Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы .14
1.1.Введение 14
1.2.Исторические аспекты заболевания .15
1.3. Распространенность и половая детерминация 16
1.4. Этиология и патофизиология 16
1.5. Классификация ЮАС 21
1.6. Клиническая манифестация ЮАС .27
1.7. Методы лучевой диагностики ЮАС 33
1.8. Подходы к терапии ЮАС 43
1.9. Заключение 44
Глава 2. Материалы и методы 46
Глава 3. Результаты собственного исследования. Демографическая и клиническая характерстика больных юас, юиа и юха на фоне персистирующей инфекции 58
3.1.Сравнительная характеристика анамнестических данных и иммуногенетических маркеров заболевания у детей с ЮАС, ЮИА И ЮХА .58
3.2. Клиническая характеристика детей сравниваемых групп 68
3.3. Характеристика суставного синдрома у детей с ЮАС .70
3.4. Внесуставные проявления заболевания у детей с ЮАС, ЮИА и ЮХА .83
3.5. Сравнительная характеристика лабораторных показателей у детей с ЮАС, ЮИА и ЮХА .84
3.6. Инструментальная диагностика сакроилиита у больных с ЮАС 87
Глава 4. Особенности клинической, лабораторной и инструментальной картины на разных этапах течения ЮАС 97
4.1. Сравнительная характеристика некоторых клинико-лабораторных признаков ЮАС на разных этапах развития заболевания .97
4.2. Показатели лабораторной активности на разных этапах ЮАС .101
4.3. Целесообразность применения критериев Гармиш-Партенкирхен на разных этапах развития ЮАС 106
Глава 5. Возможности использования лучевых методов в диагностике сакроилиита на разных этапах развития ЮАС .109
5.1. Рентгенологические особенности ЮАС в разные периоды течения заболевания .109
5.2. МРТ диагностика сакроилиита у детей с ЮАС на разных этапах течения заболевания .111
5.3. Сравнительная характеристика возможностей РГ и МРТ в диагностике сакроилиита при ЮАС 115
Глава 6. Обсуждение .117
Выводы 128
Практические рекомендации 129
Список литературы
- Распространенность и половая детерминация
- Клиническая характеристика детей сравниваемых групп
- Показатели лабораторной активности на разных этапах ЮАС
- МРТ диагностика сакроилиита у детей с ЮАС на разных этапах течения заболевания
Распространенность и половая детерминация
Суставной синдром чаще представлен моно- или олигоартитом, в редких случаях полиартритом, даже если в процесс вовлекается большее количество суставов, то активный артрит наблюдается не более чем в 3-4-х суставах [128,129,130,131]. Для ЮАС характерно относительно доброкачественное течение с возможностью полного обратного развития и склонностью к развитию длительных ремиссий. Чаще всего артрит развивается в коленных, тазобедренных и голеностопных суставах и очень редко в суставах верхних конечностей (локтевых, лучезапястных, мелких суставов кистей). Так же типичным считается при поражении мелких суставов стопы, вовлечение в процесс первых пальцев стопы. По данным Alvarez-Madrid, С. и соавт. [132] более трети обследованных пациентов (по данным ESSG) имели признаки тарсита в начале заболевания. При прогрессировании заболевания в процесс могут вовлекаться любые суставы, но чаще все-таки это суставы нижних конечностей, а также суставы «хрящевого типа», например грудино-ключичные и реберно-грудинные. Артрит любой локализации сопровождается болью, нарушением функции, и, конечно же, нарушает самообслуживание, снижает качество жизни ребенка. [128].
Как правило, для периферического артрита при ЮАС не характерны деструктивные изменения. Исключение составляет коксит. Характерными признаками деструктивного коксита при ЮАС является склонность к постепенному сужению щели тазобедренных суставов с развитием кист головки бедренной кости и (или) вертлужной впадины. В отличие от асептического некроза головок бедренных костей, свойственного ЮРА, при ЮАС практически никогда не развивается остеолиза и фрагментации головки [131].
Так же тяжело протекает тарсит, при котором развивается своеобразное поражение суставов и сухожильно-связочного аппарата стопы. Тарсит рентгенологически проявляется остеопенией, эрозированием суставных поверхностей предплюсневых костей, а при длительном течении -развитием анкилоза суставов предплюсны. Такое поражение стопы практически патогномонично для ЮАС [133].
