Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Литературный обзор 11
Глава 2 Материалы и методы обследования 27
2.1 Общеклиническая характеристика больных муковисцидозом и методы формирования клинических групп 27
2.2 Генетические мутации муковисцидоза в изучаемой группе 27
2.3 Тяжесть течения муковисцидоза у больных исследуемой группы 28
2.4 Микробиологические методы исследования 29
2.5 Определение объема поражения легких 31
2.6 Функция внешнего дыхания у больных изучаемой группы 31
2.7 Бронхопровокационные пробы 32
2.8 Выявление сопутствующей патологии у больных муковисцидозом.. 37
2.9 Общие методы исследования 37
2.10 Статистическая обработка 37
Глава 3 Клинические особенности бронхообструктивного синдрома больных муковисцидозом 39
3.1 Вид инфекционного процесса и тяжесть течения муковисцидоза 39
3.2 Зависимость показателей функции внешнего дыхания от тяжести те чения муковисцидоза 40
3.3 Клиническая картина бронхообструктивного синдрома у больных муковисцидозом 41
3.4 Пробы с бронхолитиками у больных муковисцидозом 43
3.5 Показатели общего IgE у больных муковисцидозом 45
Глава 4 Особенности формирования гиперреактивности бронхов у боль ных муковисцидозом 48
4.1 Частота гиперреактивности бронхов в исследуемой группе 48
4.2 Зависимость гиперреактивности от возраста больных MB 49
4.3 Влияние пола на гиперреактивность бронхов 51
4.4 Особенности первого респираторного эпизода 56
4.5 Тяжесть течения муковисцидоза и гиперреактивность бронхов 58
4.6 Объем поражения легких муковисцидозом с гиперреактивностыо бронхов 59
4.7 Показатели ЖЕЛ и ОФВ1 у детей с гиперреактивностью бронхов... 61
4.8 Генетические особенности и гиперреактивность бронхов 63
Глава 5 Влияние инфекционного процесса в легких и роль сопутствую щей патологии в гиперреактивности бронхов 66
5.1 Характер инфекционного процесса и гиперреактивность бронхов... 66
5.2 Зависимость гиперреактивности бронхов от наличия грибковой флоры в мокроте больных муковисцидозом 68
5.3 Зависимость гиперреактивности бронхов от длительности инфекционного процесса в легких 70
5.4 Зависимость между степенью гиперреактивности бронхов и частотой инфекционного процесса 72
5.5 Летальные исходы 74
5.6 Влияние ЛОР-патологии на гиперреактивность бронхов у больных муковисцидозом 75
5.7 Влияние гастро-эзофагального рефлюкса на формирование гиперреак тивности бронхов 77
Глава 6 Изменение гиперреактивности бронхов у больных муковисцидо зом в динамике течения заболевания 80
6.1 Частота повторных исследований в наблюдаемой группе 80
6.2 Динамика изменения гиперреактивности бронхов в зависимости от вида инфекции и частоты обострений инфекционного процесса 81
6.3 Динамика степени гиперреактивности в зависимости от вида проводимой терапии 84
6.4 Динамика бронхопровокационных проб у пациентов при отсутствии гиперреактивности при первичном исследовании 86
6.5 Изменение гиперреактивности у больных с ее изначально низкой степенью 87
6.6 Изменение гиперреактивности у больных с ее изначально средней степенью 89
Заключение 92
Выводы 105
Практические рекомендации 106
Список литературы
- Тяжесть течения муковисцидоза у больных исследуемой группы
- Пробы с бронхолитиками у больных муковисцидозом
- Тяжесть течения муковисцидоза и гиперреактивность бронхов
- Зависимость между степенью гиперреактивности бронхов и частотой инфекционного процесса
Введение к работе
Актуальность
Муковисцидоз - наиболее частое генетическое заболевание человека. Частота муковисцидоза у новорожденных в России колеблется от 1:5500 до 1:12000 (Капранов Н.И., 1995, Романенко О.П., 1997). В последние годы, благодаря успехам современной медицины, продолжительность жизни больных муковисцидозом значительно увеличилась как за рубежом, так и в нашей стране (Чучалин А.Г., 1998, Капранов Н.И., 1995, Гембицкая Т.Е., 1999), в связи с чем число больных неуклонно растет и требует постоянного внимания специалистов пульмонологов. Респираторная патология при муковисцидозе является доминирующей и определяет прогноз и исход заболевания (Чучалин А.Г., 1998, Капранов Н.И., 1999, Гембицкая Т.Е., 2000). Бронхиальная обструкция - важное патогенетическое звено в поражении респираторного тракта у больных муковисцидозом. Основными механизмами бронхиальной обструкции являются:
нарушение мукоцилиарного клиренса за счет увеличения вязкости бронхиального секрета ( Капранов Н.И., 1995 , Чучалин А.Г., 1996, Boat R., 1989);
измененная реактивность бронхов, к которой приводит длительно текущее инфекционное воспаление и связанное с ним повреждение дыхательных путей (мерцательного эпителия, его функции) (Желенина Л.А, 1998; Черменский А.Г., Гембицкая Т.Е., 1999).
