Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 9
Глава 2. Материалы и методы исследования 42
Глава 3. Психопатология депрессий невротического уровня 49
Глава 4. Фармакотерапия депрессий невротического уровня 66
4.1 Эффективность терапии 66
4.2. Эффективность терапии депрессий различной синдромальной структуры 70
4.3. Скорость развития эффекта терапии 72
4.4. Динамика отдельных симптомов 75
4.5. Переносимость терапии 87
4.6. Оценка качества жизни по шкале SF-36 97
4.7. Оценка прогностической значимости отдельных симптомов 101
Заключение 110
Выводы 122
Список литературы 124
- Эффективность терапии
- Эффективность терапии депрессий различной синдромальной структуры
- Скорость развития эффекта терапии
- Динамика отдельных симптомов
Введение к работе
По данным различных авторов распространенность депрессий среди взрослого населения в среднем составляет от 6 до 20%, риск развития депрессии в течение жизни колеблется от 16,2% до 20% (24, 35, 61, 77, 133). Прогнозируется дальнейший рост депрессивных расстройств. В докладе ВОЗ о психическом здоровье сообщается, что к 2020 году униполярная депрессия станет второй после ишемической болезни сердца причиной сокращения социально-полноценной жизни (24).
В результате клинико-эпидемиологических исследований последних
лет существенно изменилось представление о соотношении тяжелых
психотических форм депрессии и менее выраженных невротических
депрессивных расстройств. Европейская Коллегия по
нейропсихофармакологии (ECNP, 2005) выявила, что в странах Европы диагностируются преимущественно расстройства психотического регистра, тяжелые депрессии и сочетанные заболевания. Остальные случаи, как правило, остаются нераспознанными, и лечение впервые назначается уже по прошествии многих лет, а то и десятилетий, в течение которых существует то или иное психическое нарушение. По данным ECNP каждый год две трети психических расстройств остаются без лечения, и только каждый четвертый пациент получает минимальную врачебную помощь, например, короткую беседу с врачом общего профиля (160). Результаты клинико-эпидемиологического обследования депрессий в практике участковых терапевтов г. Москвы и сплошного обследования пациентов крупного многопрофильного стационара г. Москвы (2003) выявили сходные тенденции. По полученным данным каждый четвертый обследованный пациент имел признаки клинически выраженной депрессии и нуждался в проведении антидепрессивной терапии (43, 61). Таким образом, отмечается крайне низкий уровень обращаемости, недостаточный уровень диагностики и лечения непсихотических депрессий, не характерный для других областей медицины.
Данную тенденцию можно объяснить все еще порой бытующими представлениями о том, что психические расстройства являются своеобразным "клеймом".
Следует отметить, наряду с широкой'распространенностью депрессий невротического уровня, свойственный им клинический полиморфизм и атипичность. Типичные аффективные проявления4 депрессии отодвигаются на второй* план, уступая место тревожным, фобическим' или вегетативным симптомам, гиперсомнии, гиперфагии и инверсии аффекта с ухудшением состояния к вечеру. Данная особенность еще больше затрудняет своевременную диагностику депрессий невротического уровня-и назначение адекватной терапии; Наиболее типичными ошибками являются-неоправданная полипрогмазия, использование субтерапевтических дозировок ТСА, не соответствующих минимальной* достаточной концентрации, в крови, частая и быстрая смена антидепрессантов или, наоборот, прием одного- и того- же препарата в одной и той- же дозировке в* течение длительного времени, несмотря на отсутствие терапевтического эффекта (12, 14", 51, 55).
Многие отечественные и. зарубежные авторы отмечают высокую коморбидность депрессии с другими- психическими расстройствами и тенденцию депрессий к хронификации. «Чистая» депрессия встречается* относительно редко. В 20-50% наблюдается сочетание депрессии и тревоги, депрессии- и алкоголизма и наркотической зависимости, а также соматоформных и депрессивных расстройств1. Наличие таких сочетаний значительно» влияет на терапию, прогноз, приводит к утрате общественной роли, затрагивает семейную-жизнь и социальное функционирование (12, 19, 63, 160).
