Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 11
1.1. Бронхиальная астма - современное состояние проблемы 11
1.2. Механизмы формирования гастродуоденальной патологии при бронхиальной астме 13
1.3. Морфологические особенности слизистой оболочки ззофагоіасїредуоденальной зоны при бронхиальной астме 22
1.4. Влияние глюкокоргикоидои на состояние гастродуоденальной зоны 26
ГЛАВА 2. Методы исследования и клиническая характеристика больных бронхиальной астмой 29
2.1, Методы исследования 29
2.1.1. Общеклинические методы исследования 29
2.1.2. Исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта методом эзофагогастродуоденоскопии 32
2.1.3. Изучение внутрипищеводной и внутрижелудочной кислотности методом интрагастральной суточной рН-метрии 33
2.1.4. Исследование биопсийного материала 34
2.1.5. Статистическая обработка результатов 36
2.2, Клиническая характеристика больных 38
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 55
3.1. Особенности клинических проявлений патологии дуоденальной зоны у обследуемых больных 55
3.2. Эндоскопическая характеристика слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки 57
3.3. Кислотообразующая функция желудка у больных БА.. 63
3.4. Гастроэзофагеальный рефлюкс у больных бронхиальной астмой 66
3.5. Морфофуикциональная характеристика слизистой оболочки желудка у больных бронхиальной астмой 71
3.5.1. Особенности гистологических изменений слизистой оболочки желудка при бронхиальной астме .. 71
3.5.2. Пагоморфологичеекие изменения в слизистой оболочке желудка у больных бронхиальной астмой леской и средней степени тяжести 78
3.5.3. Патоморфологические изменении в слизистой оболочке желудка у больных бронхиальной астмой тяжелой степени 84
3.5.4. Характеристика клеточной инфильтрации в слизистой оболочке желудка у больных бронхиальной астмой по результатам морфометрии.. 90
3.5.5. Морфофункциональные особенности слизистой оболочки желудка у больных бронхиальной астмой на фоне лечения 93
3.5.6. Роль Helicobacter pylori при сочетании патологии гастродуоденальной зоны и бронхиальной астмы 104
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов исследования 106
Выводы 123
Практические рекомендации 124
Указатель литературы 125
- Морфологические особенности слизистой оболочки ззофагоіасїредуоденальной зоны при бронхиальной астме
- Изучение внутрипищеводной и внутрижелудочной кислотности методом интрагастральной суточной рН-метрии
- Эндоскопическая характеристика слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки
- Особенности гистологических изменений слизистой оболочки желудка при бронхиальной астме
Введение к работе
Бронхиальная астма (БА) является одним из-наиболее распространенных заболеваний дыхательной системы. Она поражает от 1 до 18% населения в разных странах, существенно снижает качество жизни пациентов и членов их семей, имеет высокую стоимость лечения, являясь причиной смерти 250 тыс. больных, в мире 1G1NA 2008]. В Российской Федерации зарегистрировано около 1,4 млн. пациентов с БА, при этом ежегодно диагностируется до ] 20 тыс. новых случаев, и 3,6 тыс. больных умирают от этого заболевания [А,В. Емельянов, Г.Р. Сергеева, 2010].
БА часто сочетается с заболеваниями других органов и систем, которые либо связанные с астмой и ее лечением, либо сопутствуют ей. По мнению ряда авторов из поражений з-зофагогаегродуоденальной зоны (ЭГДЗ)"У больных БА а 0% случаев наблюдаются патологические гастроэзофагеальные рефлюксы, поверхностный, эрозивный гастриты, рефлгакс-гастрит, симптоматические эрозии и язвы [СЕ. Романова, 2000; В.В, Гембицкий и соавторы, 2000; Г.М. Чернявская, 2003; Е.А. Славкина, 2004; Д.И. Крабельников, 2005; СМ. Кириллов, 2008]. Согласно результатам Кириллова СМ, (2008) сопутствующая патология пищеварительной системы у больных БА в 70% случаев патогенетически связана с основным заболеванием.
Механизмы такого сочетания до конца не ясны. Существует мнение о ведущем-значении единого эмбрионального происхождения, иммунологической основы, филогенетически обусловленного сходства и универсальности строения-этих систем, что предопределяет однотипность развивающихся патологических процессов в условиях существования сложной нейрогуморальной регуляции межсистемных и межорганных связей и создает предпосылки к однотипным изменениями слизистых оболочках различной локализации и системному рсаги-рованикьих в патологии [P.M. Хаитов и соавт., 1998; М.Ю. Денисов и соавт., 2001; T.U. Чернявская; 2004].