Изолированное повреждение тазобедренного сустава может встречаться при ЮАС, что маловероятно у ребенка с ЮИА. Хотя вовлечение в патологический процесс одного или обоих коленных суставов характерно и для олигоартрита при ЮИА и для ЮАС, то пол ребенка и возраст начала заболевания - явные отличительные признаки. Наличие артрита метатарзофалангового сустава первого пальца ноги, голеностопного и коленнного - особенно у мальчика в возрасте 8 лет - специфично для ЮАС.
Диагноз ЮАС может быть подтвержден или в большей степени вероятен вскоре после начала заболевания у детей, при наличии энтезопатий, сакроилеита, ограничения подвижности в стопе, при отсутствии поражения суставов рук.
Для ЮАС характерен нестойкий суставной синдром и у многих детей впоследствии он претерпевает полное обратное развитие, нередко без каких-либо остаточных изменений. Артриты тазобедренных, голеностопных суставов и суставов предплюсны, иногда - коленных суставов и суставов I пальцев стоп, как правило, протекают торпидно. Чаще всего наиболее стойкими изменения бывают в суставах, вовлекшихся в процесс в дебюте заболевания.
Периферический артрит при ЮАС сочетается с энтезитом. [134]. Энтезитом называют воспаление мест прикрепления сухожилий, связок, апоневрозов, капсул суставов к костям. Для обозначения сложной структуры этих образований был предложен новый термин: «энтезисный орган». [135]. Первым привлек внимание к патологии периферических энтезисов и дал классическое описание морфологических изменений этих анатомических зон при AC J. Ball [136]. Энтезит, особенно нижних конечностей, встречается у 60-80% пациентов. [131]. Периферический артрит при ЮАС часто ассоциируется с поражением пер иартикулярных тканей в виде энтезопатий, теносиновитов, тендинитов различной локализации, что является характерным проявлением ЮАС. Энтезит у детей при ЮАС встречается гораздо чаще, чем у взрослых пациентов с АС. [136].
Энтезопатии выявляются у детей практически на любом этапе болезни, часто в дебюте, хотя крайне редко они обнаруживается у пациентов младшего возраста. Частота встречаемости этого признака составляет от 30 до 90%. [137]. Излюбленной локализацией энтезопатий является область пяточных костей. Спонтанная болезненность и боли при пальпации связок может выявить наличие энтезитов. Пальпаторная болезненность в местах прикрепления связок и сухожилий мышц к костям, а также признаки тендинита чаще всего выявляются в следующих областях: связок надколенника в точках соответствующих 2, 6 и 10 часам - 50 % , в месте прикрепления ахиллова сухожилия и подошвенной фасции к пяточной кости - 38 %, в месте прикрепления подошвенной фасции к основанию пятой метатарзальной кости, и у головок метатарзальных костей - 22 %, бугристостей большеберцовых костей, наружной и внутренней лодыжек, большого и малого вертелов бедренных костей, гребней подвздошных костей, седалищных бугров, остей лопаток, отростков локтевых костей, в области пупартовых связок [138].
Энтезит является очень стойким, носит персистирующий характер, и при отсутствии адекватного лечения нарастает число мест воспаления и его интенсивность. [139].
Рентгенологические признаки энтезопатии представлены остеофитами по нижнему краю пяточного бугра либо эрозированием кости в местах прикрепления сухожилий. Иногда встречаются эрозии и периоститы в области гребней подвздошных костей, седалищных костей, трохантеров и других местах расположения энтезисов.
Клиническая характеристика детей сравниваемых групп
Связь визуализирующегося с помощью МРТ отека костного мозга в КПС с воспалением была подтверждена гистологически (сопоставление с биоптатами) [198], а в последующем - наблюдениями быстрой положительной динамики МРТ-изменений после применения противовоспалительных средств: кортикостероидов, вводившихся в полость илиосакральных сочленений [199], и ингибиторов ФНО-альфа, применявшихся системно [200]. Продемонстрирована стабильность воспалительных МРТ-признаков сакроилиита (отсутствие существенных изменений в течение 6 недель на фоне применения плацебо в двойном слепом исследовании ингибитора ФНО- альфа этанерцепта) [201]. В исследовании В. Muche et al. [202] у больных с воспалительной болью в спине был проведен анализ локализации МРТ-признаков воспаления в различных анатомических структурах крестцово-подвздошных сочленений.