В большинстве случаев инфекционный процесс при муковисцидозе обусловлен Ps. aeruginosa, Н. influenzae, St. aureus, которые способны продуцировать биологически активные вещества (в частности гистамин), приводящие к обструкции бронхов, кроме того, микроорганизмы (Н. influenzae, S. pneumoniae) усиливают бронхоконстрикцию за счет активации СЗа и С5а компонентов комплемента. Бактериальные эЗДЬ-'^^ЮйНАЯЫтв і
могут вызывать адренергический дисбаланс клеток гладкой мускулатуры бронхов, что может привести к повышению реактивности и обструкции бронхов (Федосеев Г.Б , 1995).
Гиперреактивность бронхов у больных муковисцидозом резко усугубляет течение бронхолегочного процесса, поэтому выявление и изучение механизмов ее формирования и разработка методов коррекции делает своевременным проведение данного исследования.
Использование бронхопровокационных проб позволяет изучать степень реактивности у больных с различной респираторной патологией.
Однако исследования бронхиальной реактивности с помощью ингаляционных бронхопровокационных проб у больных муковисцидозом немногочисленны (Davis Р. Е., 1984, Cropp G.J., 1996).
В нашей стране подобных исследований до настоящего времени не велось. Поэтому работа, посвященная изучению особенностей формирования гиперреактивности бронхов у детей, больных муковисцидозом, является актуальной и позволит оценить эффективность методов коррекции бронхообструктивного синдрома.
Цель исследования
Выявить с помощью бронхопровокационных проб с гистамином и метахолином особенности формирования гиперреактивности бронхов у детей, больных муковисцидозом, в зависимости от клинических особенностей заболевания, характера и этиологии инфекционного процесса, длительности его течения и влияния сопутствующей патологии
Задачи исследования
1 Определить гиперреактивность бронхов у детей, больных муковисцидозом, с помощью ингаляционных бронхопровокационных тестов с растворами гистамина и метахолина.
-
Оценить гиперреактивность бронхиального дерева в зависимости от возраста, времени возникновения и вида первого респираторного эпизода заболевания, особенностей показателей функции внешнего дыхания у детей, больных муковисцидозом.
-
Определить особенности формирования гиперреактивности бронхов в зависимости от характера и этиологии инфекционного процесса в легких
-
Оценить влияние сопутствующей патологии (ЛОР-патология, гастро-эзофагальный рефлюкс) на особенности формирования гиперреактивности бронхов у больных муковисцидозом.
-
Оценить изменение гиперреактивности бронхов в динамике течения инфекционного процесса в легких у больных муковисцидозом.
Положения, выносимые в защиту
1. Гиперреактивность бронхов является типичным проявлением
муковисцидоза и выявляется в 67,5% случаев: низкая степень - 25%, средняя
степень - 40%, высокая степень - 2,5% случаев.
2. Доминирующим фактором, который определяет не только появление,
но и степень гиперреактивности бронхов у больных муковисцидозом является
синегнойная инфекция в легких и длительность ее течения.
3. Особенности клинической картины заболевания (первый
респираторный эпизод, объем поражения легких, тяжесть течения
заболевания, частота обострений бронхолегочного процесса) определяют
степень гиперреактивности бронхов.
-
Сопутствующая патология органов носоглотки и желудочно-кишечного тракта (гастро-эзофагальный рефлюкс) влияют на формирование гиперреактивности бронхов у больных муковисцидозом.
