Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литератур 11
1.1. Ювенильный артрит: современные представления об этиопатогенезе и терапии .11
1.2. Морфологические маркеры артритов
1.2.1. Морфология нормальной синовиальной оболочки сустава 18
1.2.2. Морфологическое исследование синовиальной оболочки: изменения синовиальной оболочки у пациентов с поражением суставов 19
1.3. Методология иммуногистохимического исследования 22
1.4. Матриксные металлопротеиназы и их роль в патогенезе поражения суставов 24
1.4.1. Матриксные металлопротеиназы: общее описание 24
1.4.2. Металлопротеиназы в патогенезе онкологических и сердечнососудистых заболеваний 28
1.4.3. Роль металлопротеиназ при поражении суставов 30
1.5. Применение методов биомедицинской визуализации
для диагностики артритов 32
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования .38
2.1. Клиническая характеристика пациентов 38
2.2. Лабораторные методы исследования .40
2.3. Определение активности ювенильного артрита 41
2.4. Инструментальные методы исследования 46
2.5. Артроскопия 46
2.6. Морфологическое исследование синовиальной оболочки .48
2.7. Иммуногистохимическое исследование синовиальной оболочки 49
2.8. Статистический анализ 51
ГЛАВА 3. Результаты 52
3.1.Информативность клинико-анамнестических данных для дифференциальной диагностики ювенильного идиопатического артрита .52
3.2.Сравнительная характеристика лучевых методов визуализации для дифференциальной диагностики описаний структуры суставов 56
3.3. Результаты артроскопического исследования. Сопоставление результатов эндоскопии с клинической картиной заболевания .61
3.4.Результаты гистологического исследования. Сопоставление данных гистологии с клинической картиной заболевания 77
3.5.Иммуногистохимические методы исследования синовиальной оболочки в оценке активности воспалительного
процесса и дифференциальной диагностике поражения суставов .89
ГЛАВА 4. Описание клинических случаев 110
Заключение 120
Выводы .122
Практические рекомендации .124
Список сокращений .125
Список литературы
- Морфология нормальной синовиальной оболочки сустава
- Лабораторные методы исследования
- Иммуногистохимическое исследование синовиальной оболочки
- Результаты артроскопического исследования. Сопоставление результатов эндоскопии с клинической картиной заболевания
Введение к работе
Актуальность проблемы
Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) представляет собой гетерогенную
группу воспалительных заболеваний суставов, развивающихся у детей до 16 лет,
имеющих хроническое прогрессирующее течение, оказывающее влияние на
качество жизни ребнка и с большой вероятностью приводящее к ранней
инвалидизации [Е.Л. Насонов, 2008; Cassidy J.T et al, 2005]. Для оценки степени
поражения суставов применяют обычные инструментальные исследования, такие
как рентгенография, ультразвуковая диагностика, компьютерное и магнитно-
резонансное томографическое исследования. Однако в ряде случаев этих
исследований недостаточно для уточнения этиологии артрита. Применение
артроскопии позволяет визуально оценить изменения в полости сустава, провести
дифференциальную диагностику между хроническим воспалением и вторичным
реактивным воспалением, выполнить биопсию синовиальной оболочки для
определения специфики воспаления [Baeten D et al, 1999]. Характерные
морфологические признаки помогают уточнить природу многих заболеваний
(опухолевые клетки при онкологических заболеваниях, гранулмы
соответствующего типа при туберкулзе и саркоидозе, гистиоциты и
многоядерные гигантские клетки при ретикулогистиоцитозе, гигантские и
ксантомные клетки с наличием гемосидерина при виллонодулярном синовите), а
также обнаружить инфекционные агенты [Лялина В.В., 2007].
