Содержание к диссертации
Введение
Глава I Обзор литературы 13
Глава II. Материалы и методы исследования 33
Глава III. Клиническая характеристика психических расстройств при саркоидозе 42
Глава IV. Клинико-иммунологические аспекты астенического синдрома при саркоидоз 109
Глава V. Терапия психических расстройств, коморбидных саркоидозу 117
Заключение 134
Выводы 156
Приложение 1 159
Приложение 2 163
Приложение 3 162
Список литературы 164
- Материалы и методы исследования
- Клиническая характеристика психических расстройств при саркоидозе
- Клинико-иммунологические аспекты астенического синдрома при саркоидоз
- Терапия психических расстройств, коморбидных саркоидозу
Введение к работе
Актуальность исследования психических расстройств при саркоидозе легких определяется ежегодным ростом его распространенности, значительной долей лиц молодого возраста с впервые установленным диагнозом, прогрессирующим хроническим течением вследствие вовлечения различных органов помимо легких в гранулематозный процесс, что в целом приводит к снижению качества жизни, трудоспособности и инвалидизации пациентов [Briner V., 1998; Визель А. А., 2003; Корнев Б. М., 1999; Попова Е. Н., 2005; Мухин Н. А., 2009].
У пациентов с саркоидозом наряду с соматическими симптомами (кашель, лихорадка, одышка, боль в грудной клетке) определяются также коморбидные астенические и тревожные/депрессивные расстройств [Cox C. et al., 2004; Goracci A. et al., 2008], которые в ряде случаев в большей степени, чем собственно тяжесть и активность основного заболевания определяют дезадаптацию пациентов [De Vries J. et al., 2005; Drent M. et al., 2015].
Согласно многочисленным масштабным исследованиям, распространённость основных групп психических расстройств при саркодиозе легких (астенические, тревожные, депрессивные) является стабильно высокой [Drent M. et al., 2008; Cox C. et al., 2004; Goracci A. et al., 2008; Holas P. et al., 2013]. Клинические проявления психических расстройств при саркоидозе затрудняют дифференциальный диагноз и оценку эффекта от терапии [De Vries J., Drent M., 2008, 2015].
Также большое внимание уделяется проблеме качества жизни больных саркоидозом, причем по данным многих публикаций психические расстройства оказывают выраженное негативное влияние, преимущественно в психосоциальной сфере [Wirnsberger R.M. et al., 1999; Cox C.E. et al., 2004; De Vries J. et el., 2010].
Все это подтверждает необходимость проведения больным саркоидозом психокоррекционных мероприятий [Klonoff E.A., Kleinhenz M.E., 1993].
Степень разработки темы исследования Существующие работы, посвященные изучению психических и личностных особенностей больных
саркоидозом, несмотря на свою многочисленность, выполнены преимущественно при помощи психометрических методик, либо сфокусированы на изучении психосоциальных аспектов (проблемы качества жизни больных и их удовлетворенностью медицинской помощью) [Сох С. et al., 2004; Drent М. et al., 2015; 98; van Helmondt V, 2010]. Долевой вклад основных групп психических расстройств (астенические, депрессивные) в структуру коморбидных саркоидозу психопатологических состояний представляется дискуссионным [Drent M., 1998; van Helmodt V, 2010].
Имеется мало научных данных касательно клинических особенностей коморбидных психических расстройств и психосоматических соотношений при саркоидозе [Korenromp I. et al., 2010; Scano G. et al. 2013].
Данные о личностных особенностях больных саркоидозом немногочисленны и в связи с различными методологическими подходами с трудом поддаются однозначной трактовке [Elferrich M. et al., 2011; Mlczoch M. et al., 1970].
Подходы к терапии психических расстройств при саркоидозе остаются не разработанными. Отсутствуют систематические данные об эффективности и безопасности психофармакотерапии у больных саркоидозом, существующие немногочисленные данные представлены без учета клинической структуры наблюдаемых психических расстройств [Drent M. et al., 2008; Trombini G. et al., 2012].
Цель и задачи исследования
Целью настоящего исследования является оценка клинической структуры психических расстройств и психосоматических соотношений у пациентов с саркоидозом, направленная на оптимизацию диагностических и лечебных стратегий данного контингента больных.
Соответственно этому были сформированы следующие задачи исследования:
Оценка долевого распределения психических расстройств, коморбидных саркоидозу
Оценка клинической структуры психических расстройств у больных с саркоидозом для определения их влияния на течение болезни
Анализ взаимосвязи психических расстройств с клиническими (в том числе
с иммунологическими) параметрами саркоидоза
Разработка дифференцированных методов (в зависимости от клинической структуры) терапии психических расстройств у больных саркоидозом
Научная новизна Впервые при помощи клинического метода произведена оценка структуры и долевого распределения психических расстройств при саркоидозе. Впервые в России на базе репрезентативной выборки при помощи клинического метода описаны астенические, невротические, аффективные, ипохондрические и шизотипические расстройства коморбидные саркоидозу Верифицирована клиническая неоднородность астенических расстройств, поляризующихся при саркоидозе на гипостеническую и гиперестетическую астению. Доказана возможность манифестации гипостенической астении, опережающей остальные клинические проявления саркоидоза (форпост-симптом). Впервые установлены иммунологические корреляты астении при саркоидозе, что способствует дальнейшему прогрессу в понимании патогенеза психических расстройств в клинической и общемедицинской практике. Разработаны дифференцированные подходы к терапии психических расстройств коморбидных саркоидозу.