-
В динамике заболевания снижение степени гиперреактивности бронхов отмечается только при стафилококковом инфекционном процессе, протекающем с редкими обострениями. Нарастание степени
-6-1 иперреактивности бронхов в основном обусловлено течением хронического синегнойного процесса.
Научная новизна работы
Впервые было проведено изучение важного звена патогенеза бронхиальной обструкции - гиперреактивности бронхов у одной из самых тяжелых категорий больных с респираторной патологией - детей с муковисцидозом. Выявлены особенности формирования гиперреактивности в зависимости от различных проявлений заболевания. Проведено динамическое многолетнее наблюдение у детей, больных муковисцидозом с целью оценки динамики гиперреактивности бронхов в процессе течения хронического воспаления дыхательных путей.
Практическая значимость работы
В результате проведенного исследования установлено, что у 2/3 больных муковисцидозом в процессе течения хронического инфекционного процесса в легких, обусловленного, в первую очередь, синегнойной палочкой, формируется гиперреактивность бронхов. Определена зависимость формирования гиперреактивности бронхов от сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта и органов носоглотки. Рано начатое адекватное зтиопатогенетическое лечение инфекционного процесса у больных муковисцидозом с использованием ингаляционных кортикостероидов в ряде случаев позволило уменьшить степень гиперреактивности бронхов и улучшить течение заболевания.
Внедрение в практику
Представленные в работе материалы внедрены в повседневное ведение больных муковисцидозом в пульмонологическом отделении ДГБ Святой Ольги г Санкт-Петербурга. Материалы диссертации апробированы на
-7-Межрайонной информационно-практической конференции "Диагностика, лечение бронхолегочных заболеваний у детей и информационное обеспечение работы пульмонолога" (Санкт-Петербург, 2001), Ежегодном Конгрессе молодых ученых (Санкт-Петербург, 2002, 2003), на 6-ом Национальном Конгрессе по Муковисцидозу (Санкт-Петербург, 2003), на пленарном заседании общества терапевтов имени СП. Боткина (Санкт-Петербург, 2003), на Ежегодном Конгрессе Европейского Респираторного Сообщества (Глазго, 2004), 7-ом Национальном Конгрессе по Муковисцидозу ( Воронеж, 2005). По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Объем и структура диссертации
Тяжесть течения муковисцидоза у больных исследуемой группы
Муковисцидоз - одно из наиболее часто встречающихся наследственно-обусловленных заболеваний человека - представляет собой важную не тольки медицинскую, но и социальную проблему. Муковисцидоз является наследственной универсальной экзокринопатией, передающейся по аутосомно-рецессивному типу, протекающей в большинстве случаев как тяжелое заболевание органов дыхания, сочетающееся с поражением желудочно-кишечного тракта. Частота муковисцидоза у представителей белой расы колеблется от 1:2-2,5 тысячи живорожденных детей. По данным обследования населения, в Москве и Санкт-Петербурге распространенность MB составляет 1:5,5-10 тысяч новорожденных (Орлов А.В., 2004). С момента первого описания заболевания сроки жизни больных значительно увеличились (Гембицкая Т., 2000). Средний срок продолжительности жизни в 50-х г. 20 века составлял всего 4 года, к 1970г. увеличился до 12,5лет, а к 1990г. составил 16,5 лет. В 2001 году после создания Национального регистра больных MB стало известно, что медиана выживаемости (возраст, до которого доживают 50% больных) оказалась равной 25 годам. По данным Гембицкой Т.Е и соавторов средний возраст взрослых больных, наблюдаемых в Санкт-Петербурге, составляет 26,4 +0,9 года (2004). В странах Западной Европы медиана выживаемости достигла 29 лет, а в Дании 40 лет (Европейская статистика по MB 21-й Европейской конференции по му-ковисцидозу, 1997, Давос, Швейцария).
