Введение к работе
Актуальность исследования. По данным ВОЗ, психические нарушения значительно нарушают качество жизни не только самих больных, но и членов их семей. В исследовании, проведенном в 14 странах по вопросу инвалидности в связи с физическими и психическими заболеваниями, шизофрения оказалась на третьем месте среди всех инвалидизирующих состояний. (Доклад о состоянии здравоохранения в мире, 2001). Вместе с тем, шизофрения с дебютом проявлений в детском возрасте остается достаточно редким расстройством. Заболеваемость шизофренией по возрастным группам среди населения детского возраста в Российской Федерации в 1996 г. (на 100 000 населения соответствующего возраста) составила всего 18,3, при этом в возрасте 0-14 лет - 2,1, 15-17 лет - 16,2, 18-19 лет - 36,9 (А.А.Чуркин, 2000).
Большинством клиницистов в области детской психиатрии поддерживается возрастная периодизация шизофрении, при которой учитываются анатомические, физиологические, психологические и другие особенности детского и подросткового возраста. Подобная группировка с выделением шизофрении раннего детского возраста, детского и подросткового возраста позволяет выделить закономерности, проявляющиеся в сочетании типичных для шизофрении изменений с признаками психофизического дизонтогенеза. (Ушаков Г.К., 1973; Сухарева Г.Е., 1974; Симсон Т.П., Кудрявцева В.П., 1959; Вроно М.Ш. 1972; Ковалев В.В., 1995; Тиганов А.С. 1999).
Современный этап изучения шизофрении характеризуется значительным увеличением исследований, направленных на поиски предикторов развития заболевания. Особенно велико значение клинико-эпидемиологических исследований в детской психиатрии, которые позволили бы выявить множественные причинные факторы возникновения и распространенности психических болезней среди детей ( Пронина Л.А., 2005).
Результаты многочисленных научных работ в области детской психиатрии показывают, что шизофрения возникает вследствие взаимодействия наследственных и средовых факторов (Сухарева Г.Е., 1974; Ковалев В.В., 1995; Тиганов А.С. 1999); влияние наследственности в случаях шизофрении с ранним началом более существенно (Жезлова Л.Я.,1967; Козлова И.А.,1989). Показано, что шизофренический процесс является достаточно изменчивым и характеризуется вариабельностью взаимодействия и интенсивностью влияния экзогенных и эндогенных воздействий (Исхаков В.П., 1989; Цыганков Б.Д., Вильянов В.Б., 2005; Kirkpatrick B., et al., 2000).
Среди биологических теорий развития шизофрении широкую популярность получили нейротрансмиттерные гипотезы, согласно которым, причиной заболевания является патология, обусловливающая уязвимость нейромедиаторных систем (Уранова Н.А., 1995; Брусов О.С., 2007). Молекулярно-генетические исследования обнаружили структурные различия генов, ответственные за звенья циклов нейротрансмиттеров и ассоциированные с развитием и течением шизофрении. Установлена вовлеченность генов дофаминовой системы (Dubertret С., 2001; Орлова В.А., 2000; Голимбет В.Е., 2003; et al, 2009; Lundstrom K. 1996; Jonsson E.J., et al., 2003). Выявлена ассоциация с шизофренией аллельного полиморфизма гена рецептора серотонина 5-HTR2A (Williams J., 1996; Орлова В.А., 2000; Голимбет В.Е., 2007), гена транспортера серотонина (Goldberg T.E. et al., 2009; Malhotra A.K. et al., 1998). Активно изучается вовлеченность в развитие шизофрении гена BDNF (Numata S, et al., 2006; Ho B.C., et al, 2007; Shoval G, 2005; Skibinska M., 2009). Исследований, направленных на изучение молекулярно-генетических аспектов шизофрении с началом в детском возрасте крайне мало, что связано с трудностями набора исследуемой группы. Известно всего несколько исследований, в которых было проверено наличие ассоциации между шизофренией с дебютом в детском возрасте и полиморфизмом генов-кандидатов шизофрении, в частности дофаминового рецептора D3 (Maziade M. et al 1997), дисбиндина (Gornick M.C. et al 2005), активатора оксидазы D-аминокислот (DAOA) (Addington A.M. et al 2004), серотонинового рецептора типа 2А (5-HTR2A) (Голимбет В.Е. с соавт. 2001), триптофангидроксилазы (Sekizawa T. et al 2004). Все это формирует перед клиницистами задачи для дальнейшего изучения заболевания на биологическом уровне.
Исследователями подтверждается взаимодействие шизофрении с экзогенным стрессором. В ряде работ получена ассоциация заболевания с патологией беременности и родов (Лукашева И.Д., 1973; Mary C. et al 2009; Mednick S.A., 1998; ., et al 2004; Cannon М., 2002). Многими отечественными и зарубежными учеными показана связь показателей неврологических расстройств в период раннего развития с риском развития в последующем шизофрении (Walker F.,1994; Griffiths T., 1998; Green M.F., 1989; Горюнова А.В., 1996; Вроно М.Ш., 1986). Вместе с тем, имеющиеся знания об экзогенном влиянии факторов риска развития шизофрении остаются недостаточными для четкой классификации и оценки их специфичности. Работы исследователей не носят структурированного подхода к исследованию шизофрении с учетом возраста дебюта заболевания, что также ставит клиницистов перед необходимостью дальнейшего изучения этих взаимодействий.
