Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. Современные представления о влиянии ВИЧ-инфекции на развитие плода и состояние здоровья новорожденных 12
1.1. Пути инфицирования и характер течения ВИЧ – инфекции у новорожденных 15
1.2 Особенности влияния ВААРТ на развитие плодов и состояние новорожденных от женщин с различными стадиями ВИЧ-инфекции 23
1.3 Терапия ВИЧ-инфекции новорожденных, особенности обследования и профилактики постнатальных осложнений 32
Глава 2. Характеристика пациентов и методы исследования 37
2.1 Дизайн исследования 37
2.2 Клиническая характеристика новорожденных 43
2.3. Методы определения биохимических и гематологических показателей крови 47
2.4. Иммунологические и молекулярные методы исследования 48
2.5. Ультразвуковые методы исследования 48
2.6. Методы статистического анализа 49
Собственные наблюдения и их обсуждение
Глава 3. Общая характеристика матерей новорожденных обследуемых групп 50
3.1 Социальная и медицинская характеристика матерей новорожденных, выделенных групп с оценкой их соматического и гинекологического здоровья 50
3.2 Особенности течения беременности у ВИЧ-инфицированных женщин 59
3.3 Особенности прегравидарной подготовки ВИЧ-инфицированных женщин 74
Глава 4. Оценка клинического статуса и лабораторных данных новорожденных, пролеченных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии 77
4.1. Особенности клинико-неврологического статуса новорожденных изученных групп 77
4.2 Оценка биохимического и электролитного профиля новорожденных в сопоставлении с клиническими проявлениями нарушений здоровья при поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии 88
4.3 Динамика клинических и биохимических показателей в процессе проведения интенсивной терапии 95
4.4 Влияние АРТ, проводимой во время беременности, на состояние здоровье новорожденного 105
Глава 5. Варианты терапии детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии и критерии перевода на второй этап выхаживания 108
5.1 Результаты применения стандартного протокола выхаживания у ВИЧ-инфицированных новорожденных 109
5.2 Результаты применения стандартного протокола выхаживания у новорожденных с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции 112
5.3. Результаты применения стандартного протокола выхаживания у новорожденных, не контактирующих с ВИЧ инфекцией 116
5.4. Алгоритмы ведения детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями с учетом гестационного возраста 119
5.5 Критерии перевода новорожденных сравниваемых групп на второй этап выхаживания 122
Заключение 124
Выводы 145
Практические рекомендации 148
Перспективы дальнейшей разработки темы 150
Список литературы 151
Список сокращений 179
- Пути инфицирования и характер течения ВИЧ – инфекции у новорожденных
- Социальная и медицинская характеристика матерей новорожденных, выделенных групп с оценкой их соматического и гинекологического здоровья
- Динамика клинических и биохимических показателей в процессе проведения интенсивной терапии
- Критерии перевода новорожденных сравниваемых групп на второй этап выхаживания
Пути инфицирования и характер течения ВИЧ – инфекции у новорожденных
В современном акушерстве разделяют такие понятия, как внутриутробное инфицирование и внутриутробная инфекция. В первом случае речь идет о проникновении в организм плода инфекционного агента, при этом клинические проявления отсутствуют. В случае внутриутробной инфекции у плода и новорожденного развивается клиническая картина, характерная для присутствующего инфекционного агента [9, 15, 20].
Отметим, что в отношении ВИЧ-инфекции на трансплацентарный путь инфицирования приходится 15 – 30% случаев заражения [171], на роды – 50 – 75% случаев [200], в остальных случаях заражение происходит при грудном вскармливании [13, 17, 47, 59].
В настоящее время выделяют следующие виды заражения новорожденных:
1) ранняя ВИЧ-трансмиссия (in utero — внутриутробно), когда диагноз «ВИЧ-инфекция» может быть установлен уже в первые 48 часов жизни ребенка;
2) поздняя ВИЧ-трансмиссия (intrapartum — в родах), когда ВИЧ обнаруживается с 7 по 90-й день жизни ребенка при отсутствии грудного вскармливания, а в течение первой недели жизни результаты обследования на ВИЧ отрицательны.
При этом внутриутробное инфицирование считается доказанным, если удается подтвердить наличие вируса методом ПЦР в течение первых 48 часов жизни ребенка, что происходит примерно в 40% случаев [21, 48].