Теоретическая и практическая значимость исследования Результаты настоящего исследования способствуют оптимизации диагностики и терапии больных саркоидозом. Представленная информация о клинической картине и динамике психических расстройств способствует их лучшему распознанию и лечению. Установлена структура расстройств личности у больных саркоидозом. Полученные данные об эффективности и переносимости психофармакотерапии у больных саркоидозом позволяют персонифицировать подходы к терапии данного контингента больных.
Методология исследования Настоящее исследование выполнено при совместном участии сотрудников кафедры психиатрии и психосоматики (заведующий кафедрой - академик РАН А.Б. Смулевич) Института профессионального образования (директор - профессор Е.В. Ших) кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии (заведующий кафедрой
– академик РАН Н.А.Мухин) медико-профилактического факультета (декан – профессор Ю.В. Несвижский) ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)(ректор – академик РАН П.В. Глыбочко) и лаборатории нейроиммунологии (руководитель – профессор Т.П.Клюшник), ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» (директор – профессор Т.П. Клюшник).
Работа была проведена с 2013 по 2016 года. В работу включались пациенты с саркоидозом легких, проходившие амбулаторное и стационарное лечение в отделении пульмонологии и профпатологии (зав. отд. – к.м.н. Бровко М.Ю.) клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева (директор клиники – академик РАН Мухин Н.А.) Первого Московского Государственного Медицинского Университета им. И.М.Сеченова, а также в клинике госпитальной терапии им. А.А.Остроумова (директор – акад. РАН Беленков Ю.Н.).
Критерии включения: в исследование включались подписавшие
информированное согласие мужчины и женщины в возрасте от 25 до 75 лет с подтвержденным (на основании данных компьютерной томографии и/или биопсии легких) диагнозом саркоидоза легких и внутригрудных лимфатических узлов, обнаруживающие психических\психосоматических расстройства.
Критерии исключения: острые психотические расстройства (F23), органические психические расстройства (F00), состояния острой интоксикации, состояния тяжелой соматической декомпенсации, не позволяющие провести полноценное психопатологическое обследование: оглушение, кома, терминальная сердечная и дыхательная недостаточность, а также состояния, требующие неотложной медицинской помощи.
Исследование было выполнено в два этапа: 1) клинико-психопатологическим
методом с использованием психометрических тестов и 2) клинико-
иммунологическим способом.
От каждого больного было получено добровольное информированное
согласие. На каждого пациента заполнялась регистрационная карта, содержащая
информацию о его психическом и соматическом состоянии, а также потребности в лечебно-консультативной психиатрической помощи.
Оценка психического статуса проводилась клиническим методом с использованием стандартных критериев психопатологических синдромов и расстройств личности по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), а также категорий систематики психических и психосоматических расстройств в общемедицинской сети [Смулевич А.Б. 2013]. Оценка расстройств личности (РЛ) производилась в соответствии с «гибридной моделью\hybrid model», подразумевающей определение РЛ как в рамках категорий, диагностируемых в соответствии с критериями МКБ-10, так и в рамках одноименных личностных свойств, не являющихся патологическими. Все пациенты обследованы психиатром и пульмонологом 1 и представлены на междисциплинарном клиническом разборе под председательством академика РАН А.Б. Смулевича.
В исследовании использовались психометрические методы: шкала оценки астении MFI-20 (The Multidimensional Fatigue Inventory); визуальная аналоговая шкала оценки астении VAS-A (Visual Analogue Scale measuring fatigue); шкала общего клинического впечатления CGI (clinical global impression).
В рамках соматического обследования пациентов проводился сбор анамнеза
с учетом социо-демографических характеристик больных, наличия наследственной
отягощенности по заболеваниям легких. Изучался характер течения саркоидоза.
Обследование проходило с использованием инструментальных методов включало
проведение и анализ мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ)
органов грудной клетки, функции внешнего дыхания (ФВД). Лабораторное
обследование выполнялось по стандартным методикам в условиях клинико-диагностической лаборатории при стационаре. У большинства больных окончательный диагноз устанавливался на основании биопсии.
1 Консультанты-пульмонологи клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева: д. м. н., профессор Е. Н. Попова, к. м. н., доцент Лебедева М. В., к.м.н. М.Ю.Бровко, врач В. И. Шаломова.
На клинико-иммунологическом этапе исследования была сформирована отдельная выборка, в которой выделена группа больных с доминированием астенических расстройств и группа больных саркоидозом без астении. В дополнение была сформирована группа контроля, в которую входили сопоставимые по полу и возрасту добровольцы, не имевшие психической или соматической патологии.
Иммунологические показатели определяли в сыворотке периферической крови. Эластазную активность сыворотки крови, обусловленную на 90% присутствием в сыворотке комплекса эластазы нейтрофилов\лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) с 1-ПИ, определяли ферментативным методом, предложенным В. Л. Доценко [1984]. Измерение активности 1-ПИ в сыворотке крови проводили с помощью спектрофотометрического метода. Определение уровня аАТ к S100b и ОБМ в сыворотке крови проводили методом стандартного твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). Для активации иммунологического планшета использовали белок S100b или ОБМ (основный белок миелина). Концентрация ФНО-альфа была определена с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Концентрацию СРБ в сыворотке крови определяли полуколичественным методом с использованием латекс-агглютинации.
