Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Фармакоэпидемиологические исследования антибиотиков в хирургии 13
1.1 Основы фармакоэпидемиологии 13
1.2 Практическое применение данных фармакоэпидемиологических исследований 18
Глава 2. Фармакоэномические исследования антибиотиков в хирургии 21
2.1 Основы фармакоэкономики 21
2.2 Практическое применение данных фармакоэкономических исследований 30
Глава 4. Периоперационная антибиотикопрофилактика в хирургии 34
4.1 Введение 34
4.2 Определение периоперационнои антибиотикопрофилактики 36
4.3 Критерии послеоперационной раневой инфекции 36
4.4 Возбудители послеоперационной раневой инфекции 39
4.5 Факторы риска развития послеоперационной раневой инфекции 40
4.6 Принципы периоперационнои антибиотикопрофилактики. 43
4.7 Критерии выбора препарата для периоперационнои антибиотикопрофилактики 45
Глава 5. Объем и методы исследования 49
5.1 Дизайн исследования 49
5.2 Критерии включения и исключения 49
5. 3 Количество пациентов 50
5. 4 Фармакоэпидемиологический анализ 51
5.5 Фармакоэкономический анализ 51
5.6 Статистический анализ 54
Глава 6. Результаты 55
6.1 Фармакоэпидемиология периоперационнои антибиотикопрофилактики 55
6.2 Послеоперационная раневая инфекция и длительность госпитализации 78
6.3 Затраты на проведение периоперационнои антибиотикопрофилактики 80
6. 4 Затраты при нерациональном назначении антибактериальных препаратов в послеоперационном периоде 87
6.5 Затраты на госпитализацию при развитии и отсутствии послеоперационной раневой инфекции 96
Обсуждение 98
Выводы 108
Практические рекомендации 109
Литература 110
Приложение
- Практическое применение данных фармакоэпидемиологических исследований
- Практическое применение данных фармакоэкономических исследований
- Факторы риска развития послеоперационной раневой инфекции
- Послеоперационная раневая инфекция и длительность госпитализации
Введение к работе
Актуальность темы
Нозокомиальные (внутрибольничные, госпитальные) инфекции являются наиболее частыми осложнениями у госпитализированных пациентов. Они являются четвертой по частоте причиной летальности после болезней сердечнососудистой системы, злокачественных опухолей и инсультов [64, 5].
Среди всех нозокомиальных инфекций, развивающихся у хирургических пациентов, на долю послеоперационных раневых инфекций приходится порядка 40%, две трети из них связаны с областью операционного разреза и одна треть - затрагивает орган или полость. В 75% случаев летальность хирургических пациентов обусловлена ПРИ [108]. По данным отечественных авторов частота возникновения послеоперационной инфекции при проведении плановых операций составляет 6,5% и колеблется в зависимости от вида оперативного вмешательства [11]. Так, по данным Н.Н. Каншина с соавт., частота инфекции после аппендэктомии составляет 13,1% в госпитальном периоде и 23,3% в постгоспитальном периоде [3]. В США частота ее развития составляет от 2,2 до 4% [55, 125].
Развитие ПРИ не только приводит к увеличению длительности пребывания пациента в стационаре в среднем на 1 неделю, но и ведет к дополнительным расходам на терапию, что в конечном итоге, повышает общую стоимость лечения на 10-20% [56]. В США экономические потери, связанные с ПРИ, составляют 1,5 миллиардов долларов в год [125].
В настоящее время, общепризнанным методом предупреждения развития раневой инфекции является проведение
периоперационной АБП. Одной из основополагающих работ доказавших ее эффективность является исследование проведенное D.C. Classen и соавт., которое показало, что при введении АБ более чем за два часа до операционного разреза ПРИ развивается в 3,8% случаев, по сравнению с 0,5% при введении препарата за 1 час. В том случае, если АБ вводится после начала операции, частота развития инфекции начинает возрастать, достигая 1,1% через один час после разреза и 5,3% через 8 часов [28].
В России под АБП часто понимается назначение АБ после окончания операции при поступлении пациента в палату. Доказано, что подобный подход не приводит к снижению частоты развития ПРИ [28].