В 31,6% случаев был установлен диагноз АС, у 66,7% СПА. Признаки МРТ-воспаления (после контрастного усиления) были выявлены не столь постоянно, как в предыдущей работе: у 63,4% пациентов, в том числе у 53,0% пациентов со СПА и у 84,0% пациентов с АС. При учете 9 возможных зон воспаления в каждом суставе - вентральная и дорзальная часть капсулы, вентральная и каудальная часть полости сустава, вентральный и каудальный отделы субхондральной кости, костный мозг, энтезисы связок, связки - наиболее часто постконтрастное усиление сигнала наблюдалось в дорзальных отделах полости сустава, капсулы и субхондральной кости (64,0%), а также костном мозге (55,0%). Не установлены существенные различия в количестве воспаленных структур у пациентов с разной давностью болезни: воспалительные изменения. 9 локализаций были выявлены 10,8% суставов, в 14,5% суставов был выявлен отек только 3 анатомических структур, а в 2,7% суставов - только в 1 или в 2 структурах.
В этом исследовании было также проведено сравнение чувствительности режима контрастирования и режима T2-STIR. Установлено, что режим жироподавления в целом был сопоставим с режимом контрастирования, хотя его чувствительность была несколько меньшей. В некоторых случаях высокая интенсивность сигнала в режиме Т2 STIR признана ложноположительной, так как после применения контрастирования не наблюдалось усиления сигнала. Существенно, что воспалительные МРТ-изменения могут быть обнаружены и на поздних стадиях АС в анкилозированных (по данным рентгенографии) КПС в случае наличия у пациентов клинически активного АС [203].
Основное внимание исследователей уделялось возможности обнаружения с помощью МРТ «дорентгеновского» сакроилиита, т. е диагностике АС и ЮАС на самых ранних стадиях болезни. Пока опубликованы только первые исследования в этом отношении, причем полученные результаты не всегда совпадают. К.В. Puhakka et а1. [204] при обследовании пациентов с воспалительными болями в спине (медиана длительности 19 месяцев) и клиническими признаками СПА обнаружили МРТ-признаки воспаления очень часто - у 90% пациентов. Противоположные результаты были получены L. Heuft-Dorenbosch et al. [183], обнаружившими воспалительные МРТ-признаки сакроилиита только у 33,0% пациентов с воспалительными болями в спине, клиническими признаками СПА и относительно небольшой длительностью болезни (не более 2 лет). Промежуточные цифры были получены в исследовании В. Мuсhе е1 а1. [202] - 76%, в работе М. Rudwaleit е1 а1. [205] - 66,7% и в исследовании N. Barkham et а1. [206] - 75,5%. Доказано, что МРТ обладает гораздо более выраженной чувствительностью по сравнению с обычной рентгенографией для выявления острых и хронических изменений в КПС при ЮАС. [179]. Yilmaz, M. H. и др. было выполнено сравнение МРТ и РГ на группе из 11 детей с установленным по критериям ASAS ювенильным анкилозирующим спондилоартритом. Все дети имели боли в спине средней продолжительностью около 12 месяцев, 73% детей были HLA В27 позитивными, средний возраст пациентов на момент обследования составлял 12 лет. У всех детей обзорная РГ таза не выявила никаких изменений. При проведении МРТ (Т1 режим) сакроилеит был подтвержден у всех пациентов, также были выявлены другие признаки воспаления в виде энтезит – остеита в области лобкового симфиза (91%), большого и малого вертела бедренной кости (55%), в области гребня подвздошной кости (27%), седалищной и лобковой кости (27%). [207].
Rachlis и др. оценили возможности МРТ в определении энтезитов для определения и контроля активности заболевания у 23 детей с энтезит-ассоциированным артритом. Детям были выполнены МРТ ног, позвоночника и КПС. После этого исследователи провели корреляцию между данными клинического и инструментального обследований. Оказалось, что для энтезита, клиническое обследование переоценивает активность заболевания, поэтому МРТ является необходимым инструментом для раннего выявления и мониторинга активности заболевания у детей со спондилоартритом. [208].
