Тубулопатии с ведущим синдромом рахита, почечного канальцевого ацидоза и алкалоза, редкие синдромы у детей Левиашвили Жанна Гавриловна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Тубулопатии с ведущим синдромом рахита: гипофосфатемический рахит – классификация, диагностика, лечение 18

1.2 Тубулопатии с ведущим синдромом рахита: Fanconi синдром, наследственный первичный и вторичный – классификация, диагностика, лечение 28

1.3 Тубулопатии с ведущим синдромом почечного канальцевого ацидоза: дистального, проксимального, дистального и проксимального – классификация, диагностика, лечение 33

1.4 Тубулопатия с ведущим синдромом метаболического алкалоза: Bartter синдром, Gitelman s синдром – классификация, диагностика, лечение 42

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1 Общая характеристика больных. Контингент обследованных пациентов с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита, с ведущим синдромом почечного канальцевого метаболического ацидоза и алкалоза, редкими синдромами 50

2.2 Генеалогический метод исследования семей пациентов с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита, с ведущим синдромом почечного канальцевого метаболического ацидоза и алкалоза, редкими синдромами 55

2.3 Методы оценки фосфатного гомеостаза и регулирующих его гормонов у пациентов с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита, с ведущим синдромом почечного канальцевого метаболического ацидоза и алкалоза, редкими синдромами 57

2.4 Методы оценки функционального состояния почек у пациентов с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита, с ведущим синдромом почечного канальцевого метаболического ацидоза и алкалоза, редкими синдромами 67

2.5 Методы оценки объема и длины почек по результатам ультразвуковой биометрии для пациентов с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита, с ведущим синдромом почечного канальцевого метаболического ацидоза и алкалоза, редкими синдромами 71

2.6 Методы статистической обработки результатов исследования у пациентов с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита, с ведущим синдромом почечного канальцевого метаболического ацидоза и алкалоза, редкими синдромами 74

ГЛАВА 3. Тубулопатии с ведущим синдромом рахита у детей

3.1 Клинико-лабораторные особенности, течение гипофосфатемического рахита у детей 75

3.2 Исследование эффективности терапии у детей с гипофосфатемическим рахитом 3.4 Клинико-лабораторные особенности, течение первичного и вторичного Fanconi синдрома у детей 100

3.5 Исследование эффективности терапии у детей с первичным и вторичным ренальным Fanconi синдромом 127

ГЛАВА 4. Тубулопатии с ведущим синдромом почечного канальцевого ацидоза: дистального и проксимального у детей

4.1 Клинико-лабораторные особенности, течение тубулопатии с ведущим синдромом почечного канальцевого ацидоза: дистального и проксимального у детей 129

4.2 Исследование эффективности терапии с тубулопатией с ведущим синдромом почечного канальцевого ацидоза: дистального и проксимального у детей

ГЛАВА 5. Тубулопатии с ведущим синдромом метаболического алкалоза: аутосомно рецессивного первичного и вторичного bartter синдрома, gitelman синдрома у детей

5.1 Клинико-лабораторные особенности, течение наследственного аутосомно-рецессивного первичного и вторичного Bartter синдрома, Gitelman синдрома у детей. 156

5.2 Исследование эффективности терапии у детей с тубулопатией с ведущим синдромом метаболического алкалоза: наследственного аутосомно-рецессивного первичного и вторичного Bartter синдрома, Gitelman синдрома 173

ГЛАВА 6. Клинико-генетические и морфологические особенности редких синдромов с поражением почек у детей

6.1 Renal-Coloboma синдром (Renal-Coloboma syndrome) 179

6.2 Метилмалоновая ацидемия/ацидурия (Methylmalonic academia /aciduria).. 191

6.3 Rubinstein–Taybi синдром (Rubinstein–Taybi syndrome) 199

6.4. Наследственный нефрогенный несахарный диабет с витилиго, нейросенсорной тугоухостью, миопией 205

6.5 Nail- Patella синдром (Onycho-osteodysplasia) 209

6.6 Jeune синдром (Asphyxiating Thoracic Dystrophy) 212

6.7 Laurence – Moon – Bardet – Biedl синдром (Laurence – Moon – Bardet – Biedl syndrome ) 217

6.8 Аутосомно-доминантная гипокальцемия, гиперкальциурия в результате мутации гена с активацией CASR (Autosomal-dominant hypocalcemic hypercalciuria for this CASR-related disorder) 222

6.9 Beckwith – Wiedemann синдром (Beckwith – Wiedemann syndrome). 225

6.10 Акроренальный синдром (Acrorenal syndrome) 231

6.11 Генерализованная артериальная кальцификация грудного возраста (Arterial calcification generalized of infancy GACI) 234

6.12 VATER / VACTERL – ассоциация (VATER /VACTERL association).. 240

ГЛАВА 7. Обсуждение результатов

7.1 Обсуждение результатов исследований, полученных при анализе тубулопатии с ведущим синдромом рахита (X – сцепленный, аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный гипофосфатеми ческий рахит) у детей 248

7.2 Обсуждение результатов исследований, полученных при анализе тубулопатии с ведущим синдромом рахита (первичный и вторичный Fanconi синдром) у детей... 259

7.3 Обсуждение результатов исследований, полученных при анализе тубулопатии с ведущим синдромом почечного канальцевого ацидоза: дистального и проксимального у детей 275

7.4 Обсуждение результатов исследований, полученных при анализе тубулопатии с ведущим синдромом метаболического алкалоза: первичного и вторичного Bartter синдрома, Gitelman синдрома у детей 287

7.5 Обсуждение результатов исследований, полученных при анализе редких синдромов с поражением почек у детей .