В 1985 году был локализовал ген муковисцидоза на длинном плече 7-ой хромосомы. Дальнейшие исследования были посвящены расшифровке структуры гена. Ген MB имеет 260000 пар оснований. Экспрессию гена можно наблюдать в разных тканях, которые поражаются при муковисцидозе: легких, поджелудочной железе, слизистой носа, кишечнике. Методом "обратной генетики" (от ДНК к белку) был получен и охарактеризован белковый продукт гена -трансмембранный регуляторный белок MB (ТРБМ), который является белком хлорных каналов и ответственен за транспорт электролитов через апикальную часть клеток железистого эпителия, в результате чего увеличивается реабсорб-ция натрия, нарушается электролитный состав и дегидратируется секрет экзок-ринных желез. Причиной нарушения функций гена муковисцидоза, определяющего синтез трансмембранного белка регуляторного белка, как оказалось, являются многочисленные мутации.
В настоящее время известно более 800 мутаций. Многие исследователи делали попытки установить корреляцию между тяжестью течения заболевания, его формами и конкретными мутациями гена ТРБМ. Мутация del F508 является наиболее частой и встречается у 70 - 90% больных MB в европейской попу ляции, в России - до 50%; при этой мутации поражение функции поджелудочной железы наблюдается в 100% случаев. Кроме del F508 в России достаточно часто встречаются такие мутации как del 21kb (до 7%), 3732 delA (4,3%), W1282 X (2,4%), 394 delTT (2,1%), G542X (2%) (Желенина Л.А, 1998, Орлов А.В., 2004).
Общепризнанным является мнение о том, что возникновение всех клинических проявлений заболевания связано с выделением экзокринными железами секрета повышенной вязкости с последующим затруднением его эвакуации, закупоркой выводных протоков, вторичным нарушением мукоцилиарного клиренса и развивающимися в результате этого вторичными изменениями органов, прежде всего легких, поджелудочной железы, печени.
Сравнения степени нарушений мукоцилиарного клиренса у больных му-ковисцидозом и синдромом цилиарной дискинезии, подтвердили тот факт, что только одного дефекта в мукоцилиарном клиренсе недостаточно для возникновения хронического инфекционного процесса в легких и склонности к об-структивным заболеваниям. При цилиарной дискинезии мукоцилиарный клиренс поврежден больше, тогда как при муковисцидозе повреждение легких и хронический инфекционный процесс встречаются чаще (Afzelius В.А., 1997). В результате генетически обусловленного нарушения бронхиальной секреции при муковисцидозе затруднен механизм самоочищения бронхов, это способствует росту патогенной флоры и развитию инфекционно-воспалительного процесса в бронхах, которому принадлежит ведущая роль в течении и исходе бронхолегочного процесса. Первыми патогенами часто становятся вирусы, за которыми идут бактериальные инфекции (Abman S.H. et al, 1988). Для больных MB характерна последовательность колонизации бронхов различными микроорганизмами в определенной возрастной закономерности. У детей до года с наибольшей частотой высевается пневмококк, в дальнейшем с возрастом и сроком болезни происходит нарастание частоты обнаружения золотистого стафилококка. К семилетнему возрасту уже формируется хроническое течение инфекции и ее частота колеблется от 60% до 70-75% (Капранов Н.И., Рачинский СВ., 1995, Желенина Л.А., 1998). Основным микроорганизмом, от которого зависит дальнейшая тяжесть течения заболевания, поражение легких и исход, является синегнойная палочка. Ps. aemginosa наиболее часто встречается именно при муковисцидозе и ее появление с дальнейшим переходом в хроническое течение значительно утяжеляет прогноз заболевания (Fick R.B., 1989, Hoiby N., 1982). Большая часть пациентов инфицируется Ps. aeruginosa в школьном возрасте и ранняя колонизация немукоидными штаммами синегнойной палочки может быть иногда уничтожена своевременной антибактериальной терапией (V. De Rose, 2002). Работы in vitro показали, что синегнойная палочка имеет большую тропность к респираторным эпителиальным клеткам, особенно поврежденным, именно у больных MB. Было обнаружено, что рецепторы для Ps. aeruginosa, азиалогликолипиды (asialo GM1), достоверно увеличены на апикальной клеточной мембране респираторного эпителия больного MB, и могут продвигать инфекцию путем увеличения адгезии синегнойной палочки (Imundo L. et al, 1995).