Далеко не все пациенты, подвергающиеся абдоминальным операциям, нуждаются в профилактическом назначении АБ. Неоправданное применение АБ повышает стоимость лечения и увеличивает селективное экологическое давление, ведущее к появлению и распространению резистентных штаммов микроорганизмов [76].
Фармакоэпидемиология - является разделом клинической фармакологии, который занимается изучением использования лекарственных средств, а также их эффектов на уровне популяции или больших групп людей [112]. Основной ее целью является способствование рациональному и благоприятному с точки зрения критерия стоимость/эффективность использованию наиболее эффективных и безопасных лекарственных средств.
Фармакоэкономика - раздел экономики здравоохранения, который занимается сравнительной оценкой качества двух и более методов профилактики и/или лечения на основе взаимосвязанного комплексного учета результатов медицинского вмешательства и затрат на его выполнение [35] .
Любое фармакоэкономическое исследование ставит своей целью не просто выбор наименее дорогого медицинского вмешательства из сравниваемых альтернатив, а выявление наиболее эффективного вмешательства при меньших затратах на его проведение.
Использование фармакоэкономических методов исследования для оценки режимов периоперационнои АБП ПРИ позволяет оптимизировать их, опираясь не только на данные об эффективности, безопасности и переносимости антибактериальных препаратов, но и экономические показатели, связанные лечением и профилактикой ПРИ.
Следует отметить, что результаты фармакоэпидемиологичес-ких и фармакоэкономических исследований специфичны для каждой страны, что делает невозможным прямой перенос данных зарубежных исследований на Российскую систему здравоохранения. Это обусловлено различием между странами в:
эпидемиологии заболеваний;
стоимости лекарственных препаратов;
стоимости медицинских услуг;
4) источников финансирования системы здравоохранения
[110].
Учитывая выше сказанное, наиболее приемлемым, однако и наиболее сложным, является проведение локальных фармакоэпидемиологических и фармакоэкономических исследований.
Практическое применение данных фармакоэпидемиологических исследований
В данных фармакоэпидемиологических исследований заинтересованы производители, потребители лекарственных средств, органы государственной власти и страховые компании [95]. Результаты данных исследований способны оказывать влияние на политику применения лекарственных средств в рамках как конкретного лечебного учреждения и местных органов здравоохранения, так целого государства: ограничение или запрещение применения одних лекарственных средств и более активное использование других, разработка образовательных программ, направленных на улучшение качества лечения [118] .
Так, G. Motola с соавт. опубликовали в 1998 г. результаты исследования рутинной практики периоперационнои антибиотикопрофилактики в одной из клиник Неаполя, Италия [84]. Целью исследования было: определение использующихся режимов периоперационнои антибиотикопрофилактики; сравнение их с существующими международными рекомендациями; оценка стоимости периоперационнои антибиотикопрофилактики. Всего в исследование за период с января по март 1996 г. было включено 660 пациентов перенесших чистые (220) и условно-чистые (440) оперативные вмешательства. При проведении чистых оперативных вмешательств продолжительность периоперационнои антибиотикопрофилактики колебалась от 1,1 до 4,6 дней, условно-чистых - от 3,6 до 5,2 дней. Препаратами выбора при обоих типах вмешательств были цефалоспорины III поколения - 74,1% и 73%, соответственно. Стоимость рутинной практики периоперационнои антибиотикопрофилактики в десять раз превышала стоимость режимов рекомендованных в международных руководствах. На основании полученных данных были сделаны выводы о несоответствии международным рекомендациям практики антибиотикопрофилак-тики с точки зрения выбора препаратов и длительности их назначения.