Иммуногистохимическое (ИГХ) исследование синовиальной оболочки
использовалось для дифференциальной диагностики ранних артритов [Kraan M.C,
et al, 1999, Lindqvist E, et al, 1997]. Наиболее интересны с точки зрения
дифференциальной диагностики и выбора терапии обнаружение
провоспалительных цитокинов таких как, фактор некроза опухолей- (ФНО-), интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин -6 (ИЛ-6), интерлейкин-8 (ИЛ-8), интерлейкин-17 (ИЛ-17), а также матриксных металлопротеиназ (ММР) -ферментов, участвующих в разрушении матрикса [Farahat M.N, et al,1993, Konig A, et al. 1997, Nistala K, et al, 2008]. Степень экспрессии ММР в суставной
жидкости коррелирует со степенью поражения хряща, формированием эрозий и перестройкой матрикса, так активность ММР-3 четко связана со степенью активности артрита, тогда как ММР-1, MMP-8 и MMP-9 отвечают за деградацию хряща [Tchetverkov I, et al. 2004].
Цель исследования
Оценить возможности биомедицинской визуализации и
иммуноморфологического исследования синовиальной оболочки (СО) в дифференциальной диагностики хронических моноартритов у детей.
Задачи исследования
1. Оценить информативность клинико-анамнестических и лабораторных данных
для дифференциальной диагностики ювенильного идиопатического моноартрита
(ЮИмА) и других видов моноартрита на ранних этапах течения заболевания.
-
Оценить информативность характеристик внутренних структур сустава, описываемых различными методами биомедицинской визуализации (ультразвуковое исследование (УЗИ), магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография (КТ)), для дифференциальной диагностики ЮИмА и других видов моноартритов на ранних этапах течения заболевания.
-
Показать информативность макроскопических характеристик внутренних структур сустава, описываемых при проведении артроскопического исследования, для дифференциальной диагностики ЮИмА и других видов моноартритов на ранних этапах течения заболевания.
-
В ходе сопоставления морфологических изменений СО с показателями системной воспалительной активности, данными методов визуализации и макроскопическими изменениями определить возможность использования морфологических описаний для дифференциальной диагностики ювенильных хронических артритов.
5. Оценить возможность использования комплекса показателей местной
иммунологической активности, характеристик макроскопических и
микроскопических изменений СО, результатов клинических, лабораторных и
лучевых методов исследования для дифференциальной диагностики хронических моноартритов у детей.
Научная новизна исследования
Впервые проведена комплексная визуальная и иммуноморфологическая оценка изменений СО при моноартритах у детей.
На основании проведенного корреляционного анализа результатов клинико-
лабораторных, инструментальных и иммуноморфологических исследований
определена иерархия диагностической значимости стандартных клинико-
лабораторных данных и различных методов визуализации сустава (УЗИ, МРТ,
КТ, артроскопия), а также иммуноморфологического исследования. Показано, что
клинико-анамнестических, лабораторных данных, а также данных лучевых
методов исследования не достаточно для диагностики ЮИмА и требуется
проведение артроскопического исследования с проведением биопсии СО. Из
клинико-лабораторных показателей, наиболее информативными для
дифференциальной диагностики ЮИА на ранних стадиях течения заболевания, являются количество тромбоцитов (Tr), количество лейкоцитов (Le), показатель оценки активности заболевания (DAS) 4, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) >15 мм/час; по данным МРТ - наличие гиперплазии СО и выпота в полости сустава. При проведении артроскопического исследования у детей наиболее важным является оценка гиперплазии СО, типа гиперплазии, формы ворсин, наличие или отсутствие гиперемии.
Впервые доказана целесообразность идентификации в биоптатах СО
пораженных суставов комплекса иммуногистохимических показателей,
включающих в себя цитокин ФНО-, кластеры дифференциации CD3-лимфоцитов, CD20-лимфоцитов, металлопротеиназ ММР2, ММР9, для дифференциальной диагностики моноартикулярного ЮИА. Выявлено, что экспрессия CD3- и CD20-лимфоцитов, превышающая информативность экспрессии ММР2, ММР9 и даже цитокина ФНО-, позволяет определить степень местной иммунологической активности и определиться с правильностью выбора противоревматической терапии.