Пробы с бронхолитиками у больных муковисцидозом
Объем поражения легких у больных изучаемой группы определялся при анализе рентгенограмм и данных компьютерной томографии. Рентгенологическое исследование легких проводилось один раз в год на рентгеновском аппарате SIEMENS на базе ДГБ Святой Ольги. В случае прогрессивного ухудшения течения заболевания, возникновения частых обострений бронхолегочного процесса частота рентгенологического обследования увеличивалась по мере необходимости. В 32 случаях удалось провести компьютерную томографию легких на аппарате SOMATOTOM на базе ДГБ № 5 г. Санкт - Петербурга.
Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) проводилось на аппарате MASTERSCREEN фирмы JAEGER (Германия) в ДГБ Святой Ольги. Больным со стафилококковым процессом в легких проводилось двукратное исследование ФВД в течение года, а больным с синегнойным процессом в легких 4 раза в год (каждые 3 месяца). Оценка результатов проводилась с учетом должных величин, разработанных в ВНИИП Клементом Р.Ф., Лаврушиным А.А. (1988). Особое внимание уделялось показателям жизненной емкости легких (ЖЕЛ) и объема форсированного выдоха за 1 минуту (ОФВ1). У больных исследуемой группы показатели ОФВ1 в пределах 60-70% отмечались у 30% детей (п=12), в пределах 70-80% - у 10% больных (п=4), 80% - 20% (п=8) и 100% - в 40 % случаев (п=16).
Показатели ЖЕЛ в пределах 60-70% отмечались у 27,5% детей (п=11), 70-80% - у 22,5% (п=9), 80% - 37,5% (п=15) и 100% - в 12,5% (п=5) случаев.
Для решения задач, соответствующих цели работы, всем 40 больным исследуемой группы проводились бронхопровокационные пробы в динамике течения заболевания не менее одного раза в год.
Для выявления различных степеней гиперреактивности бронхов мы проводили бронхопровокационные пробы с растворами гистамина (0,02% и 0,33%) раствор) и метахолина (0,33%раствор) на аппарате PROVOTEST-2 фирмы PARI (Германия). Функция внешнего дыхания оценивалась на аппарате MASTERSCREEN фирмы Erich Jaeger (Германия). К тесту допускались дети, начиная с шестилетнего возраста, когда ребенок понимает, как правильно выполнить маневр функции внешнего дыхания, с исходным объемом ОФВ1 не менее 60% от нормы и вне обострения заболевания. Тест прекращался тогда, когда ОФВ1 снижался на 20% по сравнению с начальным значением и вне обострения заболевания.
Провокационные тесты с бронхоконстрикторными раздражителями дают возможность получить в лаборатории преходящую обструкцию дыхательных путей. Гипервоспиимчивость дыхательных путей проявляется в чрезмерной реакции на бронхоконстриктор. Это отражается в повышенной чувствительности к раздражителю, которая обычно сопровождается повышенной тяжестью обструктивной реакции. Гиперчувствительность и гиперреактивность специфически обозначают смещение кривой доза-эффект, построенной в ходе провока ционного теста. Провокационные ингаляции в настоящее время широко применяются в исследовательской и клинической практике. Последовательные измерения гиперреактивности дыхательных путей оказываются полезными при последующих клинических наблюдениях для того, чтобы мониторировать любое ухудшение восприимчивости, следующее после воздействия сенсибилизирующими агентами и-документировать улучшение после терапевтического вмешательства (Стандартизация тестов легочной функции, 1993). В данное время наиболее стандартизированы фармакологические провокации с гистамином или метахолином, которые действуют на гладкую мускулатуру дыхательных путей. В данное время не существует серьезных противопоказаний для проведения провокационных тестов. Во время многочисленных клинических исследований было показано, что современные стандартизированные процедуры являются безопасными (Стандартизация тестов легочной функции, 1993). Тем не менее, рекомендуется учитывать следующие абсолютные противопоказания: - при базовом исследовании тяжелая степень обструкции дыхательных путей, - недавно перенесенный инфаркт миокарда (менее 3 месяцев), - недавно перенесенный инсульт (менее 3 месяцев), - выявленная артериальная аневризма. - непонимание процедуры и цели проведения провокационного теста. Относительными противопоказаниями являются: - индуцированная при спирометрии обструкция дыхательных путей, - ОФВ1 менее 60% при начале исследования, - недавно перенесенная инфекция верхних дыхательных путей (менее 2 недель), , - обострение бронхиальной астмы, - гипертензия, - эпилепсия, требующая медикаментозного лечения.