В Нидерландах М.Е.Е. van Kasteren с соавт. исследовали приверженность хирургов локальным рекомендациям по периоперационной антибиотикопрофилактике на национальном уровне [68]. Всего в анализ было включено 17 63 пациентов в 13 стационарах. Выбор антибактериального препарата, длительность назначения, доза, интервалы между введениями препарата и время введения первой дозы антибиотика не противоречили больничными рекомендациям в 92%, 82%, 89%, 43% и 50%, соответственно. Практика периоперационной антибиотикопрофилактики полностью следовала руководствам только в 28% случаев. Одной из основных причин нарушений было неэффективное распределение рекомендаций среди хирургов, а также несогласие с предлагаемыми в рекомендациях режимами профилактики. Результаты исследования выявили необходимость привлечения хирургов к разработке рекомендаций по периоперационной антибиотикопрофилактике на уровне стационара, а также их адресного распространения среди персонала.
В другом исследовании, проведенном С. Codina с соавт., специально разработанные опросники были разосланы случайной выборке Испанский стационаров на предмет оценки состояния периоперационной антибиотикопрофилактики [29] . В общей сложности, в заключительный анализ были включены ответы представляющие более 25% Испанских стационаров. Согласно результатам опроса, около 75% стационаров имели программы по надзору за послеоперационными раневыми инфекциями, однако только в 20% случаев они отслеживались на постгоспитальном этапе. Изданные руководства по периоперационной антибиотикопрофилактике имелись только в 77% стационаров. Препаратом выбора для проведения профилактики являлся цефазолин, который использовался в 38% случаев. Длительность периоперационной профилактики не превышала 24 часов в 75% стационаров. Одна доза антибиотика использовалась в 52% случаев. С профилактической целью антибиотики назначались в торакальной хирургии (52%), грыжесечении по поводу паховой грыжи (69%), а также лапароскопических абдоминальных операциях (86%). Полученные результаты позволили авторам сделать выводы об адекватности состояния периоперационной антибиотикопрофилактики, и рекомендовать методические мероприятия, направленные на оптимизацию ее длительности и выбора препаратов.
Mittelkotter U. С соавт. выполнили многоцентровое обсервационное исследование состояния периоперационной антибиотикопрофилактики при плановой резекции толстого кишечника [83]. В исследовании было включено 2513 пациентов в 114 центрах, расположенных в различных регионах Германии. Полученные результаты показали, что, несмотря на существующие рекомендации по включению метронидазола в комбинированные режимы периоперационной антибиотикопрофилактики в колоректальной хирургии, он применяется только в 63,9% случаев.
Практическое применение данных фармакоэкономических исследований
В последнее время в отечественной и зарубежной печати публикуется большое количество фармакоэкономических исследований АБ в хирургии. Это связано с целым рядом причин, к числу которых можно отнести: 1. АБ являются наиболее часто назначаемой группой лекарственных средств. Среди всех госпитализированных пациентов их получают порядка 30% и порядка 2/3 от всех назначений являются необоснованными или неправильными с точки зрения выбора препарата или его дозы [98]. 2. Антибиотикорезистентность, являющаяся в настоящее время серьезной клинической и общественной проблемой, связана с увеличением стоимости терапии инфекций [89, 49] . 3. В настоящее время отмечается увеличение частоты тяжелых хирургических инфекций, что связано с разнообразными причинами, в том числе более сложными и длительными операциями, старшим возрастом пациентов, новыми процедурами и материалами, увеличения количества операций по пересадке органов, а также более инвазивными диагностическими и лечебными вмешательствами [2].
Так, G. Anderson с соавт. провели фармакоэкономический анализ стоимость-эффективность трех режимов профилактики инфекционных осложнений после абдоминальных операций [16] . В исследовании приняли участие 1070 пациентов находившихся на стационарном лечении и подвергшихся оперативному вмешательству на верхних отделах ЖКТ, толстом кишечнике, аппендиксе и желчевыводящих путях. Пациенты были рандомизированы на три группы. В каждой группе во время вводного наркоза пациенты получали однократно либо цефотаксим (1 г.), либо тикарциллин/клавуланат (3,1 г.), либо цефтриаксон (1 г.). Статистически значимого различия в частоте развития ПРИ в исследуемых группах не отмечалось. Стоимость лечения послеоперационных инфекционных осложнений в группе пациентов получавших тикарциллин/клавуланат составила 128039 USD и была значительно выше, чем .в группах, где использовались цефтриаксон - 96095 USD и цефотаксим - 91243 USD.