Кроме патогенетических механизмов, связанных с самой астмой, следует учитывать- фактор лечения БА. Особое внимание заслуживают глюкокортнкоиды {ГК). Анализ данных литературы свидетельствует о том, что дискуссия по вопросу о действии системных ГК на слизистую-оболочку гастродуоденалі.кой зоны (ГДЗ) продолжается. В последние годы появились клинические и экспериментальные работы, в которых высказываегся предположение о гастропротективном действии малых доз системных ГК [А.Е. Каратеев, 1999; Л.П. Филарстова, 2000; П.Ю. Бобрышев, 2006; Г.М. Чернявская и соавт., 2007].
Пристальное внимание клиницистов привлекает ассоциация БА и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) [А.Г. Чучалин и соавт., 1998; Ю.В. Васильев, 2004; Р.И. Плешко и соавт., 2006; К.А. Peterson et all., 2009; J,W. McCallister, J. Parsons, 2010], Однако взаимосвязь БА и ГЭРБ не исчерпывается возникновением бронхокоистрикции на фоне патологических гастро-з-зофагеальных рефлюксов (ГЭР) в результате микроаспирации желудочного содержимого в просвет бронхиального дерева и вагусного пищеводно-легочного рефлекса. Имеются единичные исследования влияния СГК на развитие патологических рефлюксов [Е.И. Шмелев, А.В. Медведев, 2003; Р.И. Плешко, 2005]. В' некоторых работах указывается; что прием-лекарственных препаратов, таких как теофиллины, приводит к расслаблению мышечного пищеводно-желудочного сфинктера и способствует формированию ГЭРБ [И.М. Бейтуга-нова, 1998; HP. Палеев, В.А. Исаков, 2000; Б. DiMango, J.T. Holbrook, 2009]. Это и стало предпосылкой к изучению данных факторов как предикторов развития-ГЭРБ,для больных. БА.
Необходимость дальнейшего исследования данной проблемы связана с высоким процентом встречаемости сочетания БА с патологией ЭГДЗ, так как изучение характера взаимоотношений между ними может способствовать раскрытию' отдельных механизмов формирования болезней и разработке тактики,ведения пациентов данной категории.
Вышеизложенное определяет актуальность постановки ряда, проблем, решение которых может иметь важное значение для. медицины, к их числу
7 относятся: уточнение особенностей поражения верхних отделов пищеварительного тракта при БА в зависимости от вида глюкокортикоидной терапии и степени тяжести заболевания с помощью комплексной хлинико-морфофункциональной оценки и выявление предикторов развития. ГЭРБ у больных БА.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Изучить клинико-морфофункциональные особенности эзофагогастродуоденального отдела пищеварительного -факта у больных бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести заболевания и пила глюкокортикоидной терапии. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Исследовать клинические особенности, характер поражения и функциональное состояние ЭГДЗ у больньтх БЛ в зависимости от степени тяжести заболевания и режима глюкокортикоидной терапии.
Выявить предикторы развития ГЭРБ у больных, страдающих ЬА, посредством проведения логистического регрессионного анализа.
С помощью гистологической и морфометрической оценки установить закономерности и особенности морфологических изменений слизистой оболочки желудка, в том числе обсеменение Helicobacter pylori, у больных БА в зависимости от степени тяжести заболевания и влияния различных видов глюкокортикоидной терапии.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ
С помощью комплексной клинико-морфофункциональной оценки изучены особенности поражения ЭГДЗ в зависимости от видов глюкокортикоидной терапии. Показано, что помимо малых доз СГК ингаляционные ГК в средне-высоких дозах способствуют уменьшению активности воспалительного процесса, в слизистой оболочке желудка. Получены данные1 о положительной- динамике воспалительных изменений слизистой оболочки желудка на фоне купированияобострения БА, что может быть связано как с противовоспалительным действием ингаляционных ГК, к реализующимся не только в органах - мишенях, так и с универсальным реагироианием слизистых оболочек бронхов и желудка. Впервые с помощью логистического регрессионного анализа установлено, что предикторами развития ГЭРБ у больных, страдающих БА, являются длительный прием СГК и теофиллинов. Выявлено, что Helicobacter pylori (Нр) является отягощающим фактором при сочетанном течении патологии желудка и БА аллергической и смешанной формы, выступая в качестве дополнительного сенсибилизирующего агента.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Выполненная работа позволила подтвердить необходимость проведения дополнительного обследования органов ЭГДЗ у больных БА, в частности, эзофагогастродуоденоскопии с последующим морфологическим исследованием1 биоптатов слизистой оболочки с целью своевременной коррекции патологии желудка и двенадцатиперстной кишки.