Современная' концепция терапии депрессий в последние годы претерпела некоторые существенные изменения (34). Наметилось смещение-акцентов в направлении амбулаторного лечения депрессивных расстройств и изучения вопросов индивидуальной чувствительности к антидепрессивной терапии, в связи с чем приоритетными стали требования к качеству жизни и
сохранению прежнего уровня- социального функционирования? пациентов г на фоне проводимого^ лечения*. (7): собую актуальность приобрела проблема выявления;предикторов эффективности антидепрессантов.
Следует отметить существующие разногласиям терминологии. Понятия? «невротическая? депрессия» и «депрессии невротического уровня» не являются; тождественными. В; отличие от традиционного нозологического1 понимания невротической депрессии- как, психогенного*заболевания- понятие: «депрессии* невротического: уровня» является; сугубо синдромальным, неспецифичным; отражающимфегистр поражения; психической деятельности. Депрессии, невротического- уровня* представляют собою нозологически неоднородную? группу аффективных расстройств, включающих эндогенные, соматогенные; реактивные'непсихотические депрессии.
Представляется;, что целенаправленное изучение психопатологии?-депрессий; невротического уровня; поиск индивидуальных предикторов; эффективности = терапии;, оценка качества жизни; на; фоне лечения; может , способствовать преодолению;: существующих трудностей, связанных с обоснованием; дифференцированных; показаний к назначению антидепрессантов ^различных классов, в том числе антидепрессантов: нового? "'*' поколения: Данное положение определилощель и задачи-исследования..
Целью работы, было1 изучение; различных клинических вариантов, депрессий; невротического «уровня-и разработка терапевтическихпрограммно их дифференцированному лечению. .
Вфаботерешалисьследующие задачи:
1. Изучить клинические варианты депрессий невротического уровня:
Т. ценить. эффективность современной
психофармакотерапии при различных вариантах депрессий невротического уровня.
3.. Определить индивидуальные: предикторы
эффективности психофармакотерапии и разработать
терапевтические программы для лечения депрессий невротического уровня.
4. Оценить качество жизни больных депрессиями невротического уровня в динамике на фоне психофармакотерапии.
Эффективность терапии
В исследуемой выборке депрессий невротического уровня была проведена оценка эффективности терапии кломипрамином, пирлиндолом и эсциталопрамом различными методами. Основным критерием ответа на терапию в проведенном исследовании являлась степень 50% и более редукции общего балла шкалы HDRS на 12 неделе лечения.
Как следует из таблицы 4 и рисунка 4 исследуемые антидепрессанты по числу респондеров показали высокую эффективность. Уровень ответивших больных в течение 12 недель составил от 69 до 76 %, что соответствует данным литературы о терапевтической чувствительности депрессий невротического уровня в возрастной группе от 18 до 60 лет (6). Результаты исследования показали, что к концу терапии не было обнаружено различий в терапевтической эффективности между группами пациентов, получавших кломипрамин, пирлиндол и эсциталопрам (различия между группами были минимальными (р=0,83).
При изучении эффективности терапии мы использовали критерий 50% редукции баллов по шкале HDRS. При использовании этого критерия у пациентов могли оставаться существенные резидуальные симптомы депрессии, несмотря на явное улучшение состояния, потому была проведена оценка эффективности терапии различными антидепрессантами на 12 неделе исследования по уровню достижения ремиссии (снижение суммарного балла шкалы HDRS менее 7).
Как следует из рис. 5 по уровню достижения ремиссии на 12 неделе терапии эффективность препаратов убывала в следующей последовательности: кломипрамин, пирлиндол, эсциталопрам. Кломипрамин был более эффективен, однако это различие не достигло уровня статистической достоверности (р=0,283, метод хи-квадат). Пирлиндол и эсциталопрам показали сопоставимую эффективность по данному показателю (р=0,9). Возможно, в нашем исследовании недостаточен объем выборки для выявления достоверных отличий по этому показателю. Подсчет уровня мощности данного критерия показывает, что достоверные отличие могут быть выявлении при объеме выборки, равной 218 больным.