Очевидно, что риск заражения новорожденного возрастает в зависимости от стадии заболевания матери, ее вирусной нагрузки и особенностей течения беременности [26, 89, 101, 108, 126]. Вирус непосредственно поражает лимфоретикулярную систему, клетки мозговой ткани и ткани вилочковой железы [22].
Характер клинического течения ВИЧ обусловлен временем заражения. Если это внутриутробное поражение, то возможно эмбриопатическое действие на плод, которое проявляется так называемым дисморфным синдромом, включающим комплекс признаков: микроцефалию, задержку роста, гипертелоризм, широкие глазные щели, широкий плоский лоб, голубые склеры, косоглазие, косолапость, хейлосхизис, ярко-красную кайму губ [6, 40].
Кроме дисморфного синдрома новорожденные с ВИЧ-инфекцией характеризуются задержкой развития, низкой массой тела при рождении, достаточно часто у них формируются патология сердца и сосудов, а также почек [11]. Такие состояния обусловлены не только наличием ВИЧ-инфекции, но и особенностями течения гестационного процесса, нарушения которого также определяются иммунологическими причинами [28].
При рождении и в первые месяцы жизни наблюдается задержка психомоторного развития, возможны микроцефалия, нарушение двигательных функций, судорожный синдром. Отметим, что первые признаки заболевания проявляются наиболее часто через 3-6 месяцев после рождения. До 3-х месяцев обычно наблюдается медленная прибавка массы тела и отставание темпов физического развития [44].
Что касается клинических проявлений при ВИЧ-инфицировании, то они выражаются в появлении субфебрильной или фебрильной температуры, высыпаний на лице и туловище, увеличении лимфоузлов, в расстройствах пищеварения, срыгивании или рвоте, проявлениях энцефалопатии. Нередко наряду с маловесностью и/или недоношенностью у таких детей наблюдается снижение массы тела в первые дни после рождения более чем на 10% от массы тела при рождении за счет диареи и гипертермии [55].
Отметим, что точное время инфицирования новорожденного определить достаточно сложно. Длительность клинических проявлений ВИЧ-инфекции может колебаться от 1 дня до двух месяцев и в среднем составляет 2-4 недели [72, 73].
Далее наступает бессимптомная стадия, длительность которой зависит от скорости накопления вируса в организме и при адекватной терапии может продолжаться много лет. При неблагоприятном течении заболевания инфекция переходит в третью стадию – субклиническую (стадия генерализованной персистирующей лимфаденопатии), которая характеризуется увеличением нескольких групп периферических лимфоузлов. Наиболее часто увеличиваются затылочные, шейные и подмышечные лимфоузлы [77].
Российская классификация ВИЧ-инфекции 2006 года, рекомендованная приказом Министерства здравоохранения и социального развития России от 17.03.2006 № 166, предусматривает следующие стадии развития заболевания:
1 – стадия инкубации, когда идет активное накопление вируса в тканях;
2 – стадия первичных проявлений, которая делится в свою очередь на: A) бессимптомную; Б) острую ВИЧ-инфекцию без вторичных заболеваний и B) острую ВИЧ-инфекцию с вторичными заболеваниями;
3 стадия – персистирующая генерализованная лимфаденопатия;
4 стадия – стадия вторичных заболеваний, также делится на клинические подгруппы: А) снижение массы тела менее чем на 10%, гепатоспленомегалия, грибковое поражение ногтей, рецидивирующие язвенные поражения полости рта, ангулярный хейлит, паротит, опоясывающий герпес, хронические рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей; Б) включает персистирующую диарею (более 14 дней), лихорадку (более 30 дней), кандидоз полости рта, туберкулез, тяжелые рецидивирующие бактериальные пневмонии, тяжелую анемию, нейтропению менее 0,5х109/л, тромбоцитопению менее 50х109/л [76]; В) для данной стадии ВИЧ–инфекции характерен синдром истощения, пневмоцистная пневмония, тяжелые рецидивирующие бактериальные и герпетические инфекции, ВИЧ энцефалопатии, генерализованный кандидоз, цитомегаловирусное поражение ЦНС и внутренних органов, токсоплазмоз мозга у детей старше 1 месяца, ВИЧ-миокардиодистрофии, нефропатии и первичные лимфомы [119].
В отчетах по итогам проведения многоцентровых исследований указано, что большинство заражений происходит либо в родах, либо непосредственно накануне родов [66, 76, 104, 105]. Однако имеются сведения, что инфицирование может произойти и в первом триместре беременности, поскольку были выявлены случаи присутствия вириона, содержащего РНК-ВИЧ, в 8-недельных абортусах [65, 69].