Дополнительные знания о патогенетических механизмах формирования патологии ЭГДЗ при БА и выявленные эффекты различных видов глюкокортикоидной терапииі на состояние слизистой оболочки желудка способствуют обеспечению индивидуального подхода к тактике ведения этих пациентов.
Полученные результаты, доказывающие важную роль системных ГК и метилксантииол в развитии ГЭРБ у больных БА, диктуют необходимость, ио-первых, внимательного отношения к больным, длительно принимающим данные лекарственные препараты, во-вторых, назначения адекватной базисной терапии, своевременной диагностики и лекарственной коррекции ГЭРБ с учетом взаимоотягощающего влияния этих состояний друг на друга.
Установленная роль Нр-инфекции как дополнительного усугубляющего фактора в течении аллергической и смешанной форм БА обосновывает целесообразность дополнительного обследования больных с неконтролируемым течением БА на предмет выявления1 Нр и проведения эффективных схем эрадякационной терапии в составе оптимального комплексного лечения.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
Особенностью клинических проявлений гастродуоденальной патологии у больных БА является стертость клинической картины заболевания и преобладание диспептического синдрома.
При нарастании степени тяжести БА, а также при длительном применении СГК в дозе более 15 мг в сутки усугубляются во спал и тельные, эрозивно-язвенные, атрофические процессы слизистой оболочки желудка и отчетливо угнетаются показатели внутрижелудочной кислотности.
Предикторами развития ГЭРБ у больных БА являются длительный прием СГК и теофиллинов, которые увеличивают шанс возникновения патологических рефлюксов в 5,7 и 5,5 раз соответственно.
При утяжелении БА наблюдается повышение активности воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка в виде интенсивной клеточной инфильтрации собственной пластинки, усугубление патологии секреторного компартмента. У больных, получающих малые дозы СГК и ингаляционные ГК в средне-высоких дозах уменьшена выраженность воспалительных изменений в слизистой оболочке желудка, что свидетельствует о противовоспалительном действии глюкокортикоидных гормонов,
Инфицированность слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori у больных БА аллергической, и смешанной формы можно рассматривать как фактор отягощения заболевания.
ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА
Автором разработан протокол исследования, проведен отбор и осмотр обследуемых пациентов с бронхиальной астмой. Доля участия автора в работе с протоколами — ]00%, сборе материала-диссертации, осмотре больных — 90%, анализе и обобщении материала— 100%.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Основные положения и материалы диссертации представлены и обсуждены на научных конференциях и форумах регионального, российского и международного уровня; на 42-й ежегодной Всероссийской научной конференции «Акіуальиьте проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации» {Тюмень, 20О8); Всероссийской научной конференции «Нейробиологические аспекты морфогенеза и регенерации» (Оренбург, 2008); 6-й международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань, 2008); IX, X, XI межвузовских научно-практических конференциях «Молодежь X] века: шаг в будущее» (Благовещенск, 2008, 2009, 2010); 6-м Российско-Китайском фармацевтическом форуме «Современные лекарственные субстанции и биологически-активные добавки, выделенные из флоры и фауны Азиатского региона в профилактике и лечении заболеваний человека» (Благовещенск, 2009); научной конференции «Молодые ученые — науке», посвященной дню науки в России (Благовещенск, 2009).
ПУБЛИКАЦИИ
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ. Ms них 3 статьи в изданиях, рекомендуемых Высшей Аттестационной Комиссией.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИСССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена>на 148 сіраницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов и практических рекомендаций. Работа содержит 42 рисунка и 21 таблицу. Указатель литературы включает 145 отечественных и 88 иностранных источников.
Морфологические особенности слизистой оболочки ззофагоіасїредуоденальной зоны при бронхиальной астме
Стенка желудка состоит ИЗ 4-Х слоев, каждый из них выполняет свойственную ему функцию, нарушения которой сказываются клинически. Поверхность желудка образует слизистая оболочка, :ia ней следует подслизистая основа, мышечный и серозный слои.
Микроскопически в СО желудка различают зоны: кардиальную, фундальную и пилорическую (антральную). Каждая зона занята характерными для нее железами. Границы зон нечеткие, между ними расположены участки желез, имеющих промежуточное строение (интермедиарных), ширина которых достигает 1 см [124].