7.5.1 Renal-coloboma синдром 300

7.5.2 Метилмалоновая ацидемия/ацидурия 303

7.5.3 Rubinstein–Taybi синдром 307

7.5.4 Наследственный нефрогенный несахарный диабет с витилиго, нейросенсорной тугоухостью, миопией 311

7.5.5 Nail – Patella синдром 313 7.5.6 Jeune синдром 314

7.5.7 Laurence – Moon – Bardet – Biedl синдром 317

7.5.8 Аутосомно-доминантная гипокальцимия, гиперкальциурия в результате мутации гена с активацией кальцийчувствительного рецептора (CASR) 320

7.5.9 Beckwith – Wiedemann синдром 323

7.5.10 Акроренальный синдром 326

7.6.6 Генерализованная артериальная кальцификация грудного возраста. 327

7.5.6 VATER / VACTERL – ассоциация 332

ГЛАВА 8. STRONG Систематика, алгоритм диагностики, тубулопатий с ведущим синдромом рахита,

Почечного канальцевого ацидоза и алкалоза у детей STRONG

Выводы 341

Практические рекомендации 346

Список литературы

• Тубулопатии с ведущим синдромом рахита: Fanconi синдром, наследственный первичный и вторичный – классификация, диагностика, лечение
• Генеалогический метод исследования семей пациентов с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита, с ведущим синдромом почечного канальцевого метаболического ацидоза и алкалоза, редкими синдромами
• Исследование эффективности терапии у детей с гипофосфатемическим рахитом 3.4 Клинико-лабораторные особенности, течение первичного и вторичного Fanconi синдрома у детей
• Исследование эффективности терапии с тубулопатией с ведущим синдромом почечного канальцевого ацидоза: дистального и проксимального у детей

Введение к работе

Актуальность проблемы. Наследственные тубулопатии и редкие синдромы с поражением почек у детей являются общей клинической проблемой педиатров-нефрологов, генетиков, ортопедов, окулистов, урологов, неврологов.

Актуальность проблемы тубулопатий у детей обусловлена особенностями развития клинического симптомокомплекса в зависимости от дефекта специфических транспортных систем с локализацией в проксимальных, дистальных или в проксимальных и дистальных канальцах, с различным течением и прогнозом, нередко с формированием ХБП уже в детском возрасте (Папаян А. В., Савенкова Н.Д., 1997; Новиков П. В., 2006; Юрьева Э. А. Вельтищев Ю. Е., Игнатова М.С., 2011; Rodrguez-Soriano J., 2002; Sardani Y. et all., 2003; Rauch, F. et all., 2010). Ранняя диагностика хронической болезни почек – общемедицинская проблема, имеющая серьезные социально-экономические последствия (Настаушева Т.Л. и соавт., 2011; Смирнов А. В. и соавт., 2008; 2012; Вялкова А.А., и соавт., 2013; KDIGO 2012).

Единой классификации тубулопатий у детей, отражающей все многообразие генетических нарушений канальцевого дефекта специфических транспортных систем и клинических проявлений, не опубликовано. Общепринято систематизировать тубулопатии у детей на первичные и вторичные, по локализации нарушений систем транспорта в проксимальных, дистальных или проксимальных и дистальных канальцах, по генетическому варианту – клеточно-специфических функциональных транспортных нарушений (Наточин Ю. В. 2008; Вельтищев Ю.Е., 1989; Y. Sardani et all., 2003; Sharma, A., et all., 2009).

Исследованию особенностей течения гипофосфатемического рахита ренального Fanconi синдрома посвящены работы Юрьевой Э.А., Вельтищева Ю.Е., Игнатовой М.С., 2011; Савенковой Н.Д., 2001; П.В. Новикова, 2006; Юрьевой Э.А., и соавт., 2011; Мусаевой А.В., 2012; Sharma A., et all., 2009; Wagner С.А., 2009; Zivicnjak M., 2011; Rauch F., 2013. Результаты клинических наблюдений тубулопатий, проявляющихся метаболическим алкалозом приведены В.В. Длином, 2003; Каюковым И.Г., Смирновым А.В., 2009; Y. Sardani, 2003; почечным канальцевым ацидозом у детей J. Rodriguez– Sorianо, 2002; F. E. Karet 2002; T. Igarashi, 2009.

Анализ зарубежной литературы показал высокую активность исследований нарушения фосфатно-кальциевого метаболизма при тубулопатиях у детей (ivinjak M. et all., 2011; Bianchetti, M. G., et all., 2008; Brodehl, J.et all., 1996, Wagner С. А. et all., 2009; Sharma A. et all., 2009; Slev P. R. et all., 2010; C. Sez-Torres et all., 2013, 2014; V. Panove et all.,2015).

Результатов исследования канальцевой реабсорбции фосфатов, максимальной канальцевой реабсорбция фосфатов, фракционной экскреции фосфатов, кальций/креатининового и фосфат/креатининового, протеин/креатининового индексов мочи у детей с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита (гипофосфатемический рахит, Fanconi синдром) в отечественной литературе не встретилось. Не разработаны конкретные рекомендации по ведению первичных и вторичных тубулопатий с ведущим синдромом рахита, метаболического ацидоза, алкалоза у детей.

Проблема диагностики и лечения редких врожденных и наследственных синдромов с поражением почек у детей, несмотря на свою актуальность, остается нерешенной (Цыгин А. Н. и соавт., 2011; Юрьева Э. А. и соавт., 2011; Баранов А. А., Намазова-Баранова Л. С., 2013; П. В. Новиков и соавт. 2013; Вялкова А.А. и соавт. 2013)

Внимание медицинской общественности, законодательных органов, Министерства здравоохранения РФ привлечено к актуальным проблемам редких заболеваний у детей (Редкий журнал: первый рос. журн. о людях с редкими болезнями, 2014). Обеспечение доступности специализированной медицинской помощи и молекулярно-генетических исследований для пациентов с редкими заболеваниями, протекающими с поражением многих органов и систем, включая почек, является одной из ключевых задач (Цыгин А. Н. и соавт., 2011; Игнатова М. С., Длин В.В., Новиков П.В., 2014). Разнообразие генетически детерминированных форм наследственных синдромов, часто протекающих с патологией почек и прогрессирующих в ХБП, обуславливает важность решения этой проблемы в педиатрической нефрологии.

Цель исследования

Изучить клинические проявления и канальцевые нарушения при тубулопатиях с ведущим синдромом рахита, почечного канальцевого метаболического ацидоза и алкалоза. Оценить патологию почек при редких наследственных синдромах у детей.