В табл. 5 показывает, что были выявлены достоверные отличия во всех группах больных по суммарному баллу шкалы HDRS и BDI между респондерами и пациентами, достигшими ремиссии, что указывает на оправданность использования в исследовании данных двух критериев при оценке эффективности терапии
Результаты проведенного сравнительного исследования трех антидепрессантов при терапии депрессий невротического уровня показали высокую эффективность терапии и отсутствие достоверных различий в уровне респондеров между группами больных, получавших кломипрамин, пирлиндол и эсциталопрам. Вместе с тем в группе больных, получавших кломипрамин, на уровне статистической тенденции отмечался более высокий уровень достижения ремиссии. Таким образом, оценка достижения ремиссии значительно дополняет традиционный показатель 50% снижения баллов по шкале депрессии, т.к. даже при выполнении условий этого критерия у пациентов могут оставаться существенные резидуальные симптомы депрессии. Был проведен сравнительный анализ эффективности монотерапии кломипрамином, пирлиндолом и эсциталопрамом у больных с депрессивными состояниями различной психопатологической структуры. Учитывались следующие показатели: число респондеров, факт достижения ремиссии (число баллов меньше 7).
Проведенный сравнительный анализ в нашей выборке пациентов не выявил достоверных отличий по уровню достижения ремиссии (рис.6) в группах больных с различными вариантами депрессий (р=0,052). Однако отмечена выраженная статистическая тенденция: уровень пациентов достигших ремиссии, нарастал в ряду слева направо: анергическая депрессия, тревожно-депрессивный синдром, тоскливо-депрессивный синдром. Таким образом, анализ сравнительной эффективности антидепрессантов в исследованной выборке больных показал, что чем ближе депрессия к классическому варианту (группа пациентов с тоскливо-депрессивным синдромом), тем более вероятно формирование ремиссии. Чем более атипично протекает депрессия, чем менее близка к классической психопатологическая структура синдрома (пациенты с анергическим и тревожно-депрессивным синдромом), тем больше вероятность затяжного течения.
Эффективность терапии депрессий различной синдромальной структуры
Был проведен сравнительный анализ эффективности монотерапии кломипрамином, пирлиндолом и эсциталопрамом у больных с депрессивными состояниями различной психопатологической структуры. Учитывались следующие показатели: число респондеров, факт достижения ремиссии (число баллов меньше 7).
Как показано на рисунке 5, эффективность терапии по числу респондеров при различной синдромальной структуре депрессий была сопоставимой и статистически не отличалась (р=0,89). синдром синдром
Проведенный сравнительный анализ в нашей выборке пациентов не выявил достоверных отличий по уровню достижения ремиссии (рис.6) в группах больных с различными вариантами депрессий (р=0,052). Однако отмечена выраженная статистическая тенденция: уровень пациентов достигших ремиссии, нарастал в ряду слева направо: анергическая депрессия, тревожно-депрессивный синдром, тоскливо-депрессивный синдром. Таким образом, анализ сравнительной эффективности антидепрессантов в исследованной выборке больных показал, что чем ближе депрессия к классическому варианту (группа пациентов с тоскливо-депрессивным синдромом), тем более вероятно формирование ремиссии. Чем более атипично протекает депрессия, чем менее близка к классической психопатологическая структура синдрома (пациенты с анергическим и тревожно-депрессивным синдромом), тем больше вероятность затяжного течения.