Сравнение средних величин осуществлялось с помощью теста Колмогорова-
Смирнова, а парных значений по критерию Вилкоксона. Достоверным считался
уровень значимости p<0,05. Для установления взаимосвязи между параметрами
представленными в виде альтернативных переменных, использовались
двухсторонний t-критерий, критерий 2, двухсторонний тест Фишера (достоверным считался уровень значимости p<0,05). Статистический анализ осуществлялся с помощью пакета программного обеспечения Statistica-7.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Психические расстройства при саркоидозе отмечаются часто и вызывают трудности в диагностике (проведение дифференцирующих методов обследования для объективизации симптомов легочной патологии) и терапии гранулематозного процесса.
-
Психические расстройства при саркоидозе гетерогенны и подразделяются на астенические, невротические, аффективные, ипохондрические и шизотипические расстройства.
-
Наиболее распространенным вариантом психических расстройств при саркоидозе является астения, поляризующаяся на гипостенический и гиперестетический вариант. Гипостеническая астения зачастую формируется до всех остальных симптомов саркоидоза и имеет прогностическую значимость (форпост-синдром).
-
Формирование астении при саркоидозе сопряжено с большей выраженностью склеротических изменений в легких (легочный фиброз), что на иммунологическом уровне сопровождается дефицитом функции лейкоцитарной эластазы (маркер снижения дегрануляционной активности нейтрофилов в ходе воспалительной реакции, отражающий недостаточность иммунного ответа).
-
Основной метод лечения психических расстройств при саркоидозе – психофармакотерапия, проводимая в соответствии с общими принципами психофармакотерапии в общей медицине.
Достоверность научных положений и выводов обеспечивается
репрезентативностью материала, адекватностью и комплексностью методов
исследования (психопатологического, психометрического, клинико-
иммунологического и статистического) соответствующим поставленным задачам.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.01.06 – психиатрия – специальность клинической медицины, изучающая клинические, социально-психологические и биологические основы психических заболеваний, их клинические проявления, патогенез, лечение, профилактику и реабилитацию психических больных. Совершенствование методов профилактики, ранней диагностики и современных методов лечения психических заболеваний будет способствовать сохранению здоровья населения страны; области исследований согласно пунктам 4, 6, 7; отрасли наук: медицинские науки.
Апробация результатов исследования Основные результаты исследования были апробированы на межклинической конференции кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии и кафедры психиатрии и психосоматики Института профессионального образования ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (г. Москва, 2015), Юбилейной Международной Научно-Практической конференции молодых ученых ученых-медиков (г. Курск, 2015), Межклинической конфереции «Саркоидоз как системное заболевание: соматические и психические расстройства» (г. Москва, 2015), Научно-практической конференции «Психические расстройства в общей медицине» (г. Москва, 2016) и XI Национальном конгресс терапевтов (г. Москва, 2016).
Апробация диссертации состоялась 31 января 2017 г. на кафедре психиатрии и психосоматики ИПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.
Личный вклад автора Автор самостоятельно и в полном объеме провел анализ литературных данных по теме исследования. По результатам скрининга автором в исследование было включено 70 пациентов с саркоидозом легких. Оптимизация медикаментозного лечения и динамическое наблюдение больных осуществлялось лично автором. Кроме того, автором заполнялись карты врача на всех пациентов, проводился отбор пациентов в группу для иммунологического исследования., производилась расшифровка оценочных шкал опросников по астении., велась компьютерная база больных. Автором проведена статистическая обработка полученных результатов и подготовлены публикации по теме исследования.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую работу УКБ №1 и №3 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, ГКБ №57 им. Д.Д. Плетнева, ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова, а также в образовательный процесс кафедры психиатрии и психосоматики ИПО и кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ.
Публикации По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 5 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 185 страницах машинописного текста (основной текст 158 страниц, приложение 6 страниц) и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Библиографический указатель содержит 180 наименования (из них отечественных – 75 иностранных – 105). Диссертация иллюстрирована 9 таблицами, 5 рисунками и 3 клиническими наблюдениями.
Материалы и методы исследования
Настоящее исследование выполнено в период с 2013 по 2016 года в рамках междисциплинарного сотрудничества между 1) кафедрой психиатрии и психосоматики (зав. кафедрой – академик РАН А.Б. Смулевич) Института профессионального образования (директор – профессор Е.В. Ших); 2) кафедрой внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии (зав. кафедрой – академик РАН Н. А. Мухин) медико-профилактического факультета (декан – проф. Ю. В. Несвижский) ФГБОУ ВО Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М.Сеченова (ректор – член-корр. РАН, профессор П.В. Глыбочко); и 3) лабораторией нейроиммунологии (зав. – проф. Т. П. Клюшник) ФГБНУ Научный Центр Психического Здоровья (директор – проф. Т. П. Клюшник).
В основу работы положены результаты клинического изучения психических расстройств непсихотического регистра, коморбидных саркоидозу, клинико-иммунологического изучения астении при саркоидозе и терапевтического исследования, направленного на изучение эффективности психофармакотерапии при основных группах психических расстройств, коморбидных саркоидозу.