Задачи исследования

1. Провести генеалогический анализ семей с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита, канальцевого ацидоза и алкалоза, редкими заболеваниями для установления типа наследования.

2. Установить особенности клиники и нарушений фосфатно – кальциевого обмена и регулирующих его гормонов, КРФ, МКРФ, ФЭФ, отношения МКРФ/СКФ, кальций/креатининового и фосфат/креатининового, протеин/креатининового индексов мочи, КОС, СКФ у детей с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита (гипофосфатемический рахит, Fanconi синдром).

3. Установить особенности клиники и изменений КОС, СКФ, К⁺, Na⁺, Cl^–, Mg²⁺, Ca²⁺, P⁺ в крови, кальций/креатининового и фосфат/креатининового, протеин/креатининового индексов мочи у детей с тубулопатиями с ведущим синдромом почечного канальцевого метаболического ацидоза, алкалоза.

4. Разработать алгоритм диагностики и лечения тубулопатий с ведущим синдромом рахита, почечного канальцевого метаболического ацидоза и алкалоза. Дать рекомендации по ведению и диспансерному наблюдению детей с тубулопатиями.

5. Систематизировать наследственные тубулопатии у детей по ведущему клиническому синдрому.

6. Установить особенности патологии почек, прогноз и исход при редких наследственных синдромах у детей.

Научная новизна. Разработана и предложена систематика наследственных тубулопатий у детей с учетом ведущего синдрома (2006).

Представлены новые данные о клинических проявлениях и канальцевых нарушениях при тубулопатиях у детей с ведущим синдромом рахита, почечного канальцевого метаболического ацидоза и алкалоза, требующих пожизненной терапии, имеющих серьезный прогноз.

Получены новые данные об особенностях клиники, течения, нарушений фосфатно-кальциевого обмена, показателей канальцевой реабсорбции фосфатов (КРФ), максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов (МКРФ), фракционной экскреции фосфатов (ФЭФ), отношения максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов к скорости клубочковой фильтрации (МКРФ/СКФ), кальций/креатининового и фосфат/креатининового, протеин/креатининового мочевых индексов у детей с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита.

Установлено у детей с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита (X – сцепленный, AD, AR и наследственный с гиперкальциурией гипофосфатемический рахит, Fanconi синдром) снижение расчетных показателей канальцевой реабсорбции фосфатов (КРФ), максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов (МКРФ), отношения максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов к скорости клубочковой фильтрации (МКРФ/СКФ), повышение фракционной экскреции фосфатов (ФЭФ), основанных на определении концентрации фосфатов, креатинина в крови и моче, клиренса эндогенного креатинина, что указывает на дефект систем транспорта фосфатов в проксимальных канальцах.

Выявлены у детей с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита (Х-сцепленный, аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и наследственный с гиперкальциурией гипофосфатемический рахит) повышение мочевого фосфат/креатининового индекса, положительная корреляционная связь суточной фосфатурии и фосфат/креатининового индекса.

Описан почечный канальцевый ацидоз II типа (аутосомно-доминантный в 2 семьях и аутосомно-рецессивный с глазными аномалиями), проявляющийся гиперхлоремическим метаболическим ацидозом с гипокалиемией, низкой концентрацией в крови бикарбонатного аниона НСО₃^–, нормальными СКФ и плазменным анионным интервалом, вариабельной реакцией мочи, протекающий без нефрокальциноза и гиперкальциурии.

Показаны особенности тубулопатии с ведущим синдромом метаболического алкалоза и гипокалиемии у детей с Bartter синдромом I, II типа с манифестацией в неонатальном и грудном возрасте, с нефрокальцинозом и снижением концентрационной функции почек, гиперпростагландин-Е-емией, в отличие от Gitelman синдрома с манифестацией в дошкольном и школьном возрасте гипомагнемическими судорогами, без нефрокальциноза, с сохранной функцией почек. Впервые описаны и показаны особенности течения вторичного Bartter синдрома, ассоциированного с феохромоцитомой, рабдомиолизом.

Представлены особенности патологии почек при редких наследственных синдромах у детей. Впервые в отечественной педиатрической нефрологии описаны наследственные синдромы Renal – Coloboma синдром, метилмалоновая ацидемия/ацидурия (ММА), VATER/VACTERL - ассоциация, врожденный нефрогенный несахарный диабет, ассоциированный с витилиго, нейросенсорной тугоухостью, миопией.

Результаты исследования демонстрируют, что при редких наследственных синдромах у детей, таких как Renal – Coloboma, Beckwith – Wiedemann, Laurence – Moon

– Bardet – Biedl, Rubinstein –Taybi, Jeune, Acrorenal, VATER/VACTERL, поражение почек обуславливает неблагоприятный прогноз и исход в ХБП.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты исследования расширяют представления педиатров-нефрологов о гетерогенной группе наследственных тубулопатий и редких синдромов, протекающих с поражением почек у детей.

Теоретическая значимость полученных результатов диссертационной работы заключается в углубленном научном анализе клинико-генетических данных, результатов исследования нарушений фосфатно-кальциевого обмена, канальцевой реабсорбции фосфатов (КРФ), максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов (МКРФ), фракционной экскреции фосфатов (ФЭФ), отношения максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов к скорости клубочковой фильтрации (МКРФ/СКФ), мочевых фосфат/креатининового, кальций/креатининового, протеин/креатининового индексов при тубулопатиях с ведущим синдромом рахита, почечного канальцевого метаболического ацидоза, алкалоза.

На основании результатов исследования сформулированы практические рекомендации по внедрению методов расчета плазменного анионного интервала, канальцевой реабсорбции фосфатов (КРФ), максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов (МКРФ), фракционной экскреции фосфатов (ФЭФ), отношения максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов к скорости клубочковой фильтрации (МКРФ/СКФ), основанных на определении концентрации фосфатов, креатинина в крови и моче, клиренса эндогенного креатинина, позволяющих количественно оценить нарушения транспорта фосфатов в проксимальных канальцах при тубулопатиях с ведущим синдромом рахита, почечного канальцевого метаболического ацидоза.