Пока опубликованы лишь единичные наблюдения о трансформации воспалительных МРТ-изменений в рентгенологически выраженный сакроилиит. I. Oostveen е1 а1. [209], наблюдая в течение 3-7 лет пациентов с воспалительными болями в спине, отсутствием рентгенологических признаков сакроилиита и воспалительными МРТ-изменениями этих суставов, показали, что рентгенологически несомненный сакроилиит развился у значительной пропорции пациентов (64,7%). В другом исследовании показано, что среди больных с подозрением на АС (воспалительные боли в спине длительностью до 2 лет), у которых исходно рентгенологические признаки сакроилиита обнаруживались редко (только в 6,15% случаев), а в основном наблюдались МРТ-признаки сакроилиита (33,83%), через 8 лет при повторном обследовании рентгенологически определенный сакроилиит был установлен уже у 33,0% пациентов [210]. Специфичность активных воспалительных МРТ-изменений КПС для диагностики СПА систематически не изучалась, и по обзорным данным составляет примерно 90,0% [211].
По данным Jousse-Joulin, S. и коллег УЗИ также является очень полезным методом визуализации для выявления клинически бессимптомного энтезита. В их исследовании УЗИ было выполнено 26 детям с ЮИА, из которых 35% детей имели диагноз энтезит-связанный артрит (ЭСА), и 41 здоровому ребенку. [212]. По данным этого исследования энтезит не был выявлен ни у одного здорового ребенка, тогда как в группе ЮИА он диагностирован у 9,4% детей, а в группе ЭСА распространенность энтезита составила 70%. У половины детей с признаками энтезита по данным УЗИ стандартный клинический осмотр не выявил энтезопатий. [212]. Использование МРТ и/или УЗИ является перспективным в раннем выявлении и мониторинге активности заболевания.
Показатели лабораторной активности на разных этапах ЮАС
Анализ особенностей начала заболевания у пациентов, включенных в исследование, показал, что у 3 (9,7%) больных основной группы патологический процесс дебютировал по типу синдрома Рейтера. Моно- или олигоартрит сочетался у них с поражением глаз и/или мочеполовой системы. У 4 (6,5%) пациентов отмечалась сыпь, у 1 (1,6%) ребенка – острый иридоциклит, у 2 (3,2%) - уретрит и цистит. У 11 (18%) детей основной группы моно- или олигоартрит в начале болезни сочетался с фебрильной/субфебрильной лихорадкой. В группе сравнения ЮИА у 14 (43,4%) детей заболевание манифестировало с лихорадки. Сыпь в сочетании с олигоартритом имели 3-ое детей. У 2 (6,4%) больных группы сравнения ЮХА в дебюте наблюдались только экстраартикулярные проявления (фебрильная лихорадка, пятнистая сыпь). В дальнейшем у этих больных развился хронический олигоартрит.
Из внесуставных проявлений заболевания на протяжении наблюдения за пациентами в течение 3 лет мы выявили увеит на разных стадиях активности у 9 пациентов (14,8%) основной группы, у 7 из них увеит развился лишь спустя 2 года от дебюта суставного синдрома. Колит диагностирован у 4 пациентов (4,7%), в дальнейшем двум пациентам по данным эндоскопического и морфологического исследования был выставлен диагноз болезнь Крона. Поражение клапанов сердца и развитие аортальной недостаточности 2 степени, которая была подтверждена специалистами НЦ сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН, нам удалось наблюдать у одного пациента с длительностью заболевания более 5 лет. Мочевой синдром в виде лейкоцит-, эритроцит- и протеинурии имел место у 20 (33%) больных. Из них 6 пациентов (9,8%) имели высокий уровень IgA, что позволяет предпопложить у них болезн Берже.
В группе ЮИА увеит был выявлен у 11 детей (35,5%) практически в самом начале заболевания, трое из них (9,7%) имели увеит с начальными признаками катаракты. В группе ЮХА внесуставные проявления заболевания у пациентов отсутствовали (табл.3.14)
Данные, представленные в таблице 3.17, демонстрируют более высокую лабораторную активность при ЮАС по сравнению с группами ЮИА и ЮХА. Достоверно выше в группе ЮАС, чем в группах сравнения отмечался уровень IgG (1666 мг/дл; 1100 мг/дл и 1300 мг/дл, соответственно) (р 0,05) и IgA (273,2 мг/дл; 171,4 мг/дл; 130,1 мг/дл), (р 0,05) соответственно. Достоверной разницы в показателях IgM в группах не выявлено.