Результаты исследования показали, что, учитывая одинаковую эффективность при предупреждении развития ПРИ, с фармакоэкономической точки зрения, наиболее оптимальным выбором являются режимы с использованием цефотаксима, либо цефтриаксона. Причем, учитывая меньшую закупочную стоимость цефотаксима, он был рекомендован как препарат выбора при проведении периоперационной АБП в абдоминальной хирургии.
В исследовании минимизации стоимости в рамках двойного слепого, рандомизированного исследования эффективности и безопасности ампицилин/сульбактама в сравнении с цефокситином при профилактике послеоперационной инфекции у пациентов после абдоминальной хирургии, проведенном J.A. Paladino с соавт., было включено 136 взрослых пациентов подвергшихся колоректальным операциям, а также вмешательствам на желчевыводящих путях и верхних отделах ЖКТ [88]. Пациенты получали либо ампициллин/сульбактам (3 г.), либо цефокситин (2 г.) за 30 минут до операционного разреза, а также через 6 часов после первого введения. При выполнении колоректальных операций пациенты получали третью дозу АБ через б часов после введения второй. В оценке эффективности приняли участие 123 пациента (62 из группы ампициллин/сульбактам и 61 - цефокситин). Частота развития послеоперационной инфекции составила в группе ампициллин/сульбактам - 12,9%, цефокситин - 9,8%. В каждой из групп ПРИ развилась у одного пациента (1,6%). Статистически значимого различия в частоте развития послеоперационной инфекции в целом и раневой инфекции в частности в двух группах не отмечалось (р 0,05). Частота развития НЛЯ в группе ампициллин/сульбактам составила 13,2%, в группе цефокситин - 19,1%. Статистически значимого различия в частоте развития НЛЯ не отмечалось (р 0,05).
Учитывая отсутствия различий в эффективности и частоте развития НЛЯ для фармакоэкономической оценки был использован анализ минимизации стоимости, который выявил преимущество ампициллин/сульбактама (9,8 USD) перед цефокситином (13,59 USD).
В 1993 г. G. De Lissovoy с соавт. опубликовали результаты фармакоэкономического исследования стоимости лечения одного эпизода острой интраабдоминальнои инфекции у пациентов принимавших участие в многоцентровом, двойном слепом, рандомизированном исследовании эффективности имипенем/циластатина в сравнении с тобрамицином в сочетании клиндамицином [36]. Пациенты в обеих группах стратифицировались в зависимости от оценки по шкале APACHE II ( 14; 14) .
Исследование эффективности данных режимов выявило более низкую частоту клинической неэффективности в группе имипенем/циластатин (р=0,043).
В группе пациентов с низкой тяжестью инфекции (APACHE II 14) средняя стоимость лечения одного эпизода составила для имипенем/циластатина 7038 USD, для тобрамицин/ клиндамицина - 8404 USD. В группе пациентов с оценкой по шкале APACHE II 14 средняя стоимость для режима имипенем/циластатин составила 19985 USD, тобрамицин/ клиндамицин - 16582 USD. Статистически значимого различия между группами в обоих случаях не отмечалось (р=0,4 и 0,36, соответственно).
Множественный регрессионный анализ полученных данных выявил, что стоимость лечения эпизода острой интраабдоминальнои инфекции зависит от степени тяжести состояния пациента (р 0,01), однако не различается для групп имипенем/циластатин и тобрамицин/клиндамицин (р=0,45).
Факторы риска развития послеоперационной раневой инфекции
Было доказано, что если область хирургического вмешательства контаминирована более чем 105 микроорганизмов на грамм ткани, риск ПРИ заметно возрастает [71]. Однако доза контаминирующих микроорганизмов, требующихся для того, чтобы вызвать инфекцию, может быть намного меньше, если в области вмешательства присутствует инородный материал (например, 100 стафилококков на грамм ткани, попавших на хирургическом шелке) [43, 85].