С учетом выявленной положительной корреляционной связи суточной фосфатурии
и фосфат/креатининового индекса, простоты выполнения мочевых

кальций/креатининового, фосфат/креатининового, протеин/креатининового индексов, определяемых в разовой утренней порции мочи, в отличие от определяемых в суточной моче фосфатурии и кальциурии у детей с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита, даны рекомендации по внедрению их в практическое здравоохранение.

Разработан и предложен алгоритм диагностики наследственных тубулопатий с ведущим синдромом рахита (гипофосфатемический рахит и Fanconi синдром), почечного канальцевого метаболического ацидоза и алкалоза у детей. Даны рекомендации по ведению детей с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита (гипофосфатемическим рахитом и Fanconi синдромом), почечного канальцевого метаболического ацидоза и алкалоза.

Разработана и внедрена в нефрологическую практику систематика наследственных тубулопатий у детей по ведущему синдрому [Савенкова Н.Д., Левиашвили Ж.Г., 2006, 2008].

Основные положения, выносимые на защиту

1. Тубулопатии у детей – это гетерогенная группа с наследственным дефектом систем транспорта в проксимальных, дистальных, проксимальных и дистальных канальцах, который обуславливает различный ведущий клинический симптомокомплекс, течение, нередко с формированием ХБП уже в детском возрасте.

2. Существуют особенности течения форм наследственного гипофосфатемического рахита с локализованным дефектом систем транспорта фосфатов в проксимальных канальцах нефрона, среди которых Х-сцепленный, аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит, гипофосфатемическая болезнь костей с аутосомно-доминантным типом наследования; аутосомно-рецессивный гипофосфатемический рахит, наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией с аутосомно-рецессивным типом наследования.

3. Расчет канальцевой реабсорбции фосфатов (КРФ), максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов (МКРФ), фракционной экскреции фосфатов (ФЭФ), отношения канальцевой реабсорбции фосфатов к скорости клубочковой фильтрации (МКРФ/СКФ), основанный на концентрации фосфатов, креатинина в крови и моче, клиренсе креатинина, позволяет количественно оценивать нарушения транспорта фосфатов в проксимальных канальцах у детей с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита (гипофосфатемический рахит и Fanconi синдром). Показатели фосфат/креатининового индекса, определяемые в разовой порции мочи, с положительным коэффициентом коррелируют с суточной фосфатурией у детей с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита.

4. Существуют особенности течения и исхода наследственного Fanconi синдрома с генерализованным дефектом в проксимальных канальцах систем транспорта аминокислот, глюкозы, фосфатов и бикарбонатов.

5. Существуют особенности течения и исхода тубулопатии с ведущим синдромом метаболического ацидоза и алкалоза у детей.

6. Систематика наследственных тубулопатий по ведущему клиническому синдрому, предложенная для педиатрической нефрологической практики, позволит педиатрам ориентироваться в многочисленной группе ренальных канальцевых дисфункций и диагностировать конкретную нозологическую форму тубулопатии.

7. Поражение почек обуславливает неблагоприятный прогноз и исход в ХБП при редких наследственных синдромах у детей.

Внедрение результатов исследования. Теоретические положения, результаты исследования, рекомендации включены в лекционный курс и практические занятия для студентов, клинических ординаторов и интернов на кафедре факультетской педиатрии ГБОУ ВПО СПбГПМУ, для педиатров – нефрологов курса нефрологии кафедры педиатрии ФПК и ПП им. проф. И.М. Воронцова ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России. Результаты исследования внедрены в практику круглосуточного и дневного нефрологического стационара КДЦ клиники ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России, ФГБУ «НИДОИ им. Г.И. Турнера» Минздрава России.

Систематика тубулопатий по ведущему синдрому у детей (Савенкова Н.Д., Левиашвили Ж.Г., 2006, 2008) внедрена в практическое здравоохранение, включена в «Протоколы диагностики и лечения заболеваний органов мочевой системы у детей» (Руководство для врачей под редакцией А.А. Вялковой и соавт., Москва – Оренбург, 2010).

По теме диссертации опубликовано 51 научная работа, из них 11 – в научных рецензируемых ВАК РФ, журналах и изданиях.

Индекс цитирования 17. Индекс Хирша 1.

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автором определены цель и программа научного исследования, самостоятельно проведены: аналитический сбор отечественных и зарубежных источников литературы по изучаемой проблеме. Автором проведены организация исследования, работа с архивными медицинскими документами, аналитическое исследование медицинских карт амбулаторного и стационарного больного, сбор катамнестических сведений и клиническое обследование пациентов, составление генеалогических карт, математико-статистическая обработка и анализ результатов исследования, формирование выводов и практических рекомендаций

Апробация работы. Результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на Российских и международных конгрессах, конференциях, форумах: III Конгресс педиатров–нефрологов России (Санкт - Петербург, Россия, 2003); V Российский конгресс по детской нефрологии (Воронеж, Россия, 2006); Всероссийский конгресс нефрологов (Санкт – Петербург, 2009); 43^rd Annual Scientific Meetingof the European Society for Paediatric Nephrology (Birmingham, UK, 2009); Научно-практическая конференция «Высокотехнологическая медицинская помощь в клинике педиатрической академии» (Санкт - Петербург, Россия, 2010); The Fifteents Congress of the International Pediatric Nephrology Association (Nev York, USA, 2010); II Всероссийская конференция по редким заболеваниям и редко применяемым медицинским технологиям «Дорога жизни» с международным участием (Санкт - Петербург, Россия, 2011); Конференция педиатров нефрологов Северо-Западного федерального округа, посвященная 75-летию со дня рождения проф. А.В. Папаяна (Санкт - Петербург, Россия, 2011); 44-th Annuel Stintific Meetingof the European Society for Paediatric Nephrology (Cavtat-Dubrovnic, Croatia, 2011); VI Российский форум «Здоровье детей: профилактика и терапия социально- значимых заболеваний. Санкт - Петербург - 2012» (Санкт - Петербург, Россия, 2012); Научно-практическая конференция педиатров (Харьков, Украина, 2013); VIII Российский форум: «Здоровое питание с рождения: медицина, образование, пищевые технологии. Санкт-Петербург- 2013» (Санкт-Петербург, Россия, 2013); VII Научно-практическая конференция с международным участием «Воронцовские чтения. Санкт - Петербург -2014» (Санкт - Петербург, Россия, 2014); VIII Российский форум с международным участием «Здоровье детей: профилактика и терапия социально-значимых заболеваний. Санкт - Петербург - 2014» (Санкт - Петербург, Россия, 2014); VI Российский форум «Педиатрия Санкт - Петербурга: опыт, инновации, достижения» (Санкт-Петербург, Россия, 2014); The Sixteenth Congress of the International Pediatric Nephrology Association (IPNA) (Shanghai, Китай, 2013); XII Российский конгресс «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии. Москва - 2013» (Москва, Россия, 2013); Конференция «Всероссийский День почки - 2014» (Санкт - Петербург, Россия, 2014); Российско-белорусско-украинский симпозиум «Актуальные проблемы педиатрической нефрологии» (Санкт - Петербург, Россия, 2014); VI Российский форум с международным участием, посвященный 120-летию А.Ф. Тура и 80-летию кафедры пропедевтики детских болезней СПбГПМУ «Педиатрия Санкт - Петербурга: опыт, инновации, достижения»; VI Научно-практическая конференция с международным участием «Здоровье и образ жизни учащихся в современных условиях: взгляд врача и педагога» (Санкт - Петербург, Россия, 2014); XI Российский конгресс по детской нефрологии в рамках XIII Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва,