Строение кардиального и антралыюго отделов, расположенных у входа в желудок и у выхода из него, имеет много общего. Ямки в этих отделах глубокие и занимают почти половину толщины слизистой оболочки. Железы расположены сравнительно редко, особенно в кардии, где соответственно лучше развита собственная пластинка. Характерным признаком кардиапьных желез являются кисты, выстланные несколько уплощенным эпителием. И в кардиальных, и в антральных железах встречаются отдельные париетальные клетки или небольшие группы их, а также эндокриноциты. Главные клетки здесь не находят. Помимо нейтральных гликопротеннов клетки желез вырабатывают большое количество лизоцима, а также пепсиноген,
Фундальные железы, вырабатывающие основные компоненты желудочного сока - пепсин и хлористоводородную кислоту, занимают большую часть слизистой оболочки желудка. В1 них различают дно, шейку и перешеек. ФуЕідальньтє железы содержат помимо слизистых клеток, главные и париетальные гландулоциты, а также эндокриноциты. Вся слизистая-оболочка выстлана высоким столбчатым эпителием, имеющим сходный вид во всех отделах желудка. Почти такой же эпителий выстилает желудочные ямки, в которых открываются устья ветвящихся трубчатых желез.
Эпителий поверхностных отделов ямок высокий (такой же высоты, как и эпителий валиков), ШИК-лоложителъный материал занимает почти всю цитоплазму поверхности клетки. Высота эпителия глубоких отделов ямок несколько меньше, ШИК-положительный материал имеет вид узкой подоски в апикальном отделе клеток [2, 29].
Слизистые клетки шейки желез (добавочные) так же, как и поверхностный эпителий, располагаются во всех отделах слизистой оболочки. В их названии отражена локализация этих мукоцитов. Размеры их меньше, чем поверхностных эпитслиоцитов, ядра круглые, расположены в базальной части. Почти вся цитоплазма, за исключением перинуклеарной части, содержит нейтральные гликонротеииы. Помимо слизи добавочные клетки синтезируют иепешюген, а также липазу и карбоангидразу, Интенсивность ШИК-реакции в. этих клетках несколько меньше, чем в поверхностном эпителии, а сам ШИК-положигельный материал —сотовидный, а не гомогенный.
Главные клетки расположены в базальной части фундальных желез, они сплошь выстилают дно желез, занимая 26% массы слизистой оболочки. Основная функция их — синтез и секреция пеисиногена, определяет и соответствующую структуру. Клетки имеют трапецивидную форму и-свойственную всем экзокринным клеткам полярность с ядром, лежащим у основания. Над ядрами расположено множество белковых зимогенных іранул. Они видны и на препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином.
Большую часть перешейка занимают париетальные клетки, секретирующие HCL. Форма их приближается к трапециевидной с широким основанием, расположенным на базальной мембране. Ядра в отличие от других эпителиоцитов, лежат не у основания, а в центре клеток. Большинство париетальных клеток — одноядерные, но нередко видны дву- и даже многоядерные. На поверхности клеток и стенок внутриклеточных канальцев расположены микроворсинки; размеры которых связаны.с фазами секреторного цикла: Стимулированные париетальные клетки отличаются от покоящихся увеличением секреторной поверхности.
Железы желудка расположены в своеобразной строме органа собственной пластинке слизистой оболочки. Она представлена рыхлой соединительной Томми с тонкими коллагеновыми, эластическими и ротику і шипя»: ми волокнами, системой микроциркуляции и клеточными элементами 129].
Положение СО желудка как пограничной ткани, контактирующей с различными веществами, многие из которых антигены, обусловило развитие весьма эффективных защитных механизмов, главный из которых местная иммунная система, морфологическим субстратом которой является лимфоидная ткань. Функционально она сходна с периферической лимфоидной тканью селезенки и лимфатических узлов.. Местная иммунная система в желудке развита меньше, чем в кишечнике и это понятно, так как кишка не только контактирует с антигенами, ной всасывает их [119].
В норме инфильтрация СО весьма незначительна. В современной классификации хронических гастритов подчеркивается, что в нормальной СО нет даже минимальной инфильтрации. Если же она имеется, то следует уже диагностировать "минимальный" гастрит, Это требование может быть выполнимо при изучении фундальлой СО- Что же-касается антрального отдела, то плазмо- и лимфоциты,здесь встречаются почти в каждом биошате [2, 9, 54]. Следует отметить, что преобладают в инфильтрате плазматические клетки, их втрое больше, чем лимфоцитов. Локализуются все иммунокомпетентные клетки в основном в межъямочпой "строме" и в валиках [54].