Отметим, что почти у 70% ВИЧ-инфицированных новорожденных имеются признаки поражения желудочно-кишечного тракта, которые обусловлены межклеточным проникновением вируса в ткани и изменением клеточных мембран, обеспечивающих пристеночное пищеварение. Кроме того, вирус, поражая ткани кишечника, вызывает деструктивные изменения крипт и ворсинок, что, в свою очередь, приводит к нарушению процессов всасывания и способствует бактериальному поражению кишечника [32, 63, 99]. Наряду с поражением кишечника и развитием энтеритов, энтероколитов нарушается функция печени и селезенки [151].
Гепатоспленомегалия обусловлена прямым вирусным воздействием: снижением или дисрегуляцией иммунных механизмов (в частности, активацией провоспалительных цитокинов), изменениями уровней матриксных металлопротеиназ, развитием окислительного стресса и апоптоза гепатоцитов [116]. Вирус ВИЧ участвует в таких патологических изменениях печени, как стеатоз и развитие резистентности к инсулину. Непосредственный механизм влияния ВИЧ на гепатоциты может быть связан с изменением баланса между ответом CD4 и CD8-лимфоцитов, который вызывает глубокую дисрегуляцию периферических и внутрипеченочных цитокиновых сетей. При этом основным механизмом, посредством которого происходит уменьшение количества клеток CD4-лимфоцитов, что способствует печеночному фиброзу, является снижение секреции T-хелпера (Th) 1 цитокина IFN- (антифибротического цитокина) [114, 169].
В то же время повышенный ответ Th2, наблюдаемый при ВИЧ-инфекции, связан с секрецией Th2-цитокинов (IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13), которые также обеспечивают формирование фиброза печени [115, 151, 191].
Таким образом, у ВИЧ-инфицированных детей развитие гепатоспленомегалии связано непосредственно с уровнем ВН в плазме, которая, в свою очередь, вызывает увеличение показателя FIB-4. Доказано, что ВИЧ может оказывать как прямое влияние на гепатоциты печени, так и опосредованное – путем взаимодействия между вирусными белками (gp 120) и CCR5 (рецептор хемокинов C-C типа 5), и таким образом повреждать гепатоциты. Что касается спленомегалии, то она связана как с непосредственным поражением вирусом лимфоидной ткани, так и с вторичным поражением печени [91, 118].
Социальная и медицинская характеристика матерей новорожденных, выделенных групп с оценкой их соматического и гинекологического здоровья
Для оценки влияния условий развития на состояние новорожденных нами были проанализированы социальные характеристики и данные анамнеза их матерей, установлен факт получения или неполучения АРТ женщинами в период беременности, изучены основные схемы ВААРТ.
Отметим, что за рассматриваемый период времени (с 2014 по 2018 гг.) общее число ВИЧ-инфицированных родильниц в Самарской области составило 3988, родившихся от них ВИЧ-инфицированных детей – 225, т.е. перинатальный путь передачи инфекции реализовался в среднем в 5,6% случаев (таблица 4).
Укажем, что в изучаемые группы вошли ВИЧ-инфицированные женщины, которые знали о своем заболевании до наступления настоящей беременности и не имели сопутствующей инфекционной патологии, такой, как туберкулез или гепатит, а также наркотической или алкогольной зависимости.
Всего было обследовано 105 ВИЧ-инфицированных женщин, контрольную группу составили 80 женщин аналогичной возрастной группы без ВИЧ-инфекции. Средний возраст ВИЧ-инфицированных женщин I и II групп составил 27,2±2,1 и 26,4±1,6 года соответственно, контрольной группы – 28,6±1,8 года (p 0,05). Продолжительность ВИЧ-инфекции в выделенных группах составила: в I группе – 4,5±1,2 года; во II группе – 4,8 ±0,7 года, р 0,05.
Официально в брачных отношениях состояли 67 (63,8%) ВИЧ инфицированных женщин основной группы и 59 (73,8%) беременных контрольной группы (p 0,05). Остальные женщины на момент гестации находились в гражданском браке. Все обследованные пациентки заразились ВИЧ при половых контактах, заражений парентеральным путем выявлено не было.
Распределение женщин по характеру трудовой деятельности приведено в таблице 5.