Практическая значимость
Применение МРТ в сочетании с артроскопией и иммуноморфологическим исследованием СО при проведении дифференциальной диагностики ЮИА с другими видами патологии суставов сводит до минимума ошибки диагностики.
Артроскопия с определением экспрессии комплексов дифференциации CD3, CD20 необходима в случае не выявления на первом этапе дифференциальной диагностики хронического моноартрита у детей при использовании методов биомедицинской визуализации и лабораторных методов исследования комплекса следующих признаков: СОЭ>15 мм + утренняя скованность сустава + высокая степень гиперплазии синовиальной оболочки + выпот в полости сустава + наличие эрозий + возраст дебюта до 3-х лет + стаж артрита более 3-х недель + высокий уровень гамма-глобулина.
Применение ИГХ исследования с определением экспрессии CD3, CD20
позволяет определить степень местной иммунологической активности. Для
оценки степени активности суставного синдрома необходимо использовать
иммуногистохимическое выявление CD3 и CD20 позитивных клеток: от 1 до 10 позитивных клеток в поле зрения – слабовыраженная экспрессия (+), от 11 до 20 – умеренная (++), более 21 – выраженная (+++). Ранняя диагностика ЮИА требует своевременное назначение противоревматической, в том числе генно-инженерной биологической терапии, что позволяет лучше контролировать течение артрита и улучшать качество жизни пациентов.
Морфология нормальной синовиальной оболочки сустава
Одним из наиболее важных цитокинов, участвующих в патогенезе ЮИА является ФНО- [83]. ФНО- стимулирует синтез ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, которые в свою очередь активируют хондроциты, остеокласты, фибробласты, секретирующие металлопротеиназы, что приводит к поддержанию хронического воспаления, образованию паннуса, развитию хрящевой и костной деструкций [40].
В отличие от ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6 играют основную роль в развитие системной формы ювенильного идиопатического артрита (сЮИА). Системный вариант ЮИА существенно отличается от других форм ЮИА как патогенезом, так и клинико-лабораторными данными [154,87].
В основе патогенеза сЮИА лежит неконтролируемая активация фагоцитов с гиперсекрецией интерлейкинов 1 и 6. На основании этого можно сказать, что сЮИА относится к группе аутовоспалительных заболеваний, связанных с аномалией в системе врождённого иммунитета [138,129,185].
Для этой формы характерны системные проявления такие как: лихорадка, сыпь, микрополилимфоаденопатия, поражение внутренних органов. Интерлейкин 1, синтезируемый Th2-клетками, осуществляет активацию гуморального звена иммунитета, участвует в развитие лихорадки, васкулита, тромбозов, деструкции хряща, кроме этого усиливает продукцию ИЛ-6 [60,93].
Интерлейкин 6, участвует в индукции синтеза острофазовых белков, формировании лихорадочных реакций, способствует активации остеокластов, тем самым способствует развитию остеопороза, костной и хрящевой деструкции [54]. Кроме этого, ИЛ-6 ответственный за развитие анемии, так как способствует производству гипсидина [128,35,120]. Гепсидин синтезируется в печени и несёт ответственность за трансмембранный транспорт железа, он предотвращает высвобождение железа из макрофагов, гепатоцитов и энтероцитов в плазму, вызывая снижение уровня сывороточного железа, тем самым приводя к развитию анемии [146,90,181].
Взаимодействие антигенпрезентирующей клетки с CD3+СD4+лимфоцитами стимулирует синтез таких цитокинов как ИЛ-17 [38], IL2, IL18. Интерлейкин-2, вырабатывающийся при активации Th1, стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов, с их последующей трансформацией в плазматические клетки, которые в свою очередь приводят к массивному синтезу IgG [44]. ИЛ-2 способствует повышению количества, а также активности естественных киллеров (NK) и активации макрофагов. Интерлейкин 17 стимулирует синтез ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8,ФНО-, металлопротеиназ, способствует усилению воспаления в результате синергизма с другими цитокинами, приводит к развитию эрозий [105,187].