Выборка клинической и терапевтической частей исследования была набрана в период с 2013 по 2015 года. Выборка клинико-иммунологической части сформирована в 2015 году.
В исследование включались пациенты с саркоидозом легких (проходившие амбулаторное и стационарное лечение в отделении пульмонологии и профпатологии (зав. отд. – к.м.н. М. Ю. Бровко) клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева (директор клиники – академик РАН Н. А. Мухин) ФГБОУ ВО Первого Московского Государственного Медицинского Университета им. И.М.Сеченова, а также вклинике госпитальной терапии им. А.А.Остроумова (директор – акад. РАН Ю. Н. Беленков). Консультанты-пульмонологи клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е. М. Тареева: д. м. н., профессор Е. Н. Попова, к. м. н., доцент М. В. Лебедева, к.м.н. М. Ю. Бровко, аспирант В. И. Шаломова.
Иммунологическая часть исследования производилось на базе лаборатории нейроиммунологии (зав. – проф. Т. П. Клюшник) Научного Центра Психического Здоровья (директор – проф. Т. П. Клюшник) ведущим научным сотрудником д. б. н. Л. В. Андросовой.
Критерии включения: в исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 25 до 75 лет с верифицированным (на основании данных КТ и/или биопсии легких) диагнозом саркоидоза легких и внутригрудных лимфатических узлов (ВГЛУ) у которых на момент осмотра выявлялись коморбидные психические расстройства.
Критерии исключения: острые психотические расстройства (F23), органические психические расстройства (F00), состояния острой интоксикации, тяжёлой соматической декомпенсации, не позволяющие провести психопатологическое обследование в полном объеме: оглушение, кома, терминальная сердечная и дыхательная недостаточность, а также состояния, требующие неотложной медицинской помощи и реанимационных мероприятий.
Исследование было выполнено в два этапа. Первый из них был выполнен клинико-психопатологическим методом с использованием психометрических методик, а также последующим проведением дифференцированной психофармакотерапии и оценкой ее эффективности. Второй этап был выполнен клинико-иммунологическим методом, направленным как на оценку психосоматических соотношений, так и определение иммунологических оценку маркеров выявленных психических нарушений.
Оценка психического статуса проводилась клиническим методом с использованием стандартных критериев психопатологических синдромов по МКБ-10, а также категорий систематики психических расстройств в общемедицинской сети [48]. При оценке расстройств личности в рамках настоящего исследования использовалась «гибридная модель (hybrid model)» по A.E.Skodol [161], подразумевающая определение РЛ как в рамках расстройств, диагностируемых в соответствии с критериями МКБ-10, так и в рамках одноименных личностных свойств, не являющихся патологическими. Кроме того, оценивалось наличие у больных аномалий восприятия телесной сферы – соматоперцептивных акцентуаций [13; 48]. Каждый пациент был обследован психиатром и пульмонологом, после чего представлен на междисциплинарном клиническом разборе под председательством академика РАН А. Б. Смулевича.
На каждого пациента заполнялись регистрационные карты, включающие сведения о больном, данные о психическом и соматическом состоянии больного, а также о потребности в лечебно-консультативной психиатрической помощи.
В исследовании использовались психометрические методы (бланки методик представлены в приложении к настоящей диссертации):
шкала оценки астении MFI-20 (TheMultidimensionalFatigueInventory) [162] позволяет получить субъективную количественную оценку общей тяжести и различных проявлений астении. Шкала состоит из 20 утверждений, отражающих разные составляющие астении: общую астению, физическую астению, пониженную активность, снижение мотивации и психическую астению. Каждая из пяти перечисленных подшкал содержит четыре пункта и составлена таким образом, чтобы минимизировать влияние субъективного фактора. Одна подшкала содержит два пункта, подтверждающих астению и два пункта отрицающих её. Наивысший балл отражает самую высокую тяжесть астении. Оценка шкалы является суммой баллов отдельных составляющих её и может варьировать от 5 до 25 баллов.
шкалаоценкиастении VAS-A (Visual Analogue Scale measuring fatigue).Визуальная аналоговая шкала астении даёт возможность получить количественную оценку субъективной тяжести состояния по трём параметрам: психическая астения, соматическая астения, нарушение социального функционирования. Шкала ранжирована от 0 (очень хорошее самочувствие) до 10 (чрезмерное истощение) таким образом, что более высокий балл свидетельствует о большей выраженности астении.
Шкала общего клинического впечатления CGI (clinicalglobalimpression) [114]. Шкала общего клинического впечатления имеет 7 пунктов от 1 (отсутствие психической патологии) до 7 (крайняя выраженность психической патологии) и позволяет оценивать как выраженность психических расстройств, так и ответ на терапию.
С целью выявления биологических (иммунологических) маркеров астении и выяснения соотношений показателей соматического состояния и психических расстройств выполнялось также клинико-иммунологическое исследование. В качестве модели для изучения связи между психическими расстройствами и иммунологическими показателями были выбраны астенические нарушения, в том числе в связи с их клиническим значением для контингента больных с саркоидозом[99;158], а также вовлеченностью иммунологических механизмов в патогенез как ряда психических нарушений [75], так и основного заболевания [120]. Дизайн клинико-иммунологического этапа (в связи с логикой изложения) представлен в соответствующей главе (гл.IV) настоящей диссертации.