Почти половину в каждой группе составляли домохозяйки: в основной группе их было 49,8%, в группе сравнения – 48,0%, в контрольной группе – 38,7% (Н = 6,3, р = 0,03 ). На втором месте по численности были служащие – 30,1%, 30,0% и 26,3% соответственно (Н = 0,3, р = 0,87). Индивидуальных предпринимателей среди ВИЧ-инфицированных беременных было 16,4% и 14,0%, в контрольной группе – 22,5% (Н = 20,8, р = 0,00 ). Наименьшую долю в группах составляли рабочие промышленных производств – 3,7%, 8,0% и 12,5% соответственно (Н = 11,2, р = 0,00 ). Отметим, что ни одна женщина не указывала на работу во вредных условиях.
Распределение женщин по уровню образования представлено в таблице 6.
Достоверных различий в плане высшего образования и профессионального обучения в сравниваемых группах не выявлено. Среднее профессиональное образование имели 40% пациенток основной группы, 36,0% группы сравнения и 26,3% женщин контрольной группы (Н = 9,8, р = 0,01 ). Высшее образование было у 40% беременных основной группы, 36,0% группы сравнения и у 41,3% женщин контрольной группы (Н = 1,8, р = 0,91). Профессиональное обучение прошли 20,0%, 28,0% и 32,4% соответственно (Н = 5,5, р = 0,06). Таким образом, распределение женщин в группах по социальным параметрам было сопоставимым.
Далее нами были собраны анамнестические данные о состоянии соматического здоровья женщин выделенных групп.
Экстрагенитальные заболевания, которыми страдали женщины до наступления настоящей беременности, отражены в таблице 7.
Анамнестические сведения о соматической патологии у женщин выделенных групп до наступления настоящей беременности свидетельствовали о том, что наиболее часто беременные с ВИЧ-инфекцией страдали анемией – в основной группе 70,9%, в группе сравнения 38,0% (в 1,8 раза реже, чем женщины I группы), что связано, скорее всего с непосредственным воздействием вируса ВИЧ на показатели красной крови у пациенток, не приверженных АРТ. В контрольной группе анемия выявлялась в 15,0% случаев (в 4,7 раза реже по сравнению с беременными I группы и в 2,5 раза реже по сравнению с женщинами II группы). Различия были статистически достоверны – Н = 20,6, р = 0,00.
По другим нозологическим формам достоверных различий выявлено не было. Так, на избыток массы тела до наступления настоящей беременности указывали 49,1% женщин основной группы, 46,0% группы сравнения и 47,5% пациенток контрольной группы (Н = 0,8, р = 0,99). Достаточно часто женщины сравниваемых групп указывали на перенесенный гастрит и дуоденит – 49,1%, 50,0% и 40,0% соответственно (Н = 4,1, р = 0,06). На поясничный остеохондроз жаловались 30,9% женщин основной группы, 28,0% группы сравнения и 35,0% беременных группы контроля (Н = 2,4, р = 0,45). У 12,7% пациенток основной группы, 10,0% женщин группы сравнения и у 15,0% беременных контрольной группы был выявлен дефицит массы тела (Н = 1,4, р = 0,74). На имевшийся до беременности геморрой указали 14,5%, 12,0% и 18,8% женщин соответственно (Н = 3,6, р = 0,39); 9,1%, 6,0% и 13,8% женщин отмечали гипотонию (Н = 3,8, р = 0,35).
Нами был проведен анализ гинекологического и репродуктивного здоровья женщин сравниваемых групп.
Отметим, что у женщин во всех группах до наступления настоящей гестации менструальный цикл был сохранен. У всех женщин беременность была желанной, женщины забеременели естественным путем и с ранних сроков гестации наблюдались в женской консультации, о чем свидетельствуют данные обменной карты беременных.
Динамика клинических и биохимических показателей в процессе проведения интенсивной терапии
Как было указано выше, клинические проявления, обусловившие тяжесть состояния новорожденных и послужившие основанием для проведения интенсивной терапии в условиях ОРИТ, в большей степени были обусловлены гипоксическим перинатальным поражением ЦНС детей. Вместе с тем изменения гематологических показателей отражали наличие у детей основной группы внутриутробной инфекции, которая отягощала их состояние.
По мере оказания реанимационной помощи новорожденным сравниваемых групп нами в динамике были проанализированы гематологические показатели, отражающие процессы восстановления организма новорожденных. На рис. 11 указаны основные показатели, на которые мы ориентировались, выбирая объемы оказываемой помощи. При нормализации показателей и стабилизации общего состояния ребенка он переводился на второй этап выхаживания. В общем анализе крови наибольшее значение имело содержание гемоглобина, число эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Что касается СОЭ, то этот показатель мы не учитывали, поскольку он неспецифичен и может трактоваться исключительно в совокупности с остальными результатами обследования.