Для лечения пациентов с ювенильным идиопатическим артритом используется ряд лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектом [46]. Нестероидные противовоспалительные препараты оказывают симптоматический эффект, не влияя на иммунопатогенез основного заболевания. Глюкокортикоиды, использующиеся в терапии несистемных форм ЮИА, как правило, применяются в небольших дозах, которые обладают в большей степени противовоспалительным, нежели иммуносупрессивным эффектом [9,84]. Наиболее часто при суставных формах применяют внутрисуставные введения глюкокортикоидов [4,22,63]. Высокие дозы глюкокортикостероидов, обладающие иммуносупрессивным эффектом применяются для купирования лихорадки и жизнеугрожаемых проявлений системной формы ювенильного артрита [10,85]. Базисные противоревматические и иммуносупрессивные препараты вмешивающиеся в иммунопатологические основы заболевания оказывают свой эффект примерно у 50% пациентов.
Более глубокое понимание патогенеза ЮИА послужило основой для формирования современных схем патогенетической терапии [13]. Биологическая терапия позволила существенно улучшить результаты лечения ЮИА, способствуя достижению длительной ремиссии, улучшению качества жизни больных и снижению уровня инвалидизации [89].
Впервые идея использования антицитокиновой терапии аутоиммунных заболеваний, включая ЮИА, была высказана S.V.Skurkovich более 30 лет назад. Для лечения аутоиммунных заболеваний он предлагал использовать нейтрализацию как интерферонов [97], так и ФНО- [159,67]. На Западе Рисунок 1 - Основные мишени противоревматических биологических препаратов. антицитокиновая терапия начала разрабатываться в девяностых годах двадцатого века. Первым препаратом, который начали использовать для лечения ЮИА, стал инфликсимаб, представляющий собой моноклональные антитела к ФНО- [176]. Позже появились и другие препараты для избирательного блокирования ФНО-, ИЛ-1,ИЛ-6 (Рисунок 1) [109,112,172,29]. Но необходимо понимать, что блокирование данных цитокинов, существенно подавляя развитие острого и хронического воспаления, не может исключить патогенное влияние других
Лабораторные методы исследования
Артроскопия проводилась 61 пациенту в операционной с использованием стандартного оборудования фирмы Karl Stortz GmbH c операционным набором под общей анестезией и проточным заполнением сустава физиологическим раствором NaCl 0,9% (3-6л). Использовался переднелатеральный разрез для введения оптики и переднемедиальный – для зонда. Показаниями для проведения артроскопии являлись: - наличие свободных тел в полости сустава у пациентов с ЮА - длительно текущий моноартрит, резистентный к проводимой терапии - моноартриткулярное поражение с выраженным болевым компонентом при отсутствии параклинической активности - подозрение на травматическое повреждение структур сустава - инфекционный моноартрит, остеоартрит - подозрение на остеохондропатию (болезнь Кенига, болезнь Левена) - диагностика вилло-нодулярного синовита - диагностика новообразований суставов При макроскопическом исследовании синовиальной оболочки оценивались следующие характеристики: 1. Гиперплазия синовиальной оболочки по 4 балльной системе: 0-отсутствие гиперплазии, 1-незначительная гиперплазия, 2-умеренная гиперплазия, 3-выраженная гиперплазия, 4-резко выраженная гиперплазия. 2. Тип синовиальной гиперплазии: ворсинчатая, безворсинчатая, смешанная. 3. Гиперемия синовиальной оболочки по 4 балльной системе: 0-отсутствие гиперемии, 1-незначительная гиперплазия, 2-умеренная гиперплазия, 3-выраженная гиперплазия, 4-резко выраженная гиперплазия. 4. Форма ворсин: нитевидные, древовидные, пальцевидные, булавовидные, полиморфные. 5. Ангиоматоз. 6. Изменения хрящевого покрова: зонд легко перфорирует хрящевой покров, наличие фибрилляций, растрескиваний хрящевого покрова. 7. Оценивался связочный аппарат, состояние менисков.