В рамках исследования проводился сбор анамнеза с учетом социо-демографических характеристик больных, наличия наследственной отягощенности по заболеваниям легких. Изучался характер течения саркоидоза (возраст дебюта, длительность течения болезни, острота – активность воспалительного процесса, вовлеченность других органов, возникновение осложнений, частота обострений и госпитализаций).
Обследование с использованием инструментальных методов включало проведение и анализ мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной клетки, функции внешнего дыхания (ФВД). Лабораторное обследование выполнялось по стандартным методикам в условиях клинико-диагностической лаборатории при стационаре (биохимический, общий анализ крови, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, иммунологический анализ крови, бактериологическое исследование мокроты). У большинства больных окончательный диагноз устанавливался на основании гранулематозного узла.
Клиническая характеристика психических расстройств при саркоидозе
Долевое распределение различных типов психопатологических симптомокомплексов при гранулематозном процессе представлена в таблице 4. Согласно полученным данным, в качестве наиболее значимой категорий психопатологических нарушений в настоящей выборке выступает астения, отмечающаяся более чем у половины больных с саркодоизом (39 набл., 56%). За ней, по мере убывания следует невротические (гипервентиляционный синдром, 10 набл., 14%), аффективные (нозогенные депрессии и соматореактивная циклотимия, 9 набл., 13%) симптомокомплексы, ипохондрические развития (7 набл., 10%) и шизотипическое расстройство (5 набл., 7%).
Обращает на себя внимание высокий уровень коморбидности между нарушениями различных регистров (астеническими, невротическими, аффективными). Более чем у половины больных саркоидозом (72,5%; 51 набл.,) при обследовании выявляется перекрывание расстройств, затрагивающих два и более регистра, и лишь у 19 больных (27,5%) психические нарушения реализовывались в пределах одной категории психопатологических образований. Представленные результаты подтверждают данные многочисленных публикаций, в которых при помощи психометрических методик выявлялся значимый перекрёст среди психических синдромов при саркоидозе: тревожных и депрессивных, астенических и анксиозных. Так, коморбидность астенических и аффективных расстройств выявлялась у 13 пациентов (18,5%), что существенно меньше, чем в работе de Klejn и соавт. [128]; сопряженность тревожных и депрессивных\астенических проявлений выявлялась в 11 наблюдениях (15,5%), что сопоставимо с данными других авторов [115; 128].
В рамках настоящей главы деление по группам осуществляется на основании ведущего психопатологического синдрома, однако помимо него в каждой из групп могут иметь место также коморбидные расстройства других регистров. Количественное расхождение данных литературы и результатов настоящего исследования с тенденцией к бльшим значениям коморбидности психических расстройств, вероятно, связаны с отличиями в методологии (клиническая и психометрическая оценка), которые уже были упомянуты в обзоре литературы и будут также обсуждаться ниже.
Согласно данным литературы и результатам многолетних исследований в области психосоматической медицины, выполненных на кафедре психиатрии и психосоматики ИПО ФГБОУ ВО Первого МГМУ им.И.М.Сеченова, личностные расстройства вносят значимый вклад в формирование проявлений психической патологии при различных соматических заболеваниях [5; 51; 62; 63]. В связи с этим патохарактерологические особенности больных, включенных в исследование квалифицировались в качестве преморбида изучаемых психических расстройств.
Долевое распределение расстройств личности в изученной выборке представлено на рисунке 1.
Приводимые данные о долевом распределении расстройств личности в представленной выборке свидетельствуют о доминировании истерических (21 набл.,30%) и гипертимных (18 набл., 26%) психопатий. Также нередко встречались больные с тревожным РЛ (10 наблюдений, 14%). Остальные личностные аномалии отмечались лишь в единичных случаях: шизотипическое РЛ (5 набл., 7%); ананкастное и избегающее РЛ (3 набл., 4%); пограничное и зависимое РЛ (2 набл., 3%) и возбудимое РЛ (1 набл., 1,5%).
Представленные соотношения РЛ в определенной мере согласуется с данными, представленными в рамках ряда работ, выполненных в парадигме психодинамического подхода [106; 147; 177]. Несмотря на то, что сопоставление результатов исследований, выполненных в рамках категориального подхода с сообщениями о наличии отдельных личностных черт (дименсий) имеет ряд ограничений, следует заметить, что именно указанные авторами характерологические особенности (общительность, открытость, оптимистичность, легкость в установлении контактов) широко представлены у больных с гипертимным РЛ.
Дальнейшее изложение клинического материала подразумевает более подробное описание долевого распределения расстройств личности при каждом из выделенных типов расстройств, а также указание на вклад РЛ в формирование картины психопатологического синдрома.
Астенические расстройства (39 набл., 12 мужчин, 27 женщин, средний возраст – 51,2±7,3 года). Как уже отмечалось выше, астения была наиболее распространенной категорией психических расстройств в общей выборке (39 набл., 56%) . В группе астенических расстройств доля лиц мужского пола была сопоставима с таковой в общей выборке пациентов (19% против 31,4%, p 0.05).