Тяжесть течения муковисцидоза и гиперреактивность бронхов
Наличие БОС у больных MB значительно ухудшает течение заболевания и затрудняет дренажную и муколитическую терапию Проведение проб с бронхолитиками для определения обратимости бронхиальной обструкции, является важным диагностическим моментом выявления бронхоконстрикции у больных MB. У больных исследуемой группы была проведена оценка прироста ОФВ1 после ингаляции 2 мл сальбутамола через небулайзер. Результат пробы оценивался как положительный при приросте ОФВ1 на 15 и более %.
У большинства больных не было получено отчетливого положительного ответа на сальбутамол при проведении пробы с бронхолитиком. Так у 36,4% больных прирост ОФВ1 составил от 2 до 10% и отмечался у детей с распространенными необратимыми органическими изменениями в легких. В 45,4% случаев прирост ОФВ1 составил 10-15%, и свидетельствовал, возможно, о наличии у них элементов бронхоспазма в патогенезе БОС, в то время как существенный прирост ОФВ1 (15-30%) отмечался лишь в 18,2% случаев (таб. 12). Таблица 12 Проба с бронхолитиками у больных MB
Положительные пробы с бронхолитиками отмечались только у детей с ОФВ1 более 70%, что свидетельствует о сохранившихся у них функциональных возможностях дыхательных путей. Отрицательные бронходилатационные пробы доминировали у больных с исходно низкими значениями ОФВ1 - 72,2% случаев и наблюдались только у 1/3 детей с нормальными показателями ОФВ1, что, вероятно, было обусловлено структурными изменениями дыхательных путей (распространенный фиброз, бронхоэктазы, фиброателектазы) (таб. 13).
Таким образом, обратимость бронхиальной обструкции у больных муковисцидозом напрямую зависит от органических нарушений в бронхиальном дереве, так в группе детей с отрицательными бронхолитическими пробами распространенные органические изменения в легких отмечались в 61,5% случаев, а в группе детей с положительными пробами подобных изменений в легких вообще не встречалось.
Уровень общего IgE был измерен у 35 больных исследуемой группы. При анализе зависимости уровня общего IgE и тяжести течения заболевания были выявлены следующие закономерности: при среднетяжелом течении заболевания нормальные значения общего IgE отмечались достоверно чаще (71,5%), чем при тяжелом течении заболевания (28,5%), р 0,05). Высокие значения общего IgE (выше 180 КЕ/мл) преобладали в группе больных с тяжелым течением заболевания -71,4%, р 0,05 (таб. 14).
Следует отметить, что нормальные значения общего IgE достоверно чаще преобладали у больных со стафилококковой инфекцией (75%). У больных с синегнойным инфекционным процессом достоверно чаще отмечались повышенные значения общего IgE (73,3%), чем у больных со стафилококковой инфекцией в легких (25%), р 0,05 (таб. 15).
Полученные данные совпадали с данными литературы, согласно которым» при тяжелом течении муковисцидоза, сопровождающимся синегнойной инфекцией, отмечается повышенное содержание общего IgE (Булгакова Т., 2004).
Таким образом, при суммарном анализе полученных в этой главе данных было выявлено, что бронхообструктивный синдром зависит от возраста пациентов: у детей старшего возраста он встречается достоверно чаще (р 0,05). На его формирование оказывают влияние такие факторы как тяжесть течения MB, особенности инфекционного процесса и его длительность. Положительные пробы с бронхолитиками отмечались только у детей со значениями ОФВ1 более 70%, а отрицательные пробы доминировали у больных с исходно низкими значениями ОФВ1 - 72,2% случаев и наблюдались только у 1/3 детей с нормальными показателями ОФВ1. Нормальные значения общего IgE достоверно чаще преобладали у больных со стафилококковой инфекцией, чем у больных с синегнойным инфекционным процессом, при котором отмечались повышенные значения общего IgE (р 0,05).