Россия, 2014); Российско - Белорусский симпозиум «Актуальные проблемы педиатрической нефрологии» в рамках IX Российского форума с международным участием «Здоровье детей: профилактика и терапия социально-значимых заболеваний» (Санкт - Петербург, Россия, 2015); Школа по педиатрической нефрологии в рамках VII Российского Форума с международным участием «Педиатрия Санкт-Петербурга: опыт, инновации, достижения» (Санкт - Петербург,Россия,2015).

Заключение этической комиссии. Методы работы одобрены этическим комитетом ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России (решение этического комитета от 2015г., протокол № 1).

Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 399 страницах машинописного текста и состоит из введения, 8 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы, 5 глав с описанием результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Диссертация иллюстрирована 120 таблицами, 77 рисунками. В приложении представлено 133 рисунка. Библиографический список включает 469 источник, из которых 56 отечественных и 413 иностранных публикаций.

Тубулопатии с ведущим синдромом рахита: Fanconi синдром, наследственный первичный и вторичный – классификация, диагностика, лечение

Патогенез: при ренальном Fanconi синдроме установлено нарушение функции почечных проксимальных канальцев, характеризующееся неселективным дефектом систем транспорта аминокислот, глюкозы, фосфатов и бикарбонатов [28, 31, 44, 56, 63, 80, 112, 113, 199, 224, 241, 299, 310, 317, 434, 436]. Идиопатический de Toni – Debre – Fanconi синдром (первичный наследственный синдром Фанкони) с АR, AD, ХLR типом наследования, который характеризуется рахитом с фосфатурией, гипофосфатемией, нормо - или гипокальциемией, повышением активности щелочной фосфатазы, резистентный к витамину D, проксимальным канальцевым метаболический ацидоз с гипокалиемией, гипераминоацидурией, глюкозурией [113, 224, 434]. Fanconi синдром при галактоземии: вследствие дефицита галактозо-1-фосфат-уридил-трансферазы нарушено превращение галактозо-1-фосфата в глюкозо-1-фосфат. Ген, кодирующий галактозо-1-фосфат-уридил-трансферазу, локализован на хромосоме 9 р13 [276]. Проявляется у новорожденных после приема молока: рвота, анорексия, диарея, гипотрофия, гипогликемия, гепатомегалия, спленомегалия, желтуха, катаракта, в последующем ведущая к слепоте. Возможен летальный исход вследствие печеночной недостаточности, инфекционных осложнений (сепсис) [19, 31, 44, 241, 441].

Fanconi синдром при наследственной фруктозной интолерантности: дефицит ферментов фруктозо-1-монофосфат-альдолазы и фруктозо-1,6-бифосфат-альдолазы, в результате возникают блок в обмене фруктозы, нарушение гликолиза, продукции АТФ. Ген, кодирующий фермент, локализован на хромосоме 9 q 21.3 –q 22.2 [247]. Клинические проявления отмечаются после введения в рацион грудного ребенка фруктовых соков или овощей, подслащенных молочных смесей, появляются анорексия, рвота, диарея, гепатомегалия, гипогликемия, сонливость, фосфатурия, метаболический ацидоз, гиперурикемия, глюкозурия, фруктозурия, аминоацидурия. Клиника развивается через несколько минут или часов после употребления фруктозо - содержащей диеты: гипогликемия, фруктоземия, фруктозурия, аминоацидурия, лактацидемия (повышение молочной и пировиноградной кислот), метаболический ацидоз, сахар в кале [31, 44, 247].

Fanconi синдром при нефропатическом цистинозе: дефект транспорта цистина, от лизосом к цитоплазме (цитозоле) происходит аккумуляция цистина в лизосомах клеток, в том числе проксимальных канальцах почек. Клинические проявления: у детей после 6 мес диагностируют гипофосфатемический рахит с гипокальциемией, резистентный к витамину D, фосфатурию, кальциурию, глюкозурию, гипераминоацидурию, проксимальный канальцевый гиперхлоремический метаболический ацидоз с гипокалиемией (II типа). Задержка роста, тубулоинтерстициальная нефропатия. Кристаллы цистина в биоптатах печени, почек, лимфатических узлах [19, 31, 44, 123, 134, 182, 220, 325]. Fanconi синдром при окулоцереброренальном синдроме Lowe: наследуется Х-сцепленно рецессивно. Выявлен дефицит фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат-5 фосфатазы в аппарате Гольджи. Характерны поражение почек (симптомокомплекс Fanconi синдрома), ЦНС (генерализованная мышечная гипотония, метаболическая энцефалопатия, умственная отсталость), глаз (односторонняя или двусторонняя катаракта в 90 – 100%, глаукома, косоглазие, нистагм, микрофтальмия, экзофтальмия, сужение зрачка) [31, 44, 68, 135, 274, 380]. При Fanconi – Bickel синдроме: аутосомно-рецессивный тип наследования, характеризуется накоплением гликогена в печени и почках, дисфункцией проксимальных канальцев почек и нарушением утилизации глюкозы и галактозы. Заболевание обусловлено мутациями в гене SLC2A2, который кодирует белок-переносчик глюкозы GLUT2, осуществляющий транспорт моносахаридов [236, 438]. Клинические проявления: задержка роста, гепатомегалия, нефромегалия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, низкий уровень свободного карнитина в крови, гипогликемия, галактозная интолерантность, ренальный Fanconi синдром. Диагностика: гипогликемия натощак, гипергликемия и гипергалактоземия после приема пищи свидетельствуют о нарушении утилизации моносахаридов. Биоптаты печени и почки демонстрируют накопление гликогена в гепатоцитах и клетках почечных проксимальных канальцев [31, 44, 111, 173, 236, 252, 426, 438].