Следует отметить, что астения выступает в качестве моносиндрома, целиком определяющего психическое состояние больного, лишь в половине наблюдений (26 набл., 55%). У остальных пациентов (21 набл., 45%) симптомы астении выступают в тесной связи с психопатологическими расстройствами других регистров – невротическими (12 набл., 25,5%), ипохондрическими (3 набл., 6,3%) и аффективными (6 набл., 12,7%).
При оценке связи астенической симптоматики с выраженностью воспалительного процесса, оцениваемого на основании клинических и лабораторных параметров (признаков альвеолита, повышения в сыворотке крови уровня C реактивного белка, гипергаммаглобулемии) обращало внимание наличие неполного параллелизма между психопатологической симптоматикой и показателями воспаления (коэффициент корреляции r=0,56). Соответствие признаков выраженности активного воспаления и астении было выявлено в 87,5% наблюдений, что согласуется с данными других исследований [46; 47; 98].
Особо следует отметить, что, несмотря на частое обозначение астенических расстройств при саркоидозе в зарубежной литературе как «утомляемости» (fatigue), в настоящей работе использование данной дефиниции ограничено. Понятие утомляемости не является рядоположенным астеническому синдрому и не включает все многообразие симптомов, соотносимых с астенией (гиперестезия, раздражительность, телесные сенсации, нарушения сна и пр.).
Распределение типов астении на основании ритмологической модели, цитированной в обзоре литературы [160], представлено следующим образом: у 6 пациентов (15%; 1 муж., 5 жен.) астения носила утренний, а у 40 (85%; 11 муж., 22 жен.) - интермиттирующий (перемежающийся) характер.
Суточная динамика астенической симптоматики в целом соответствовала описаниям, представленным в литературе. Так пациенты с интемиттирующей астенией сообщали, что просыпаются полными сил и первые несколько часов трудоспособны, могут поддерживать уровень активности, сопоставимый с доболезненным. Тем не менее, уже вскоре возникает необходимость как кратковременных (15-20 минут), так и более длительных перерывов в работе (1-2 часа), в том числе на дневной сон.
Больные с утренней астенией напротив сообщали о наиболее выраженной усталости в первой половине дня, что во всех случаях сочеталось с жалобами на нарушения сна (преимущественно в виде снижения его качества, а также частых ночных пробуждений).
Следует отметить, что представленная выше ритмологическая систематика астении отражает лишь один (по сути произвольно выбранный) из аспектов астенических проявлений, оставляя в стороне другие важные психопатологические характеристики.
Клинико-иммунологические аспекты астенического синдрома при саркоидоз
Материал настоящей главы основывается на результатах клинико иммунологического этапа изучения психических расстройств при саркоидозе. В качестве модели для изучения иммунологических аспектов психической патологии была избрана астения, в первую очередь, как наиболее распространенное коморбидное психическое расстройство при саркоидозе. Также следует отметить, что согласно данным главы 3 настоящего исследования астения представляется расстройством, в патогенезе которого наибольшую роль играют соматогенные (прямое неблагоприятное влияние соматического заболевания) факторы.
Известно, что хотя саркоидоз и не относится к традиционным инфекционным заболеваниям, для него была доказана вовлеченность иммунных (как воспалительных, так и аутоиммунных) механизмов [120].
Так, в крови пациентов, а также в макрофагальной жидкости бронхоальвеолярного лаважа выявлены различные маркеры воспаления: повышенный уровень провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка и других острофазных белков, гипергаммаглобулинемия [72].
В связи с вышесказанным, представляет значительный интерес сравнительное исследование ряда воспалительных маркеров в крови пациентов с астеническими расстройствами при саркоидозе и без таковых. Предполагается, что астения при саркоидозе может определяться теми или иными качественными и/или количественными изменениями в иммунном статусе пациентов при развитии у них данного коморбидного психического расстройства.
Для решения поставленной задачи была сформирована отдельная выборка (21 пациент), в структуре которой выделялась группа больных с доминированием астенической симптоматики (14 пациентов), и группа больных саркоидозом без астенических расстройств (7 пациентов). В дополнение к ним была также сформирована группа контроля (11 человек), в которую входили сопоставимые по полу и возрасту добровольцы, не имевшие психической или соматической патологии.
Отбор иммунологических показателей для изучения определялся их отношением к воспалительным каскадам, имеющим место при саркоидозе. Проводилась оценка активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) и ее ингибитора - альфа-1 протеиназного ингибитора (1-ПИ), уровня острофазного С-реактивного белка , уровня ФНО- , а также уровня аутоантител к нейроантигенам: фактору роста нервов (ФРН) и основному белку миелина (ОБМ)
Иммунологические показатели определяли в сыворотке периферической крови, забор которой осуществляли стандартным методом из пальца в сухую пробирку типа Эппендорф с напылением ЭДТА – этилендиаминтетрауксусная кислота (напылители - К3Е, К3ЕDТА).
Форменные элементы после свертывания крови осаждали центрифугированием при 750 g в течение 15 минут при 220С, затем отбирали сыворотку, которая использовалась для анализа либо сразу после получения, либо хранилась при +2 - +80С не более суток или в замороженном состоянии при температуре от -18 до -240С в течение месяца до проведения анализа.
Энзиматический метод определения активности ЛЭ. Эластазную активность сыворотки крови, обусловленную на 90% присутствием в сыворотке комплекса эластазы нейтрофилов\лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) с 1-ПИ, определяли ферментативным методом, предложенным В. Л. Доценко. Активность эластазы выражали в нмоль/мин мл. Чувствительность метода 40 нмоль/мин мл.