Зависимость между степенью гиперреактивности бронхов и частотой инфекционного процесса
Нормальные показатели ЖЕЛ при отсутствии ГРБ - встречались в 76,9% случаев. У детей с низкой степенью ГРБ они были выявлены в половине наблюдений (50%), а в группе пациентов со средней степенью ГРБ нормальные показатели ЖЕЛ встречались достоверно реже - 29,4% случаев. Показатели ЖЕЛ в пределах 70-80% среди пациентов без ГРБ и при низких и средних степенях ГРБ встречались со сходной частотой - 23,1%, 30% и 17,6%, соответственно. Резко сниженные показатели ЖЕЛ выявлялись только у больных с различными степенями ГРБ: среди низких их было всего 20%, в то время как среди средних "гиперреакторов" более половины - 52,8% (таб. 31). Таблица 31 Показатели ЖЕЛ в зависимости от наличия ГРБ
Нормальные показатели ОФВ1 достоверно чаще отмечались в группе детей с отсутствием ГРБ - 92,3%, в то время как при низкой и средней степени ГРБ частота нормальных значений прогрессивно снижалась - 60% и 35,3%, соответственно (таб. 32). Показатели ОФВ1 в пределах 70-80%) отмечались с частотой 7,7% в группе детей без ГРБ, 20% - в группе низких "гиперреакторов" и всего в 5,9%о случаев у детей со средней степенью ГРБ. Следует отметить, что показатели ОФВ1 в пределах 60-70% вообще не отмечались в группе детей без ГРБ, при низкой ГРБ они встречались с частотой 20% и достоверно чаще отмечались в группе детей со средней степенью ГРБ - 58,8% (р 0,01).
Таким образом, у детей при средней степени ГРБ преобладали низкие показатели ЖЕЛ и ОФВ1. При отсутствии ГРБ бронхов достоверно чаще отмечались нормальные показатели ЖЕЛ И ОФВ 1, чем у детей с низкой и средней степенью ГРБ. Имеется прямая зависимость между степенью ГРБ и показателями ФВД - чем больше степень гиперреактивности бронхов, тем ниже показатели функции внешнего дыхания.
Среди обследуемых 40 пациентов, которым проводились БГШ, 12 человек (30%) были гомозиготами по del F508, 18 человек (45%) - гетерозиготами по del F508. У остальных 10 пациентов (25%) при генетическом исследовании были выявлены другие виды мутаций (21kb, G542X, W1282X, 1677delTA и т.д.).
Как известно, наличие мутации del F508 приводит к тяжелому течению заболевания и раннему присоединению синегнойной инфекции (Капранов Н.И., 1995), поэтому была проанализирована частота выявления разной степени ГРБ у больных с "жесткой" мутацией в гене MB.
Генотип del F508/508 у мальчиков и девочек отмечались одинаково часто (30,4% и 29,4%о соответственно), гетерозиготы по del F508 статистически значимо преобладали у девочек (70,6%, р 0,05), а другие виды мутаций у девочек не встречались, в то время как у мальчиков они отмечались в 43,5% случаев (р 0,05) ( таб. 33).
При наличии мутации del F508 в генотипе больного в 3/4 случаев отмечалась ГРБ различной степени, в то время как при другом генотипе ГРБ выявлялась только в половине наблюдений. У 46,8% больных с "жесткой" мутацией встречалась средняя степень ГРБ, а низкая и отрицательная с одинаковой частотой - 26,6 % (таб. 34). При обнаружении других мутаций в гене MB, частота больных со средней степенью ГРБ составила 30%, низких - 20% , а в 50% случаев отмечалась неизмененная реактивность бронхиального дерева. V
Таким образом, наличие средней степени ГРБ чаще отмечается в группе детей с наличием мутации del F508 в генотипе. На основании полученных данных очевидно, что у девочек мутация del F508 встречается чаще, чем у мальчиков. Наличие "жесткой мутации" приводит к тяжелому течению муковисцидоза, более быстрому присоединению синегнойной инфекции и к более раннему формированию гиперреактивности бронхов у девочек.
Гиперреактивность бронхов в 2 раза чаще отсутствует у детей без мажорной мутации, что полностью коррелирует с тяжестью течения заболевания.
На основании полученных в этой главе данных, можно утверждать, что у большей части пациентов с MB выявляется гиперреактивность бронхиального дерева. Получена зависимость формирования гиперреактивности бронхов от возраста и пола пациентов, особенностей первого эпизода заболевания и объема поражения легких, особенностей функции внешнего дыхания и генетических особенностей у больных MB.