Нефронофтиз: наследственное, AR, гетерогенное в генетическом отношении заболевание, морфологически характеризующееся кортико-медуллярными кистами, дистальной тубулярной атрофией, утолщением базальных мембран клубочков, интерстициальным фиброзом и склерозом [31, 44, 151, 217, 218, 324, 327] ( табл. 5).

Лечение ренального Fanconi синдрома включает [44, 113, 123, 217, 218, 324, 327]: диету с высоким содержанием жиров и низким – углеводов, введением продуктов, богатых калием, кальцием, фосфором; без ограничения в жидкости; коррекцию почечного канальцевого метаболического ацидоза, назначение препаратов кальция 1,5 – 2,0 г/с (карбонат кальция, фосфат кальция, цитрат кальция, глицерофосфат кальция), фосфатного буфера, активных метаболитов витамина D. Лечение при цистинозе – cysteamine 50 мг/кг/сут, индометацин 1 – 3 мг/кг/сут; при гепаторенальной тирозинемии – трансплантация печени; при галактоземии для улучшения обмена – аротовая кислота; при синдроме Lowe – экстракция катаракты и гониотомия при глаукоме [19, 113, 123, 182].

Генеалогический метод исследования семей пациентов с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита, с ведущим синдромом почечного канальцевого метаболического ацидоза и алкалоза, редкими синдромами

Обследование пациентов с первичным и вторичным Fanconi синдромом проведено в трех возрастных группах: I) от 1 до 3 лет – 11 (52,38%) из них 1 девочка, 10 мальчиков; II) от 4 до 9 лет – 5 (23,81%), из них 1 девочка 4 мальчика; III) от 10 до 16 лет – 5 (23,81%), из них 3 девочки, 2 мальчика (рис. 20).

У 21 пациента с первичным и вторичным Fanconi синдромом выявлены ведущие симптомы: задержка роста; рахитические изменения костей: Х - образная вальгусная деформация конечностей с прогрессированием статико - динамической недостаточности, деформация грудной клетки, черепа; гипофосфатемия, умеренное повышение активности щелочной фосфатазы у детей в 100%, кальциурия, фосфатурия в 100%; резистентность к стандартным дозам витамина D2, D3 в 100%; проксимальный канальцевый гиперхлоремический метаболический ацидоз с гипокалиемией II типа (100%); гипераминацидурия (100%), глюкозурия (71,43%). При оценке физического развития 21 пациента с первичным и вторичным Fanconi синдромом центильные величины длины тела (см) у 17 мальчиков и 4 девочек от 1 до 16 лет показали задержку роста и снижение массы тела (2 – 3 центильный интервал). Данные роста и массы тела представлены в табл. 18 – 20.

Результаты оценки весоростовых показателей у 21 пациента с наследственным первичным и вторичным Fanconi синдромом демонстрируют значительное отставание в росте, выраженное снижение роста у мальчиков в I и II возрастной группе (рис.21).

Масса тела у 21 пациента с наследственным первичным и вторичным Fanconi синдромом в катамнестическом наблюдении снижена, наиболее низкие значения у пациентов в I и II возрастной группе (табл. 21, рис. 22).

Показатели неорганического фосфата крови у 21 пациента с первичным и вторичным Fanconi синдромом достоверно ниже (1,10 ± 0,16 ммоль/л; р 0,05), чем у здоровых.

Как видно из таблицы 22, показатели КРФ, МКРФ у 21 пациента с первичным и вторичным Fanconi синдромом статистически достоверно ниже в сравнении с нормальными значениями (p 0,05).

Уровни неорганического фосфата крови, суточной экскреции фосфатов, фракционной экскреции фосфатов, канальцевой реабсорбции фосфатов, максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов представлены в табл. 22.

Оценка показателей фосфат/креатининового (U P/Cr) индекса у 21 пациента с первичным и вторичным Fanconi синдромом выявила статистически значимое повышение данного показателя по сравнению с нормой (табл. 24; рис. 23).

Фосфат/креатининовый (U P/Cr) индекс у 21 пациента с наследственным первичным и вторичным Fanconi синдромом статистически достоверно выше в I и II возрастной группе (р 0,05), в общей группе имеется повышение данного показателя.

Суточная потеря белка у 21 пациента с наследственным первичным и вторичным Fanconi синдромом, в среднем, составила 0,98 ± 0,14 г/(л/сут). В общем анализе мочи – 1,07 ± 0,9 г/л. Тест на аминацидурию положителен у 21 пациента. В моче реакция вариабельна – кислая, щелочная, нейтральная; относительная плотность 1003 – 1009, белок следы, эритроцитов нет. Глюкозурия отмечена у 15 (71, 43%) пациентов в общем анализе мочи, из них суточная экскреция от 1,3 ммоль/л до 8,10 ммоль/л у 9 детей. Глюкоза в сыворотке крови составила в среднем 4,39±1,05 ммоль/л. соответственно) у пациентов с Fanconi синдромом. Положительная корреляционная связь между уровнем фосфатов в суточной моче и ФЭФ (r = 0,32, p = 0,04); ФЭФ и U P/Cr, U Ca/Cr (r = 0,95, p = 0,005; r = 0,82, p = 0,005 соответственно), что свидетельствует о наличии прямой линейной зависимости. Положительная средняя корреляционная связь (сильная, линейная) между U P/Cr и U Ca/Cr (r = 0,9; p = 0,005), между неорганическим фосфатом в крови и КРФ (r = 0,51, p = 0,0001 средняя линейная связь) у 21 пациента с первичным и вторичным Fanconi синдромом.