В исследуемых терапевтических группах оценивался темп редукции депрессивной симптоматики по уменьшению общего балла шкалы HDRS и по доле респондеров в каждой группе в процессе терапии. Рисунок 7. Динамика редукции депрессивной симптоматики в группе респондеров по шкале HDRS
При оценке динамики обратного развития депрессивной симптоматики в 3-х группах пациентов по шкале HDRS обращает внимание более быстрая редукция симптомов (в течение первых двух недель терапии) у пациентов, получавших пирлиндол, по-видимому, развивающаяся за счет более быстрого стимулирующего действия препарата, опережающего его тимоаналептические свойства. На 1 и 2 неделях терапии эти различия были достоверными (р 0,05, критерий Вилкоксона). К 3-й неделе терапии эти различия нивелировались. В отдельных клинических наблюдениях такое резкое улучшение на фоне длительного, монотонного безрадостного настроения напоминало легкое гипоманиакальное состояние. У большинства больных оно постепенно проходило по мере продолжения терапии.
Также обращает внимание, что в группе пациентов, получавших кломипрамин, к концу курса терапии суммарная редукция симптоматики была несколько больше, чем в группах, получавших пирлиндол и эсциталопрам, однако это различие не достигало уровня статистической достоверности (р 0,05, критерий Вилкоксона). Возможно, данное наблюдение связано с более мощным тимоаналептическим потенциалом кломипрамина, с более широким спектром его терапевтической активности. Таким образом, кломипрамин несколько превосходил пирлиндол и эсциталопрам по суммарной редукции симптоматики, что коррелирует с более высоким уровнем достижения ремиссии в данной группе.
При оценке доли респондеров в каждой группе, обращает внимание достоверно большее число больных, ответивших на терапию, в группе получавших пирлиндол в первые 2 недели лечения (р=0,04, критерий Манна-Уитни), что согласуется с данными литературы о преобладании у пирлиндола стимулирующих свойств на ранних этапах лечения в малых и средних дозировках (48, 54). С 3 недели терапии эти различия исчезали, что подтверждает рис.8:
Скорость развития эффекта терапии
При оценке итоговой редукции обсессивной и компульсивной симптоматики получены отличия (на уровне статистической тенденции, р=0,07; метод Манна-Уитни) в группах, получавших кломипрамин и эсциталопрам, по сравнению с группой больных, получавших прилиндол, что характеризует более выраженный антиобсессивный эффект данных антидепрессантов с преобладающим серотонинергическим компонентом действия. Обращают внимание более низкие темпы редукции данного симптома по сравнению с другими симптомами шкалы HDRS, что указывает на то, что обсессивные симптомы медленнее поддаются терапии, чем другие депрессивные симптомы.
При сравнительной оценке темпа редукции отдельных симптомов по шкале HDRS обращает внимание более избирательное действие эсциталопрама и кломипрамина по сравнению с пирлиндолом на симптомы тревоги, ажитации, бессонницу (раннюю и среднюю). В первые три недели терапии эсциталопрам и кломипрамин достоверно эффективнее купировали симптомы тревоги, ажитации и бессонницы. Пирлиндол показал свою избирательность в отношении таких симптомов как активность и заторможенность (идеаторная и моторная). В первые 3 недели терапии темп редукции данных симптомов был достоверно выше в группе пациентов, получавших пирлиндол. При оценке конечной эффективности терапии (на 12 неделе) эсциталопрам и кломипрамин показали несколько эффективнее в отношении обсессивных и компульсивных симптомов. Все три \ антидепрессанта оказались малочувствительны в отношении симптома ипохондрии, что, возможно говорит о том, что данное расстройство может , оказаться нечувствительным к терапии данными препаратами. Таким образом, различия в динамике большинства симптомов, выявляемые при лечении отдельными антидепрессантами в течение первых 3-х недель, становились статистически недостоверными с 4-ой недели терапии. Кломипрамин оказывал более выраженный эффект к окончанию курса терапии в отношении собственно гипотимии, однако это различие вьывлялось на уровне статистической тенденции.
Результаты проведенного исследования указывают на большее соответствие психофармакологического профиля эсциталопрама тревожно-депрессивному синдрому, пирлиндола - анергическому синдрому, кломипрамина - тоскливо-депресивному синдрому.
