января 2005 года по декабрь 2015 года включительно. Среди них диагноз БЛД имели 820 детей (13,8%).
Нами выявлено, что абсолютное и относительное количество детей с БЛД в структуре амбулаторного пульмонологического приема за последние 12 лет увеличилось (абсолютное в 28 раз, относительное в 1,6 раза, р 0,05). При этом среди данной категории пациентов в 2,8 раз снизилась относительная частота первичной обращаемости, то есть выросла кратность посещений пульмонолога.
На втором этапе работы на когорте из 906 детей 2004-2015 года рождения изучались трансформация БЛД как заболевания за последние 12 лет, а именно, эволюция факторов риска, профилактики, терапии, клинической картины, осложнений и коморбидных заболеваний. В материнском анамнезе детей с БЛД анализировались такие параметры, как возраст на момент родов (35 лет и старше – так называемые «возрастные» матери), наличие абортов, наступление беременности на фоне применения вспомогательных репродуктивных технологий, в частности, экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), а также многоплодие.
Несмотря на имеющиеся литературные данные о том, что поздний репродуктивный возраст считается фактором, отягощающим беременность и повышающим риск преждевременного ее прерывания [122], нами не получено достоверных данных об изменении числа «возрастных» матерей (старше 35 лет) в исследуемой популяции. Их доля составила стабильно 20-22% из года в год. Подавляющее количество (6 из 10) матерей в исследуемой когорте детей имело возраст 31-33 года.
За исследуемый период выявлено статистически значимое (р 0,0001) значительное сокращение абортов среди матерей, дети которых сформировали БЛД. Если в 2004-2007 году частота абортов в анамнезе у матерей детей с БЛД составляла 54,5%, то в 2012-2015 – 35%. Данные результаты согласуются с сообщениями из других регионов РФ [87, 94] и подтверждают официальную статистику Министерства здравоохранения Российской Федерации [49].
Многоплодие является общепризнанным фактором риска преждевременных родов [122]. Недоношенные дети от многоплодной беременности находятся в группе высокого риска по развитию острой интранатальной гипоксии и дыхательной недостаточности, проведению ИВЛ и введению препаратов экзогенного сурфактанта [54, 114]. Нами зафиксировано статистически значимое увеличение частоты многоплодия среди детей с БЛД за последние 12 лет (р 0,05). Среди детей с БЛД 2014-2015 года рождения дети от многоплодных беременностей составили 5,6-5,8% среди всех пациентов с БЛД, что в 8 раз превышает средние для российской популяции показатели.
Работы последних лет по вопросам влияния ЭКО на здоровье ребенка носят крайне противоречивый характер. Многие авторы указывают на значительное повышение общей заболеваемости у таких детей [5, 7, 12, 109, 122, 130]. По результатам нашего исследования, частота ЭКО в исследуемой популяции на протяжении последних 12 лет оставалась неизменной, на уровне 10-12%, что в 2 раза превышает среднепопуляционную среди всех недоношенных. На фоне широкого распространения ЭКО в динамике и заметного увеличения количества этих детей, это говорит о качественном улучшении их здоровья.