Уровни кальция в сыворотке крови 2,23±0,02 ммоль/л и ионизированного кальция Ca+ (1,15±0,01 ммоль/л) у 21 пациента с первичным и вторичным Fanconi синдромом не выявили статистически значимых отклонений в сравнении с нормальными показателями. У 9 пациентов отмечено снижение уровня кальция в сыворотке крови (2,12±0,02 ммоль/л). Показатели активности щелочной фосфатазы (1033,41±101,95 ЕД/л) в крови у 21 пациента с наследственным первичным и вторичным Fanconi синдромом достоверно выше, чем у здоровых (p 0,05). Результаты распределения уровней кальция сыворотки крови, щелочной фосфатазы представлены в табл. 27.

Исследование эффективности терапии у детей с гипофосфатемическим рахитом 3.4 Клинико-лабораторные особенности, течение первичного и вторичного Fanconi синдрома у детей

Наследственное заболевание, с аутосомно - рецессивным типом наследования (локализация дефекта 17q21-q22), проявляющееся пигментной дегенерацией сетчатки, ожирением, полидактилией, гипогенитализмом, умственной отсталостью (OMIM 245800; OMIM 20990) [17, 364]. В 1866 г. английский офтальмолог J.Z. Laurence и американский офтальмолог R. Ch. Moon описали синдром как сочетание пигментной дистрофии сетчатки с гипогенитализмом, ожирением и умственной отсталостью. В 1920 г. французский врач G. Bardet и чешский терапевт A. Biedl добавили к указанному симптомокомплексу полидактилию. Встречается 1:160000. Laurence – Moon – Bardet – Biedl синдром характеризуется большой вариабельностью проявлений [364].

Основными симптомами заболевания являются: пигментный ретинит и другие изменения сетчатки (93%); ожирение (93%); умственная отсталость (87%);полидактилия (60 – 70%); дефекты развития почек. пороки сердца, гипогенитализм встречаются редко.

В соответствии с классификацией выделяют полную (5 признаков) и неполную форму (3 – 4 признака). Чаще наблюдается 3 или 4 признака (неполная форма), реже – 5 (полная форма) [17, 364].

Пигментная дегенерация сетчатки проявляется к 6 – 7 годам снижением зрения с прогрессированием. Могут быть макулярная дегенерация, катаракта, миопия, атрофия зрительных нервов, микрофтальмия, отсутствие всей радужки или большей ее части (аниридия). К 30 годам у пациентов наступает слепота [17, 364].

Ожирение проявляется на 1 – 2-м году жизни, быстро прогрессирует, достигая III – IV степени. Изменение костей и стоп (полидактилия, синдактилия, брахидактилия) отмечаются с рождения [3, 350, 364].

Пороки развития почек представлены гипоплазией, кортикальными и медуллярными кистами, различными формами дисплазии, перегломерулярным и интерстициальным фиброзом, пролиферацией мезангия [154, 382]. Гипогенитализм: у девочек – олиго или аменорея; у мальчиков – гипоплазия наружных половых органов, крипторхизм [364]. У детей с полной формой заболевания чаще отмечается глубокая умственная отсталость (имбецильность или идиотия). Возможны судороги, экстрапирамидные расстройства [338]. Приводим клиническое наблюдение 2 пациентов с Laurence – Moon – Bardet – Biedl синдромом. Клиническое наблюдение 1: пациентка, девочка, 16 лет (14. 01. 1999 г). Из анамнеза жизни известно, что девочка от V беременности, протекавшей на фоне позднего токсикоза, нефропатии c отеками, протеинурии, анемии. Роды срочные, масса тела3500 г, рост 51 см, наблюдалась у невролога с диагнозом ПЭП ЦНС смешанного генеза, синдром двигательных нарушений. Из анамнеза заболевания известно, что в период новорожденности – дебют пиелонефрита с нарушением функции почек острого периода, интерстициальный нефрит. По данным УЗИ – двусторонняя гипоплазия почек. С рождения диагностирован врожденный порок развития (полидактилия кистей и стоп). На первом году жизни резекция дополнительных пальцев на обеих кистях. С периода новорожденности первые изменения в анализах мочи в виде лейкоцитурии, микропротеинурии. В возрасте 1 год выявлены дисплазия, гипоплазия левой почки, вторичный пиелонефрит без нарушения функции почек, бактериурия, протеинурия. С 2 лет– обструктивный бронхит, атопический дерматит, гипоталамическое ожирение II степени. В 3 года – бронхиальная астма, ЗПМР. В возрасте 4 – года гиперазотемия, снижение концентрационной функция почек с никтурией, оксалатная кристаллурия. При УЗИ: уменьшение объема левой почки. Трактовка диагноза: вторичный пиелонефрит. Гипоплазии левой почки. ХБП С 2 стадии. Гиперметропия, частичная атрофия зрительного нерва. В 7лет – периферическая пигментная атрофия сетчатки, простой гиперметропический астигматизм обоих глаз. Наблюдается эндокринологом с диагнозом ожирение II – IIIстепени по гипоталамическому типу, гинекологом – киста правого яичника; нефрологом с диагнозом хронический вторичный пиелонефрит. Двусторонняя гипоплазия почек, ПМР I степени справа, ХБП С 2 стадии. У пациентки 5 основных симптомов, характерных для синдрома: 1) со стороны почек – двусторонняя гипоплазия почек; 2) со стороны эндокринной системы – ожирение II – III степени по гипоталамическому типу; 3) со стороны костной системы – полидактилия кистей и стоп, вальгусная деформация нижних конечностей; 4) со стороны глаз – пигментный ретинит, пигментная атрофия, амбиопия сетчатки, простой гипермитропический астигматизм обоих глаз; 5) со стороны ЦНС – задержка психомоторного и умственного развития. Диагностирован как Laurence – Moon – Bardet – Biedl синдром, с аутосомно - рецессивным типом наследования.