Бальная оценка макроскопических характеристик синовита, используемая в нашей работе, основывалась на методике оценки описанной Лялиной В.В. и Шехтер А.Б. [8].
В ходе проведения артроскопии проводилась биопсия образцов синовиальной оболочки из нескольких наиболее изменённых отделов сустава.
Двум пациентам с прогрессирующим течением ЮИА и полной потерей функции тазобедренных суставов проводилось эндопротезирование, во время которого осуществлялся забор образцов синовиальной оболочки из операционного материала.
Морфологическое исследование синовиальной оболочки Образцы синовиальной оболочки для первичной фиксации помещались в 10% нейтральный формалин. Продолжительность первичной фиксации в среднем составляла 1-2 суток. После первичной фиксации фрагменты синовиальных оболочек подвергались проводке в изопропаноле с помощью гистопроцессора карусельного типа Histomaster модель 2052/2L/DI, (MDS GmbH BAVIMED, Germany). Затем следовала заливка тканевых фрагментов в парафин. Из парафиновых блоков на санном микротоме Microm HM 430 (MICROM International GmbH, Germany) приготавливались парафиновые срезы толщиной 3,5-4,0 мкм. Гистологические срезы затем подвергались депарафинированию в ксилоле и окрашивались гематоксилином и эозином /ГЭ/, а также методом Ван Гизон.
Микроскопическое исследование гистологических препаратов и их фотографирование проводились при помощи светового микроскопа Axio Lab A1 (Carl Zeiss, Germany). Во всех наблюдениях гистологические срезы окрашивались гематоксилином и эозином, пикрофуксином по Ван-Гизону. При гистологическом исследовании оценивалась:
ИГХ материала проводилось на парафиновых срезах по нижеприведенной схеме с учетом рекомендаций фирм производителей.
После приготовления гистологических срезов толщиной 3,5-4,0 мкм на микротоме (Microm HM 430 (MICROM International GmbH, Germany) их помещали на стекла, покрытые полизином. Затем препараты депарафинировали в 3-х порциях ксилола, после чего промывали в фосфатно-солевом буфере (ФСБ) в течение 3-4 минут. В последующем препараты обрабатывались в течение 20 минут 0,3% перекисью водорода. После промывки в двух порциях ФСБ, на срезы наносили первичные антитела, с последующей инкубацией при температуре 37С в течение 45 минут. Затем производилась промывка в двух порциях ФСБ по 5 минут в каждой. После этого на срезы наносили антивидовой конъюгат DAKO EnVISION +SYSTEM HRP и инкубировали в течение 45 минут при комнатной температуре. Затем материал промывали в двух порциях ФСБ по 5 минут в каждой. После чего срезы обрабатывали 3,3-диаминобензидин тетрахлоридом (ДАБ) в течение 2-3 минут. На заключительном этапе материал слабо докрашивали гематоксилином. Продуктом положительной окраски считались гранулы светло- и темно-коричневого цвета в структурах клеток. В качестве отрицательного контроля при проведении иммуногистохимии выполнялось окрашивание среза без использования первичных антител.