Метод определения активности 1-ПИ. Измерение активности 1-ПИ в сыворотке крови проводили с помощью спектрофотометрического метода [4]. Активность 1-ПИ выражали в ингибиторных единицах на мл (ИЕ/мл). Чувствительность метода 5 ИЕ/мл.
Определение уровня аАТ к S100b и ОБМ в сыворотке крови проводили методом стандартного твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). Для активации иммунологического планшета (Costar, США) использовали белок S100b или ОБМ (основный белок миелина) (Sigma, США). Для идентификации связавшихся аАТ использовали конъюгат кроличьих антител, меченных пероксидазой хрена к IgG и IgM человека (ИМТЕК, Россия). Уровень аАТ оценивали в единицах оптической плотности (ОП), прямо пропорциональной интенсивности окраски. Чувствительность метода – 0,2 ОП.
Концентрация ФНО-альфа была определена с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) (ВЕКТОР-БЕСТ, Россия) и оценивалась в пг/мл (чувствительность метода- 0,5 пг/мл).
Концентрацию СРБ в сыворотке крови определяли полуколичественным методом с использованием латекс-агглютинации СРБ-ЛАТЕКС-ТЕСТ (ИМТЕК, Россия) по инструкции фирмы-производителя.
Сопоставление основных социодемографических, психометрических и иммунологических показателей между выделенными группами приведено в таблице 6. В первую вошли здоровые добровольцы, сопоставимые по полу и возрасту с больными. Среди добровольцев было 6 мужчин и 5 женщин, медиана возраста составила 55 [38;60] лет, минимальное значение – 33 года, максимальное 62. В связи со стандартами описания переменных, принятыми в иммунологических исследованиях, в настоящей главе они представлены в виде медианы с указанием в квадратных скобках интервала между 25 и 75 перцентилями.
Во вторую группу вошли больные саркоидозом, с коморбидной астенией. В этой группе было 3 мужчин и 11 женщин, медиана возраста составила 53,5 года [42;55], минимальное значение – 37, макимальное 63 года.
В третью группу вошли больные саркоидозом без коморбидных психопатологических расстройств. Среди них было 5 мужчин и 2 женщины [32;65], минимальное значение – 32, максимальное 67 лет. Статистически достоверных отличий по полу и возрасту между группами выявлено не было.
Показатели астении по шкалам MFI-20 и VAS-A для лиц из первой группы (группы контроля) не указывались в связи с набором этих лиц среди здоровой популяции, предполагающим отсутствие у них соматогенной астении. Во второй группе (больные с саркоидозом и астенией) длительность астении составляла - 4,5[3;7] года, а саркоидоза - 5,5[3;8] года. Синдром астении по гипостеническому типу был преобладающим (93%), только у одного пациента выявлена гиперстеническая астения, что согласуется с результатами клинического изучения астении при саркоидозе. Общее количество баллов во второй группе по шкале MFI-20 составило 60[52;65], по шкале VAS-A - 17,5[15;20].
В третьей группе (саркоидоз без астении) длительность саркоидоза составила 1[1;14] года; общее количество баллов по шкале MFI-20 -35[32;37 ], а по шкале VAS-A - 5[5;8].
Отличия в выраженности астении как по шкале MFI-20, так и по шкале VAS-A между второй и третьей группой были статистически достоверны (p 0,05).
Отдельно следует указать на тенденцию к накоплению в группе без астенических расстройств наблюдений с выраженными клинико рентгенологическими признаками воспаления, в то время как у больных с астенией преобладали признаки склеротических изменений (фиброз легких) при недостаточно выраженных, остаточных явлениях воспаления.
Терапия психических расстройств, коморбидных саркоидозу
В связи с наибольшей распространенностью астенической симптоматики в структуре психических расстройств, коморбидных саркоидозу, основное внимание в настоящей главе будет уделяться обзору имеющихся данных именно о терапии этой группы расстройств.
При этом сразу стоит обратить внимание на то, что терапия астенического синдрома при соматических и неврологических заболеваниях остается предметом споров и оценивается неоднозначно.
Согласно современным данным, при лечении астении используется широкий спектр препаратов, в числе которых витаминно-минеральные комплексы (в частности, витамины группы В), неспецифические общетонизирующие препараты и адаптогены (женьшень, элеутерококк, родиола розовая), ноотропы, транквилизаторы (этифоксин), антидепрессанты (флуоксетин, эсциталопрам, милнаципран) и нейролептики со стимулирующим действием (флюанксол, арипипразол) [1; 17; 22; 30; 48]. Тем не менее, несмотря на обилие препаратов, рекомендуемых для лечения астении, в большинстве случаев их эффект оказывается недостаточным, а доказательная база в отношение их возможного антиастенического действия представляется, по мнению ряда ученых [17; 22; 58], недостаточно убедительной.
По мнению ряда авторов, ведущую роль в лечении соматогенной астении играет соматотропная терапия, направленная на лечение основного заболевания [22; 48].
Ряд авторов занимают крайнюю позицию в этом вопросе, высказывая возражения против лечения соматогенной астении психотропными препаратами, изначально не предназначенными для ее лечения (антидепрессанты, нейролептики) в связи с возможными побочными эффектами [123].