У детей с ЮАС течение заболевания чаще сопровождалось анемией (гемоглобин/эритроциты - 110,5 г/л/4,1 10 12/л), нежели в группе ЮИА (124 г/л/4,410 12/л) и у пациентов с ЮХА (131 г/л/5,010 12/л), лейкоцитозом (9,510 9/л; 6,710 9/л и 6,310 9/л, соответственно) и тромбоцитозом (40810 9/л; 29010 9/л и 34110 9/л, соответственно).
Среди обследованных детей из группы ЮАС на момент обследования половина пациентов (32 - 52,5%) имели среднюю степень активности иммуновоспалительного процесса, 17 детей (27,8%) - 3 степень активности и 12 пациентов (19,7%) - низкую степень активности воспалительного процесса. Однако, у некоторых детей на фоне прогрессирующего суставного синдрома показатели иммуно-воспалительной активности оставались в пределах нормы, что отличает это заболевание от ЮИА и ЮХА. Все пациенты с ЮАС были серонегативные по РФ и АНФ. Все 61 (100 %) пациент были серонегативными по ревматоидному и антинуклеарному фактору, что и характерно для данной группы заболеваний. Гуморальная активность в группе ЮИА распределялась следующим образом (Таблица 3.18): I (10 – 32,2 %) и III (10 – 32,2 %) степень гуморальной активности встречались с одинаковой частотой, II степень активности отмечена у 11-и (35,5 %) пациентов. РФ позитивными в этой группе были 2 пациента, АНФ + - у 1 ребенка. В группе ЮХА I и II степень активности имело равное число больных – 14 (45,2%) детей, III ст. активности воспаления выявлена у 3 человек (9,6%). В большинстве случаев дебют ЮАС характеризовался высокой активностью воспалительного процесса и высокими показателями иммунологической активности. Таким образом, сравнительная характеристика анамнестических и демографических данных подтвердила, что ЮАС чаще развивается у мальчиков в возрасте от 6 до 12 лет, имеющих наследственную предрасположенность по ССА. Чаще всего триггерными факторами дебюта ЮАС является травмы - 21 (34,4 %), ОРВИ 17 (27,8%), кишечная инфекция – 7 (11,47%). Иммуногенетический анализ доказал ведущую роль HLA B27 антигена в развитии ЮАС. Суставной синдром при манифестации ЮАС носит моно-олигоартрикулярный характер, линейное или ступенчатое поражение суставов преимущественно нижних конечностей.
Периферический артрит часто сочетается с энтезитом, в нашем исследовании в 87,5% случаев. Поражение суставов осевого скелета при ЮАС носит манифестный характер. Клиника сакроилиита проявляется болезненностью, припухлостью иногда даже гиперемией в области крестца. Из внесуставных проявлений при ЮАС чаще всего развивался увеит - у 9 пациентов (14,8%), колит - у 4 пациентов (4,7%), повреждение клапанов сердца – у 1 пациента (1,6%), мочевой синдром в виде лейкоцит-, эритроцит- и протеинурии имел место у 20 (33%) больных. Из них 6 пациентов (9,8%) имели высокий уровень IgA.
Все пациенты с ЮАС были серонегативные по РФ и АНФ. Лабораторная картина ЮАС характеризовалась высокой гуморальной и иммунологической активностью только в дебюте заболевания, далее активность снижалась, тем не менее суставной синдром продолжал распространяться.
МРТ диагностика сакроилиита у детей с ЮАС на разных этапах течения заболевания
Наибольшая достоверность различий выявлена по наличию энтезопатий, дорсалгий и иридоциклита в группе с развернутым ЮАС. Все выше перечисленные признаки не выявлялись у больных с короткой продолжительностью заболевания. Иридоциклит выявлен у большинства (7 человек) детей группы ЮАС лишь по прошествию 2 лет от начала суставного синдрома, а боли в спине и энтезопатии появились только к концу года от начала периферического артрита и присутствовали практически у всех детей после года от начала олигоартрита.