При проведении ИГХ исследования использовались следующие первичные антитела: - поликлональные антитела к маркеру Т-лимфоцитов CD3 (Dako, США) - моноклональные антитела к маркеру В-лимфоцитов CD20 (Dako, США) - моноклональные антитела к Ig A (Novocastra, Великобритания) - моноклональные антитела к Ig Е (Novocastra, Великобритания) - поликлональные антитела к вирусу простого герпеса II типа (HSV II) (Dako, США), которые позволяют выявлять специфические белки вируса простого герпеса (ВПГ) II типа и общие вирусные антигены ВПГ I и II типа - моноклональные антитела к цитомегаловирусу NCL-CMV-EA (Novocastra, Великобритания) - моноклональные антитела к фактору некроза опухоли (TNF-) Diagnostic BioSystems
Оценка результатов ИГХ исследования проводилась полуколичественным методом как слабо: «+» - 1-10 клеток, имеющих положительную окраску, умеренно: «++» - 11-20 клеток и резко положительная: «+++» - 21 и более клеток. Для иммуноглобулинов – в одном поле зрения на увеличении х 200. Экспрессия Т- и В-лимфоцитов считалась в абсолютных числах в 10 полях зрения при увеличении х 400 в различных структурах.
Иммуногистохимическое исследование синовиальной оболочки
По результатам клинико-артроскопического обследования пациенты были разделены на 2 группы. Первую группу составили пациенты, у которых имели место не только клинические, но и эндоскопические проявления синовита. В большинстве случаев это были пациенты с моноартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. Также в эту группу были отнесены пациенты, у которых хронический синовит был выявлен при артроскопическом исследовании, тогда как, клинически, до выполнения артроскопии, моноартрит расценивался как вторичный, на фоне предполагаемой хирургической патологии (болезнь Кенига, болезнь Левена, разрывы менисков, повреждение связок). Особенностью данной группы являлась сравнительно невысокая частота лабораторной воспалительной активности, повышенные СОЭ и/или уровень СРБ отмечался всего у 5/32 детей (15,6%). Данная группа также была иммунологически неактивной, так всего у 2/32 детей (6,3%) был положительный антинуклеарный фактор в невысоком титре (1/160), что соответствует уровню находок в здоровой популяции, ревматоидный фактор был отрицательным у всех детей. Таким образом, большая часть пациентов этой группы имела признаки артрита, не сопровождаемые воспалительными изменениями в анализах крови. Синовит в этой группе часто носил хроническое, рецидивирующее течение и требовал длительной противоревматической терапии. Характер макроскопических изменений синовиальной оболочки при ювенильном идиопатическом артрите представлен на рисунках 5-7.
Макроскопические изменения синовиальной оболочки при ювенильном идиопатическом артрите: а - ворсина с ангиоматозом, б -булавовидная ворсина, в - пальцевидная ворсина, г - нитевидные ворсины, д – эрозия хряща в области латерального мыщелка бедра. Рисунок 6 - Макроскопические изменения синовиальной оболочки при ювенильном идиопатическом артрите: А - гиперплазия синовиальной оболочки: а - нитевидные ворсины, б-пальцевидные ворсины; Б - в - ворсины с ангиоматозом. Рисунок 7 - Артроскопические изменения при вилло-нодулярном синовите: а - выраженная ворсинчатая гиперплазия синовиальной оболочки, ворсины содержащие гемосидерин.
Вторую группу составили дети, у которых синовит имел вторичный (реактивный) характер, на фоне травматических повреждений структур коленного сустава. У этих детей синовит носил моноциклическое течение. После устранения причины клиника артрита купировалась, не рецидивировала и не требовала применения противоревматической терапии. Изменения синовиальной оболочки в данной группе представлены на рисунках 8-10. Рисунок 8 - Макроскопические изменения структур сустава при остеохондропатиях: а - дефект латерального мыщелка бедра прикрытый рубцовой тканью (болезнь Кенига), б - отслойка хряща в зоне асептического некроза (надколенник) – болезнь Левена. Рисунок 9 - Макроскопические изменения синовиальной оболочки и хрящевого покрова при хондромаляции: а - щетинистый тип гиперплазии синовиальной оболочки, б - смешанный тип гиперплазии синовиальной оболочки, в растрескивание хрящевого покрова мыщелка большеберцовой кости, г фибрилляции хрящевого покрова мыщелка бедренной кости, д - зонд перфорирует хрящевой покров большеберцовой кости. Рисунок 10 - Макроскопические изменения синовиальной оболочки при синовиальном хондроматозе (этапы трансформации синовиальной оболочки в хондромные тела): a-б - образование хондромного тела, в - свободно лежащие хондромные тела.