В научной литературе последних лет наметилась тенденция к смещению акцентов при психофармакотерапии пограничных психических расстройств с эффективности к переносимости терапии. По многочисленным литературным данным пациенты с депрессиями невротического уровня крайне чувствительны к развитию побочных эффектов и чаще чем больные с тяжелой депрессией отказываются от терапии антидепрессантами. Таким образом, высокая частота несоблюдения режима терапии из-за развития побочных действий у данной категории больных указывает на необходимость комплексной оценки переносимости терапии.
Сравнительная переносимость антидепрессантов оценивалась по совокупности следующих показателей: распространенность нежелательных эффектов в целом, в группах респондеров, нонреспондеров (процент больных с нежелательными эффектами; общее количество последних; количество побочных эффектов, приходящееся на одного больного), степень выраженности побочных эффектов по шкале UKU, объективная динамика по шкале UKU, отказы больных от лечения.
Следует отметить, что один и тот же эффект препарата у одних больных проявлялся как терапевтический, а у других как побочное действие. Например, транквилизирующий эффект эсциталопрама, кломипрамина расценивался как терапевтический при редукции тревоги и улучшении сна и как побочный при появлении дневной сонливости на фоне приеме эсциталопрама, и при нарушении концентрации внимания, вялости на фоне терапии кломипрамином. Активизирующее действие пирлиндола могло проявляться как терапевтическое повышением моторной активности, ускорением мышления и как побочное раздражительностью, внутренним напряжением, нарушением засыпания.
В таблицах и на графиках, иллюстрирующих полученные результаты, отображено, что в целом профили побочных действий исследуемых антидепрессантов были различны, кроме тех признаков, которые касались агонизма к серотонину у кломипрамина и эсциталопрама (гастроинтестинальные побочные эффекты, сексуальная дифункция) и седативного компонента их действия (сонливость). К наиболее частым осложнениям относились: . сонливость или бессонница . тревога, беспокойство . сексуальная дисфункция . тошнота, поносы, запор
Следует отметить, что истинное число случаев сексуальной дисфункции, возникшей вследствие приема антидепрессантов, определить трудно, поскольку сексуальные нарушения присущи самой депрессии и часто» встречаются в популяции в целом. В данном исследовании фиксировались только случаи сексуальной дисфункции, когда имелась отчетливая временная связь возникновения или усиления признака в связи с началом антидепрессивной терапии.
Динамика отдельных симптомов
У пациентов, принимавших суточную дозировку кломипрамина 125-200 мг, нежелательные эффекты развивались в 2,7 раза чаще, чем при минимальной суточной дозировке 50 мг/день. У пациентов на фоне терапии 200 мг/сут пирлиндолом побочные эффекты встречались в 2,5 раз чаще, чем при суточной дозировке 100 мг/сут. В группе пациентов, получавших эсциталопрам в суточной дозе 20 мг, нежелательные эффекты развивались в 1,5 раза чаще, чем при суточной дозе 10 мг. При оценке дозировок препарата с числом побочных эффектов (метод ранговой корреляции Спирмена) было выявлено, что дозозависмость достоверна для всех изученных антидепрессантов: для кломипрамина она была наиболее выражена г=0,8; р=0,006; для пирлиндола г=0,7 р=0,02; для эсциталопрам г=0,5 р=0,04.