В доступной литературе нам не встретились публикации, посвященные прицельному изучению шизофрении, манифестирующей в детском возрасте и систематизирующих данные о современных тенденциях ее развития, динамике психопатологических проявлений, социальной адаптации больных и соотношении этих особенностей с эндогенной предиспозицией и влиянием перинатальных факторов. Помимо теоретического аспекта, результаты данного исследования будут способствовать решению задач, связанных с вопросом диагностики, прогноза и профилактики детской шизофрении, что и определяет его актуальность.
Цель исследования. Определение характера динамичности клинических проявлений детской шизофрении с учетом влияния некоторых генетических и перинатальных факторов, выявление связи указанных параметров с выраженностью отдельных психопатологических проявлений заболевания.
Задачи исследования.
-
Определить современные особенности детской шизофрении путем изучения динамики клинических показателей развития указанной патологии у лиц, рожденных за период с 1982 по 2002 гг.
-
Провести сравнительное изучение показателей возраста дебюта заболевания, наследственной отягощенности, частоты случаев патологии беременности и родов у матерей испытуемых, а также нарушения раннего развития в группах пациентов, рожденных в период с 1982 по 1991 гг. (контрольная группа) и в период с 1992 по 2002гг. (основная группа).
-
Изучить динамику психопатологических проявлений в сравниваемых группах.
-
Изучить распределение частоты аллельных вариантов 4 генов-кандидатов шизофрении среди больных и здоровых лиц.
-
Провести анализ соотношения частоты нарушений генотипа с особенностями наследственной отягощенности и перинатальной предиспозиции в изучаемых группах больных
-
Изучить влияние генетической и перинатальной предиспозиции на общую оценку функционирования больных, показатели обучения и социальной адаптации.
Научная новизна исследования. Впервые на большом клиническом материале проведена комплексная оценка шизофрении у детей с дебютом расстройств в возрасте до 15 лет.
Впервые изучены современные особенности динамики и тенденции изменчивости клинических проявлений заболевания, рассмотренные на протяжении последних 2 десятилетий.
Впервые на протяжении 20-летнего периода выявления больных детской шизофрений рассмотрена динамика частоты перинатальной патологии, ее роль в развитии заболевания и отдельных психопатологических проявлений. Впервые рассмотрены варианты клинико-генетического взаимодействия и их роль в развитии заболевания. Впервые изучена частота встречаемости некоторых вариантов аллельного полиморфизма у больных детской шизофренией. Впервые изучена связь между присутствием в генотипе больных отдельных вариантов аллельного полиморфизма с возрастом дебюта заболевания, характером отдельных психопатологических проявлений, уровнем функционирования. При этом впервые определены возможные варианты синергизма во взаимодействии нескольких генов ассоциированных с шизофренией. Впервые рассмотрено влияние генетической предиспозиции и перинатальной патологии на уровень функционирования больных.
Практическая значимость работы. При решении вопросов диагностики шизофрении у детей следует принимать во внимание психопатологические проявления заболевания, результаты молекулярно-генетического исследования с выявлением особенностей генотипа, анамнестические сведения с указанием на перинатальную патологию. Выявлено, что указанные характеристики оказывают разнонаправленное влияние. Для больных с ранним дебютом заболевания характерно более сильное влияние перинатальных факторов. Отдельные генетические комбинации ассоциированы с особенностями клиники шизофрении. Синергизм генов с перинатальными факторами ассоциирован со снижением функционирования больных.
Профилактика риска развития перинатальных осложнений может служить одним из факторов первичной профилактики детской шизофрении.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
-
Детская шизофрения характеризуется динамичностью клинических проявлений, обнаруживаемой при ретроспективном анализе 20-летнего периода регистрации случаев заболевания.
-
Изменчивость заболевания связана со сложным взаимодействием генетических и перинатальных факторов, при этом их роль может иметь как сочетанное, так и изолированное влияние.
Формы внедрения. Теоретические разработки и практические результаты используются в учебных программах на кафедре психиатрии ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и внедрены в лечебную работу психиатрических отделений МУЗ «Городская клиническая больница №2 им. В.И.Разумовского» г. Саратова.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной психиатрии, психотерапии и наркологии» (Пенза, 2007), на 2 областных научно-практических конференциях психиатров, наркологов и психотерапевтов (2009, 2010).
Публикации по теме диссертации. По материалам диссертационного исследования опубликованы 9 научных печатных работ, из них 7 тезисов и 2 статьи в журналах, рецензируемых и рекомендованных в перечне ВАК. Список приводится в конце автореферата.
Объем и структура диссертации. Основное содержание диссертации изложено на 166 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, глав «Обзор литературы» и «Материал и методы исследования», трех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций; проиллюстрирована 59 таблицами, 4 рисунками и имеет 3 приложения. Библиографический указатель включает 145 источников, в том числе, 46 отечественных и 99 иностранных.