Значение артроскопии в дифференциальной диагностике артритов детского возраста было оценено в 2 этапа. На первом этапе оценена информативность описаний элементов внутренней структуры суставов в терминах артроскопии. У пациентов с ЮИА было выявлено преобладание «выраженной» и «резко выраженной» гиперплазии и гиперемии синовиальной оболочки, тогда как в группе сравнения преобладали «незначительная» и «умеренная» гиперплазия и гиперемия синовиальной оболочки (таблица 12). Таблица 12 - Результаты макроскопического исследования синовиальной оболочки (артроскопия)
Степень -0,49 0,3 0,45 0,44 гиперпла зии -0,44 -0,3 -0,46 0,55 Степень -0,45 0,39 0,42 гиперемии 0,39 0,27 -0,45 Тип 0,32 -0,3 гиперпла зии -0,34 0,6 Форма ворсин Ранговая корреляция Spearman, указаны значения r для p 0,05 На втором этапе исследования также была оценена информативность характеристик описания внутренней структуры сустава в терминах артроскопии для дифференциальной диагностики ювенильного идиопатического артрита и других видов артрита. Были построены классификационные деревья с использованием вида артрита (ЮИА – «не ЮИА») в качестве управляемой, а характристик описания внутренней структуры сустава в терминах артроскопии – в качестве управляющих переменных. Общее количество управляющих переменных составило 62. Всего было построено 18 моделей.
Результаты артроскопического исследования. Сопоставление результатов эндоскопии с клинической картиной заболевания
Мальчик, 14 лет, поступил в нашу клинику с жалобами на выраженную дефигурацию левого коленного сустава. В дебюте моноартрит правого коленного сустава в 4 года, после чего в течение 10 лет суставной синдром не беспокоил. В 14 лет появился отёк и боль в левом коленном суставе, была диагностирована ювенильная спондилоартропатия, HLAB27-ассоциированная. Получал сульфасалазин, метотрексат без значительного эффекта. На фоне лечения сохранялась выраженная дефигурация левого коленного сустава без болевого компонента и нарушения функций сустава. При поступлении в клинику обращало на себя внимание выраженная дефигурация левого коленного сустава за счёт экссудативного и периартикулярного компонента, движения в полном объёме, безболезненные. Параклинически воспалительной активности не отмечалось. Мальчику была проведена диагностическая артроскопия. При артроскопическом исследовании в полости левого коленного сустава определялось большое количество геморрагического выпота с хлопьями грязно жёлтого цвета, массивная ворсинчатая гиперплазия синовиальной оболочки с булавовидными, древовидными ворсинами, занимающие все отделы сустава, выраженное размягчение хрящевого покрова мыщелков большеберцовой кости с его расслоением и растрескиванием. При гистологичесокм исследовании была выявлена гиперплазия синовиальной оболочки с резко выраженной пролиферацией синовиоцитов. Очаговый склероз и пролиферация фибробластов, выраженная лимфоцитарно-макрофагальная инфильтрация. Во всех биоптатах в большом количестве определяется гемосидерин, как свободно лежащий, так и в макрофагах. Учитывая данные артроскопии и гистологического исследования, был поставлен диагноз виллонодулярного синовита.