Для большинства ПРИ источником возбудителя инфекции является эндогенная флора кожи пациента, слизистых оболочек или полых органов [15] . Когда производится разрез слизистых или кожи, возникает риск контаминации экспонированных тканей эндогенной флорой [126]. Эти микроорганизмы обычно представляют собой аэробные грамположительные кокки (например, стафилококки), однако могут включать фекальную флору (например, анаэробные бактерии и грамотрицательные аэробы), когда разрезы делаются рядом с промежностью или паховой областью. Когда во время операции открывается орган желудочно-кишечного тракта,и имеется источник возбудителей, типичными микробами, которые при этом изолируются, являются грамотрицательные палочки (например, E.coli), грамположительные микроорганизмы (например, энтерококки) и иногда анаэробы (например, Bacillus fragilis).
Еще одним источником возбудителей ПРИ может быть распространение микроорганизмов из отдаленного очага инфекции, особенно у пациентов с каким-либо протезом или иным имплантатом, размещенным во время операции [106, 42, 122] .
Экзогенные источники возбудителей ПРИ включают хирургический персонал (особенно членов хирургической бригады), окружающую среду операционной (включая воздух), и все приспособления, инструменты и материалы, попадающие на стерильное поле во время операции [79, 74]. Экзогенная флора представлена преимущественно аэробами, особенно грамположительными микроорганизмами (например, стафилококками и стрептококками).
В таблице 4 перечислены характеристики пациента и операции, которые могут влиять на риск развития ПРИ.
При определенных видах операций, характеристики пациента, которые могут быть связаны с повышенным риском ПРИ, включают сопутствующую инфекцию или колонизацию иной локализации, диабет, курение, применение стероидных гормонов, ожирение ( 20% от «идеальной» массы тела), крайне пожилой или ранний возраст, недостаточное питание, и периоперационное переливание определенных препаратов крови [24, 62, 115, 92, 107, 67, 82, 25]. Таблица 4. Характеристики пациента и операции, которые могут влиять на риск развития ПРИ [105, 32, 54]
Одной из основополагающих работ, на которой базируется современная концепция периоперационной профилактики, является исследование проведенное D.C. Classen [28] , которое показало, что если антибактериальная терапия начинается более чем за 2 часа до момента разреза, то послеоперационная инфекция развивается в 3,8% случаев по сравнению с 0,5% при введении АБ за 1 час (Рисунок 3). Если же АБ вводится после начала операции, частота развития инфекции начинает возрастать, достигая 5% к 8-9 часам после разреза, причем, чем позже после начала операции начата АБП, тем выше вероятность развития инфекции.
Другой работой, положившей основу современной концепции периоперационной АБП, явилась экспериментальная работа J. Burke, который показал, что если в течение первых трех часов после контаминации операционной раны уменьшить число попавших в нее бактерий, то тем самым можно предотвратить развитие послеоперационных гнойных раневых осложнений [23] . Этот промежуток времени называют «критическим» или «эффективным» периодом (Рисунок 4).
Введение АБ ранее, чем за 1 час до операции или после окончания операции является неэффективным в плане снижения частоты послеоперационных раневых инфекций.
Современная концепция АБП базируется на следующих принципах [76, 10, 93, 59, 37]: Микробная контаминация операционной раны практически является неизбежной, даже при идеальном соблюдении правил асептики и антисептики. К концу операции в 80-90% случаях раны обсеменены различной микрофлорой, чаще всего стафилококками [9, 34, 61].
При проведении АБП не следует стремиться к полной эрадикации бактерий. Значительное уменьшение их числа уже облегчает работу иммунной системы и предотвращает развитие гнойной инфекции.
Эффективная концентрация препарата в операционной ране должна быть достигнута к началу операции, и сохраняться до ее окончания [115] .
Идеальный режим АБП должен соответствовать следующим критериям: иметь удобную форму назначения, низкую стоимость, возможность однократного введения препарата и обеспечивать максимальную защиту против возбудителей раневой инфекции [86].