При этом помимо перечисленных выше препаратов, для которых лечение астении не является основным показанием,существуют также препараты, с чистым противоастеническим эффектом, в числе которых Ладастен (адамантилбромфениламин) [1; 25; 57]. Эффективность данного препарата была показана при широком круге астенических расстройств, наблюдаемых как при органическом поражении ЦНС (постинфекционные состояния, травмы головы, атерокслероз сосудов головного мозга и т. д.), так и в рамках пограничиных психических расстройств (неврастения, расстройства адаптации). Важным терапевтическим свойством Ладастена является равновыраженное воздействие на когнитивный и соматический компонент астении.
Столь же дискуссионнымявляется и вопрос терапии астении при саркоидозе. На данный момент не существует клинических исследований или рекомендаций, посвященных психофармакотерапии астении при саркоидозе. По данным литературы, наибольшее внимание уделяется соматотропной терапии, направленной на улучшение общего состояния больного [96]. Тем не менее, обращает внимание то, что астения при саркоидозе зачастую манифестирует даже на фоне успешного лечения легочного процесса. В связи с этим, терапия астении при саркоидозе является одной из важнейших задач, требующих решения.
В рамках настоящего исследования была предпринята попытка оценить эффективность терапии психических расстройств, коморбидных саркоидозу. Состояние каждого из больных, получающих лечение по поводу психических расстройств, оценивалась в течение 4 недель (4 визита).
Из 70 больных, включенных в настоящее исследование, в фармакотерапии нуждались 65 пациентов (93%), из них дали информированное согласие на медикаментозную терапию 56 больных(80%), в течение всех четырех недель отслежено было 50 больных (71,4%).Доля больных, выбывших из исследования была невелика и составила 6 набл. (10%). Из них двое больных не были отслежены в связи с изменением места жительства, трое в связи с побочными эффектами психофармакотерапии и один больной по невыясненным обстоятельствам. Значимых отличий по основным социодемографическм показателям и тяжести заболевания (стадия саркоидоза, наличие внелегочного поражения) между выбывшими и продолжившими участие в исследовании пациентами выявлено не было. Более подробно число больных по группам представлено в таблице 7.
При этом сразу стоит обратить внимание на то, что терапия астенического синдрома при соматических и неврологических заболеваниях остается предметом споров и оценивается неоднозначно.
Согласно современным данным, при лечении астении используется широкий спектр препаратов, в числе которых витаминно-минеральные комплексы (в частности, витамины группы В), неспецифические общетонизирующие препараты и адаптогены (женьшень, элеутерококк, родиола розовая), ноотропы, транквилизаторы (этифоксин), антидепрессанты (флуоксетин, эсциталопрам, милнаципран) и нейролептики со стимулирующим действием (флупентиксол, арипипразол) [1; 17; 22; 30; 48].
Тем не менее, несмотря на обилие препаратов, рекомендуемых для лечения астении, в большинстве случаев их эффект оказывается недостаточным, а доказательная база в отношение их возможного антиастенического действия представляется, по мнению ряда ученых [17; 22; 58], недостаточно убедительной.
По мнению ряда авторов, ведущую роль в лечении соматогенной астении играет соматотропная терапия, направленная на лечение основного заболевания [22; 48].
Ряд авторов занимают крайнюю позицию в этом вопросе, высказывая возражения против лечения соматогенной астении психотропными препаратами, изначально не предназначенными для ее лечения (антидепрессанты, нейролептики) в связи с возможными побочными эффектами [123].
При этом помимо перечисленных выше препаратов, для которых лечение астении не является основным показанием,существуют также препараты, с чистым противоастеническим эффектом, в числе которых Ладастен (адамантилбромфениламин) [1; 25; 57]. Эффективность данного препарата была показана при широком круге астенических расстройств, наблюдаемых как при органическом поражении ЦНС (постинфекционные состояния, травмы головы, атерокслероз сосудов головного мозга и т. д.), так и в рамках пограничиных психических расстройств (неврастения, расстройства адаптации). Важным терапевтическим свойством Ладастена является равновыраженное воздействие на когнитивный и соматический компонент астении.
Столь же дискуссионнымявляется и вопрос терапии астении при саркоидозе. На данный момент не существует клинических исследований или рекомендаций, посвященных психофармакотерапии астении при саркоидозе. По данным литературы, наибольшее внимание уделяется соматотропной терапии, направленной на улучшение общего состояния больного [96]. Тем не менее, обращает внимание то, что астения при саркоидозе зачастую сохраняется на фоне успешного (редукция признаков воспаления) лечения легочного процесса.
Также в числе важных свойств астении при саркоидозе следует отметить, как было указано выше (глава 3 настоящей диссертации), преобладание физической астении, а не умственной, что свидетельствует в пользу применения препаратов не ноотропного ряда, а лекарственных средств, обладающих активностью в отношении физикального компонента астении.
С учетом всех перечисленных аргументов, в рамках настоящего исследования была предпринята оценка эффективности и переносимости Ладастена, который по некоторым данным обнаруживает более выраженный эффект в отношение физической астении, нежели когнитивной [57].
С целью изучения эффективности Ладастена (адамантилбромфениламина) в отношение астенических расстройств при саркодозе было предпринято открытое обсервационное исследование.