Соответственно 4 основных критерия выявлялись лишь по прошествии 1 года заболевания, 3 основных критерия имели дети после 6 месяцев заболевания, тогда как в первые 3 месяца болезни у большинства детей присутствовал лишь 1 основной критериальный признак (ассиметричный олигоартрит).
Существующие критерии Гармиш - Партенкирхен (GP) имеют низкую чувствительность при длительности заболевания менее 12 месяцев, соответственно применять их в качестве диагностических критериев на ранних этапах ЮАС в дорентгенологическую стадию заболевания не целесообразно и не эффективно.
Таким образом, на разных этапах ЮАС по мере прогрессирования заболевания можно отметить, что в дебюте клиническая картина ЮАС характеризуется моно-олигоартикулярным суставным синдромом, с короткой продолжительностью утренней скованности в периферических суставах и постепенным вовлечением в патологический процесс суставов осевого скелета. Об этом свидетельствует нарастание жалоб на боли в спине, нарушение осанки и распространение энтезопатий при прогрессировании заболевания. Волнообразное изменение гуморальной и иммунологической активности заболевания на протяжении наблюдения за больными с ЮАС объясняет ремитирующий характер заболевания. В ряде случаев на фоне спонтанной или медикаментозной стабилизации гуморальной активности суставной синдром при ЮАС продолжал распространяться.
Основным инструментальным методом диагностики спондилоартритов является рентгенография (РГ) крестцово-подвздошных сочленений (КПС) и позвоночника. Именно на рентгенологические признаки сакроилеита опираются Модифицированные Нью-Йоркские критерии классификации, общепризнанные в настоящее время для диагностики ЮАС. Однако, периферический артрит, возникающий в дебюте ЮАС, требует выполнения РГ периферических суставов для оценки их состояния на всем протяжении заболевания, а также с целью дифференциальной диагностики ЮАС в дебюте заболевания. Исходя из рекомендаций о проведении рентгенографии 1 раз в год, на данном этапе исследования мы выделили 2 группы: I группа состояла из 47 детей с длительностью заболевания до 12 месяцев, вторая группа включала 61 пациента с длительностью заболевания больше года.
Ретроспективный анализ рентгенографий периферических суставов обследуемых больных показал, что наиболее часто из периферических суставов рентгенологическому исследованию подвергались следующие: коленные суставы (КС) в 52% случаев у 32 детей, голеностопные суставы (ГС) в 36% случаев у 22 пациентов, тазобедренные суставы (ТБС) - 17 пациентов (28%), суставы стопы (СС) - 7 детей (11,5%), локтевые суставы (ЛС) подвергали РГ в 6,5% - у 4 пациентов, плечевые суставы (ПС) - 2 детей (3,2%), лучезапястные суставы (ЛЗ) в 1,6% 1 ребенку. Из суставов осевого скелета, ориентируясь на жалобы пациентов, с ЮАС чаще всего проводилась РГ крестцово-подвздошных сочленений (КПС) – 33 пациента (54%), грудного отдела позвоночника – 12 детям (19,7%) и поясничного отдела позвоночника – 3 пациентам (4,8%).
Сравнительный анализ РГ изменений свидетельствует о достоверно более редком выявлении у больных группы I в сравнении со II группой околосуставного остеопороза (21 % и 74 %, соответственно р 0,001), кистовидных просветлений в костях (2,1 % против 33 %, р 0,001) и симметричного поражения периферических суставов (15 % против 44,3 %, р 0,05), однако отек околосуставных мягких тканей достоверно чаще встречался у детей I группы ЮАС (51 % против 24,6 %, р 0,05). Кроме того, у 10 пациентов (22%) с длительностью ЮАС менее 12 месяцев отсутствовали рентгенологические изменения, чего не наблюдалось ни у одного пациента группы сравнения. Нужно отметить, что такие грубые изменения в суставах, как подвывихи и анкилозы мы не наблюдали ни у одного ребенка сравниваемых групп, костные эрозии в ТБ выявлены лишь у одного пациента на поздних сроках течения ЮАС.
Нами проведена оценка РГ изменений в крестцово-подвздошных суставах (КПС) для выявления РГ особенностей сакроилиита на разных этапах течения заболевания, как диагностического критерия ЮАС (таблица 5.2).