Послеоперационная раневая инфекция и длительность госпитализации
Во всех группах была проанализирована длительность госпитализации в зависимости от наличия и отсутствия послеоперационной раневой инфекции. Анализ полученных данных показал, что развитие послеоперационной инфекции значительно увеличивало продолжительность пребывания пациента в стационаре при всех видах абдоминальных операций. Как видно из таблицы 35, при операции на желудке продолжительность госпитализации при отсутствии ПРИ составила 22,7 + 11,5 дней, при ее развитии - 37,2 + 18,8 дней (увеличение в 1,6 раза). В случае отсутствия послеоперационной ПРИ после холецистэктомии госпитализация продолжалась 16 + 9 дней,, при ее наличии 2 6,7 + 12,4 дней (увеличение в 1,7 раза). Средняя длительность госпитализации при отсутствии ПРИ при аппендэктомии составила 8,3 + 3,3 дней, при ее развитии - 16,6 + 9,1 дней (увеличение в 2 раза). При грыжесечении продолжительность госпитализации при отсутствии ПРИ составила 12,4+7, а при ее наличии - 28,4 + 16,8 (увеличение в 2,3 раза). В случае отсутствия ПРИ при колоректальной операции длительность пребывания пациента в стационаре составляла 27,4 + 12,1 дней, при развитии ПРИ - 39,1 + 15,2 дней, что составляло разницу в 1,4 раза. Для всех видов оперативных вмешательств отмечалась статистически значимое различие на уровне 5% между продолжительностью госпитализации при развитии и отсутствии послеоперационной раневой инфекции (р 0,001). Анализ полученных данных показал, что периоперационная АБП при грыжесечении проводилась в 28,4% случаев. Препаратом выбора был цефуроксим, который применялся в 42,5% случаев.
Определение затрат для проведения периоперационнои АБП проводилось на основании данных по стоимости цефуроксима, а также стоимости внутривенной инфузии из прейскуранта цен на медицинские услуги Смоленской областной клинической больницы на 2003 г. (63 руб.). Средняя стоимость цефуроксима определялась на основании данных по стоимости его аналогов представленной в Фармацевтическом бюллетене № 183 от 12 мая 2003 г. Анализ полученных данных и расчет показателей выявили, что средняя стоимость периоперационнои АБП при грыжесечении составила 198 руб. (Таблица 36). При выполнении операции на желудке периоперационная АБП назначалась в 45% случаев. Наиболее часто с данной целью использовался цефотаксим (20,3%). Расчет затрат периоперационной АБП при операции на желудке проводился на основании данных по стоимости цефотаксима, а также стоимости внутривенной инфузии из прейскуранта цен на медицинские услуги Смоленской областной клинической больницы на 2003 г. (63 руб.). Средняя стоимость цефотаксима определялась на основании данных по стоимости его аналогов представленной в Фармацевтическом бюллетене № 183 от 12 мая 2003 г.
Как видно из таблицы 37, средняя стоимость периоперационной АБП при операции на желудке составила 105 руб. Проведение холецистэктомии сопровождалось назначением периоперационной АБП в 40,1% случаев. Наиболее часто применялся цефуроксим (35,9%). Расчет затрат периоперационной АБП при холецистэктомии проводился на основании данных по стоимости цєфуроксима, а также стоимости внутривенной инфузии из прейскуранта цен на медицинские услуги Смоленской областной клинической больницы на 2003 г. (63 руб.). Средняя стоимость цєфуроксима определялась на основании данных по стоимости его аналогов представленной в Фармацевтическом бюллетене № 183 от 12 мая 2003 г. Расчет полученных данных показал, что средняя стоимость периоперационной АБП при выполнении холецистэктомии составила 198 руб. (Таблица 38). Периоперационная АБП при аппендэктомии назначалась 21,6% пациентов. При этом наиболее часто использовался цефазолин - 38,5%. Расчет затрат периоперационной АБП при аппендэктомии проводился на основании данных по стоимости цефазолина, а также стоимости внутривенной инфузии из прейскуранта цен на медицинские услуги Смоленской областной клинической больницы на 2003 г. (63 руб.). Средняя стоимость цефазолина определялась на основании данных по стоимости его аналогов представленной в Фармацевтическом бюллетене № 183 от 12 мая 2003 г.