В связи с различным профилем побочных эффектов у кломипрамина, пирлиндола и эсциталопрама и незначительным количеством общих нежелательных эффектов объективная динамика оценивалась по общему числу всех побочных эффектов в группах. Анализ динамики возникновения и редукции общего числа побочных эффектов по шкале UKU в группах производился на основании регистрации всех новых случаев возникновения нежелательных эффектов с учетом редукции всех случаев ранее возникших побочных явлений и с учетом количества пациентов, выбывших из исследования в первые недели терапии из-за развития побочных эффектов. Рисунок зо. Динамика общего числа побочных эффектов в процессе терапии по шкале UKU
Недели терапии Как видно по рис. 30, суммарное число побочных эффектов было достоверно выше в группе больных, получавших кломипрамин. При этом достоверные отличия были выявлены между кломипрамином и другими препаратами на каждой из 8 недель терапии (р 0,05, метод Манна-Уитни). Максимальное количество побочных эффектов в группах пациентов, получавших кломипрамин и пирлиндол, приходилось на вторую неделю терапии, что было связано с увеличением суточных дозировок препаратов в эти сроки. Эсциталопрам сразу назначался в терапевтически эффективной дозировке, и в большинстве случаев нежелательные явления развивались на первой неделе терапии (см. рис. 11). Во всех группах наибольшее число побочных эффектов подвергалось редукции в течение первых 4-х недель терапии. Наиболее благоприятная динамика редукции нежелательных явлений наблюдалась у эсциталопрама. К концу 6-й недели лечения в группе пациентов, получавших эсциталопрам, сохранялось 12 побочных эффектов из общего числа (28%). Наименее благоприятная динамика отмечалась у кломипрамина и пирлиндола. К концу 6-й недели в группе, получавших кломипрамин, сохранялось 42 побочных явлений (52%), в группе, получавших пирлиндол,- 10 побочных явлений (53%).
При анализе динамики отдельных побочных эффектов было установлено, что наибольшей устойчивостью в процессе терапии отличались сексуальные расстройства в группах пациентов, принимавших кломипрамин и эситалопрам; внутреннее напряжение и нарушение концентрации внимания в группе больных, получавших пирлиндол; сухость во рту, запоры, тремор, нарушения концентрации внимания, повышение веса в группе пациентов, принимавших кломипрамин.
В процессе терапии ряд больных отказывались от лечения. Все отказы от лечения приходились на первые 2 недели терапии. Далее представлена таблица, которая иллюстрирует, что самой распространенной причиной отказа от терапии была сексуальная дисфункция в группах пациентов, получавших кломипрамин и эсциталопрам. На втором месте по частоте в группе, получавших юіомипрамин, была избыточная седация, проявляющаяся сонливостью, вялостью. В группе больных, принимавших пирлиндол, причиной отказа стало чрезмерное активизирующее действие препарата, проявляющееся раздражительностью, тревогой, внутренним напряжением.
Таблица ю. Причины отказа больных от приема антидепрессантов. Количество пациентов Причины отказа от продолжения терапии (количество-причина) абс. % Юіомипрамин 6 7% 1 - сонливость/седация2 — астения/повышенная утомляемость2 - задержка эякуляции1 - эректильная дисфункция1 - обострение ЯБ (язвенной болезни желудка) Пиразидол 2 2% 1 - внутреннее напряжение 1 - инверсия аффекта Эсциталопрам 2 2% 1 - задержка эякуляции 1 - эректильная дисфункция Всего 10 11% При оценке частоты отказов от терапии выявлена тенденция к более частым отказам при терапии кломипрамином, однако в нашем исследовании не достигшая уровня статистической достоверности (р=0,14 между кломипрамином и другими антидепрессантами; метод - точный критерий Фишера)
При комплексной оценке переносимости терапии учитывалась распространенность побочных эффектов в группах респондеров и нонреспондеров. Результаты представлены на рис. 31: Рисунок зі. Распространенность побочных эффектов в группах респондеров и нонреспондеров
На рис. 31 показано, что в группах нонреспондеров распространенность побочных эффектов была выше во всех терапевтических группах. Полученные данные были подвергнуты статистическому анализу, показавшему достоверные связи между распространенностью побочных эффектов в группе нонреспондеров и неэффективностью терапии у больных, получавших различную антидепрессивную терапию (для кломипрамина р=0,04 для пирлиндола р=0,02, для эсциталопрама р=0,04; метод Манна-Уитни).
Таким образом, кломипрамин по совокупности показателей (распространенности побочных явлений, спектру побочных эффектов, объективной динамике редукции нежелательных эффектов, количеству отказов от продолжения терапии) показал достоверно более низкий уровень переносимости. Различия в переносимости пирлиндола и эсциталопрама не достигали уровня достоверности. Их переносимость была сопоставимой и явно превосходила переносимость кломипрамина.