Мальчик, 10-лет, поступил в клинику, с жалобами на боли в коленных суставах, выраженные дефигурации в локтевых, лучезапястных, коленных, голеностопных суставах, мелких суставах кистей и стоп. Дебют в 6 мес с развития контрактуры левого локтевого сустава, с быстрым присоединением контрактур мелких суставов левой кисти, появление параклинической активности (СОЭ32). К 1,5годам ребёнок развил тяжёлый суставной синдром в виде поражения плечевых, локтевых, лучезапястных суставов, мелких суставов кистей, тазобедренных, коленных, голеностопных суставов, мелких суставов стоп. Кроме выраженного суставного синдрома, обращало на себя внимание низкие темповые весовые прибавки. Заболевание было расценено как ювенильный ревматоидный артрит, вариант Стилла, прогрессирующее течение. Получал гормонально цитостатическую терапию, ВВИГ. На фоне терапии отмечалось прогрессирование заболевания. К трём годам присоединилось поражение гортани в виде множественных образований в подскладочном пространстве, которые трактовались как папилломатоз гортани. К этому моменту мальчик получал плаквенил, метипред, метотрексат. Заболевание носило непрерывно рецидивирующее течение, торпидное к проводимой терапии. Прогрессирование суставного синдрома привело к полной потере функций суставов верхних и нижних конечностей, формированию периартикулярных конгломератов, фиброзных анкилозов, множественных артрозов. В течение всей жизни имела место анемия лёгкой степени (Hb 90-100), параклиническая активность (СОЭ 30-40мм.рт.ст.). Вышеперечисленную терапию получал до 2012года. В феврале 2012г отменён метипред. Ребёнок находился только на терапии метотрексатом.
В мае 2012г ребёнок госпитализирован в нашу клинику. При поступлении в клинику обращало на себя внимание вынужденное положение тела с приведёнными верхними и нижними конечностями, отсутствие опоры, выраженная мышечная атрофия, отсутствие подкожно-жировой клетчатки, грубый голос. По бокам языка образования до 1см в диаметре. По внутренним органам без особенностей, локальный статус: выраженное ограничение движений во всех отделах позвоночника, все суставы (плечевые, локтевые, лучезапястные, ПМФС, ДМФС кистей, тазобедренные, коленные, голеностопные, ПМФС и ДМФС стоп) выглядели однотипно. Вокруг всех суставов массивные периартикулярные конгломераты без признаков местного воспаления, контрактуры, анкилозы (Рисунок 22). Определялось плотно-эластическое образование в области крестца. Параклинически проявления высокой воспалительной активности (СОЭ 12-33мм.рт.ст., СРБ 12-40). Проводилась биопсия образований в области крестца, гранулём разной степени зрелости в области ПМФС II пальца правой кисти и языка. Все элементы имели одинаковую гистологическую картину: гранулёмы, представленные большим количеством ксантомных клеток, гигантскими клетками, соединительная ткань с явлениями гиалиноза, окраска на жир Суданом положительная (Рисунок 23). На КТ органов грудной полости - без особенностей, выявлена подмышечная лимфоаденопатия. При иммунологическом исследовании АНФ и АНЦА отрицательны, исследование ангиотензин превращающего фермента - пограничные значения, высокие уровни интерлейкина-1. Было проведено генетическое типирование, в результате которого выявлено, что пациент имеет мутацию в 10 экзоне (p.Arg254Gly). А также пациент имеет гомозиготу по следующим полиморфизмам c.214G A (p.Val72Met), c.277A G (p.Ile93Val), и c.737T C (p.Val246Ala). На основании генетического типирования болезнь Фарбера сомнений не вызывает. В нашем случае показана дифференциальная диагностика с полиартикулярным вариантом ювенильного идиопатического артрита.
А-общий вид больного (дефигурация с массивными конгломератами в области локтевых, лучезапястых, коленных, голеностопных суставов, мелких суставов кистей и стоп); В и С выраженная дефигурация кистей, деформация всех мелких суставов кистей, выраженные сгибательные контрактуры в проксимальных межфаланговых суставах; F-гранулёмы на боковой поверхности языка; D-рентгенограмма кистей; Е-на КТ-крестцового отдела позвоночника, наличие образования в области копчика.