В возрасте 9 лет (2008 г) констатирован исход в ХБП, находилась на консервативном лечении, в течение трех лет прогрессирующее нарастание азотемии (креатинин 0,822ммоль/л, мочевина 27,29 ммоль/л, мочевая кислота 0,45 ммоль/л), резкое снижение СКФ 8мл/(мин1,73 м2). Учитывая нарушения гомеостатических функций почек, конечную стадию болезни почек «end – stage – renal – disease» ХБП С 5, девочке в возрасте 13 лет (2012г.) начата заместительная почечная терапия методом перитонеального и гемодиализа.

Исследование эффективности терапии с тубулопатией с ведущим синдромом почечного канальцевого ацидоза: дистального и проксимального у детей

Дифференциальный диагноз включает Baller – Geroldсиндром, CHARGE синдром, Currarino синдром, удаление 22 q11.2 синдром, анемия Fanconi, Feingold синдром, Fryns синдром, MURCS ассоциации, окулоаурикуло позвоночный синдром (oculoauricular vertebral syndrome), Opitz G / BBBсиндром, Pallister – Hall синдром, Townes – Brocks синдром и VACTERL – ассоциации с гидроцефалией [341, 419]. Лечение пациентов с VACTERL / VATER ассоциацией, основывается на хирургической коррекции специфических врожденных аномалий (атрезия ануса, некоторых типов сердечных пороков, и / или трахеи и пищевода свищей) в послеродовой период, а затем на длительном медицинском наблюдении последствий врожденных пороков развития. У девочки на 2-е сутки после рождения – хирургическая коррекция атрезии пищевода и проведено бужирование трахеопищеводного свища. Если оптимальная хирургическая коррекция достижима, прогноз может быть относительно позитивным, хотя на некоторых пациентов будут продолжать оказывать влияние их врожденные пороки развития в течение всей жизни. В описываемом нами наблюдении у девочки прогноз ухудшает почечная патология с пороком развития почек и мочевыделительной системы, с персистирующим хроническим пиелонефритом [168, 419]. Важно отметить, что пациенты с VACTERL - ассоциацией не имеют тенденцию к когнитивным нарушениям [419]. На основе современных представлений об этиологии и патогенезе врожденных множественных пороков развития мы клинически проиллюстрировали VACTERL - ассоциацию, проследили взаимосвязь между возникновением множественных пороков развития и воздействием неблагоприятных факторов в раннем эмбриогенезе.

Заключение: Среди описанных в исследовании 17 пациентов с редкими синдромами у 8 констатирован исход в ХБП (С 2 – 5 стадии). Трансплантация донорской почки проведена 2-м пациентам.

Единой общепринятой классификации тубулопатий, отражающей все многообразие генетических нарушений, эпиопатогенетических и клинических проявлений, нет. Принято классифицировать тубулопатии у детей как: первичные и вторичные тубулопатии; наследственные и приобретенные тубулопатии; с локализацией дефекта систем канальцевого транспорта – проксимальные, дистальные, проксимальные и дистальные тубулопатии; с ведущим клиническим синдромом - полиурии, гиперкалиемии, гипокалиемии, метаболического канальцевого ацидоза, метаболического канальцевого алкалоза, нефрокальциноза и уролитиаза, рахитоподобным синдромом; с учетом генетических нарушений транспортных систем в канальцах и собирательных трубках; с учетом механизма нарушений клеточно-специфического транспорта в канальцах и собирательных трубках.

В каталоге OMIM (Online Mendelian Inheritancein Man) наследственные тубулопатии систематизированы по номерам [338]. Тубулопатии рассматривают как: первичные тубулопатии, обусловленные собственно первичным почечным канальцевым дефектом клеточно-специфических транспортных систем; вторичные, как одно из проявлений системного заболевания. В свою очередь первичные и вторичные тубулопатии подразделяют по локализации дефекта: проксимальные, дистальные, проксимальные и дистальные. Общеприняты в отечественной детской нефрологии классификации тубулопатий по локализации дефекта и тубулопатий в зависимости от ведущих синдромов, разработанные А.В. Папаяном, и соавт., 1997; Ю.Е. Вельтищевым, Э.А. Юрьевой, 1978 [31, 56]. М.С Игнатова, Ю.Е. Вельтищев опубликовали в 1989 г. классификацию – номенклатура нефроуропатий, Э.А. Юрьевой и соав.(2011) – с дополнениями, куда включены тубулопатии (первичные и вторичные) [13, 56]. Помимо существующих классификаций первичных и вторичных тубулопатий с локализацией дефекта и ведущим синдромом, создаются этиологические и патогенетические классификации конкретной тубулопатии. Например, этиологическая классификация ренального Fanconi синдрома, представленная R.W. Chesney 1989 [367]; этиологическая классификация дистального и проксимального почечного канальцевого ацидоза, приведенная J. Bergstein, 2000; J. Rodriquez-Soriano, 2002 [26, 390]. На основе генетических исследований выделены варианты наследственного гипофосфатемического рахита. Авторами выделены генетические болезни, вызванные повреждением почечной реабсорбции фосфатов (Wagner C. A., Hernando N., Forster I. C. et al., 2009) [221].

В классификациях тубулопатий отражаются возрастные особенности: этиологическая классификация ренального Fanconi синдрома у грудных детей по L.Brion и соавт. (1999); классификация синдрома Bartter с выделением антенатальных, неонатальных форм. Выяснение функциональных особенностей ионных каналов, переносчиков органических веществ, систем котранспорта открыло перспективы в изучении природы тубулопатий [26, 31]. Созданы классификации тубулопатий с учетом генетических нарушений: генетика первичного почечного тубулярного ацидоза, представленная J.Rodriquez-Soriano (20002), генетические варианты и функциональные транспортные расстройства при клинических типах Bartter синдрома [390], клинико-генетическая характеристика 3 типов (А, В, АВ) цистинурии [27]. Y.Sardani (2003) усовершенствовал систематику частичного или полного Bartter-фенотипа (врожденного и приобретенного) [100].