Показатели общего анализа крови ВИЧ-инфицированных детей в динамике оказания им медицинской помощи приведены на рис. 11.
Начиная с первых суток после рождения ВИЧ-инфицированных детей (1 группа) на первое место, по данным общего анализа крови, выходила анемия, которая характеризовалась снижением общего числа эритроцитов (средний показатель в группе 3,85±0,7 х1012/л) и уровня гемоглобина (107±8,6 х1012/л). Кроме того, в первые 3-е суток жизни у большинства детей регистрировалась тромбоцитопения (средний показатель в группе 132,6±18,2 х109/л). Стабилизация общего анализа крови и клинических проявлений гипоксии у ВИЧ-инфицированных новорожденных отмечалась в среднем к 12 суткам лечения. К этому же периоду стабилизировались показатели лейкоцитоза: если в первые сутки терапии среднее число лейкоцитов составляло 26,5±1,3 х109/л, то к 12-м суткам их число снижалось до 11,6±1,6 х109/л (р 0,05). Число тромбоцитов к 12-м суткам постнатального периода нормализовалось и в среднем составляло 201,5±14,7х109/л.
Далее нами были рассмотрены показатели общего анализа крови неинфицированных новорожденных, имевших перинатальный контакт с ВИЧ-инфекцией (рис. 12).
Рассматривая показатели детей группы сравнения, отметим, что, в отличие от ВИЧ-инфицированных новорожденных, в этой группе практически ни у одного ребенка не было тяжелых проявлений анемии и средние значения гемоглобина в первые сутки послеродового периода составляли 162,7±21,4 г/л при среднем числе эритроцитов 4,3±0,5 х1012/л. Общее число тромбоцитов в первые сутки составило в среднем 188,5±12,8 х109/л. Уровень лейкоцитов также укладывался в лабораторную норму новорожденных и составил 21,8±2,3х109/л. Стабилизация лабораторных показателей регистрировалась с 6-х суток жизни детей. Однако умеренный относительный лейкоцитоз сохранялся достаточно длительное время и после перевода на 2-й этап выхаживания.
Показатели общего анализа крови детей контрольной группы приведены на рис. 13.
В отличие от ВИЧ-инфицированных детей стабилизация лабораторных показателей отмечалась с 5-6-х суток постнатальной жизни, после чего дети были готовы к переводу на 2-й этап выхаживания в условиях педиатрического стационара.
Анализируя биохимические изменения в процессе оказания реанимационной помощи в ОРИТ, отметим, что наиболее информативными показателями для проведения лекарственной терапии были такие, как общий белок, альбумин, креатинин, ЛДГ, АЛТ, АСТ и СРБ. Остальные биохимические показатели не имели существенных различий в сравниваемых группах и укладывались в лабораторные нормы постнатального периода (рис. 14).
Критерии перевода новорожденных сравниваемых групп на второй этап выхаживания
Проанализировав результаты применения стандартного протокола выхаживания новорожденных с гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС на фоне контакта с ВИЧ-инфекцией, мы предложили следующие критерии перевода таких детей в ОПННД.
I. Клинические показатели:
1. Неврологический статус: устойчивые рефлексы, восстановление двигательной активности и мышечного тонуса.
2. Дыхание: самостоятельное свободное дыхание, отсутствие приступов апноэ, возможен продуктивный кашель.
3. Оксигенация: Sat02 92 % на фоне дыхания атмосферным воздухом.
4. Гемодинамика: стабильные показатели САД и ДАД, ЧСС 100 уд. в мин.
5. Усваивание энтерального и парентерального питания, прибавка веса.
6. Физиологические отправления: достаточный диурез, нормализация работы кишечника.
II. Лабораторные показатели:
1. Нормализация показателей общего анализа крови, анализа мочи, биохимических и электролитных показателей.
2. Положительная динамика иммунограммы.
III. Инструментальные показатели:
1. Положительная динамика восстановления мозговых структур после перенесенной ишемии (по результатам нейросонографии).
2. Положительная динамика рентгенограммы (КТ) грудной клетки (расправление легких, восстановление легочного рисунка).
3. Отсутствие нарушений проводимости и сократительной способности миокарда (по данным ЭХО-КС в динамике).