Среди морфологических особенностей, регистрирующихся в. СО ГДЗ у больных БЛ, особо выделяется факт эозинофильно-тучноклеточной инфильтрации, что трактуется как свидетельство вовлечения желудочно-кишечного чракта в аллергический процесс [30, 44, 95, 127]
У больных аллергической формой. ВА во всех отделах СО желудочно-кишечного тракта выявлен . хронический воспалительный процесс., протекающий; по всей видимости, по IgE-детермиьированному типу иммунологических реакций. Т.к. выявлена, корреляционная зависимость между количеством сывороточного и тканевого (в слизистой толстой кишки) IgE, также имму некомпетентными клеточными элементами, что предполагает участие иммунных реакций в развитии воспалительного процесса в СО желудочно-кишечЕюго тракта у больных БА. Кроме того, з СО ГДЗ этих больных развиваются отек и тканевая ишемия, причиной которой является, скорее всего, легочно-сердечная недостаточность [101].
В исследованиях указано, что морфофункциональное состояние СО желудка у больных 1ЇЛ любого генеза характеризуется значительным усилением воспалительной инфильтрации в собственной пластинке СО желудка по сравнению с больными с Нр-ассоциированными гастритами без астмы. Выявлено, что БА различного генеза сопровождается интенсивной воспалительной инфильтрацией СО желудка тканевыми базофилами и эозинофилами с признаками высокой секреторной активности. Вероятно, именно выделение медиаторов аллергического воспаления из их секреторных гранул создает условия, приводящие к деформациям в мукоцеллюлярных элементах желудка, в результате нарушается биосинтез желудочной слизи у больных БА, Снижается гельобразуюіцая способность желудочной слизи, создавая основу для прогрессирования воспалительных и эрозивных изменений СО [81].
Изучение внутрипищеводной и внутрижелудочной кислотности методом интрагастральной суточной рН-метрии
Выявление нарушений кислотопродуцирования и нейтрализации проводили методом суточной рН-метрии при помощи комплекса «Гасгроскан-24М» (НПО Исток-система, Россия) [09 .
Этот метод является наиболее физиологичным и точным, позволяет оценивать действие различных факторов, влияющих, на кислотную продукцию (прием пищи и различных лекарственных средств, курение).
Исследование осуществлялось с помощью рН-зонда с тремя измерите л ьными электродами (рН-зонд ГЗ-24), введенного трансназально, подключенного к вторичному преобразователю (ацидогзстрометр АГМ-24 МП), с последующей передачей массива данных для обработки на ПК. рН-зопды, применяемые при этом исследовании, состояли из измерительных сурьмяных электродов диаметром 2 мм, закрепленных в полимерной трубке диаметром 2,0 мм, и наружного хлорсеребряного электрода сравнения. Зонд имел три измерительных электрода. В зависимости от концентрации ионов водорода в районе того или иного датчика между датчиком и накожным электродом сравнения1 возникали различные по силе электрические потенциалы, которые фиксировались в носимом регистрирующем устройстве со встроенным микрокомпьютером, автоматически переводящим электрический потенциал в рН и сохраняющим данные на встроенном жестком диске. По окончании обследования выдавалась информация в.текстовом и графическом режимах о динамике рН за время исследования. Полученные результаты сохранялись в базе данных.
Перед исследованием рН-золд подготавливался к работе, т.е. осуществлялись подготовка накожного хлорсеребряного электрода и рабочей части с измерительными сурьмяными электродами; калибровка рН-мет-рического прибора с данным зондом, далее производилось интраназальное введение зонда и присоединение к ацидогастрометру. Положение зонда контролировалась с помощью рентгеноскопии или по показаниям рН (переход от кислой среды к нейтральной, при проведении рН-зонда из желудка в пищевод через нижний пищеводный сфинктер). В течение 24-часового мониторинга пациентом заполнялся дневник самоконтроля, в котором отражались характер принимаемой пищи, время приема пищи и лекарственных препаратов, периоды отдыха, сна, появление симптомов диспепсии и другие события,
На основании полученных средних значений pll в теле желудка производилась оценка результатов исследования согласно следующим критериям: выраженная гиперацидпость (рН 0,8-1,2), умеренная гиперацидность (1,3 - 1,5), нормацидность (1,6 - 2,2), умеренная гипоацидноегь (2,3 — 3,5), выраженная гипоацидность (3,6 - 6,9), анацидность ( 7,0),.
При анализе рН-грамм в пищеводе использовались следующие показатели (T.R. DeMeester et al,, 1980): процент времени, в течение которого рН 4,0 (нормальные значения рН в. терминальном, отделе пищевода 6,0 - 8,0); общее число рефлюксов с рН 4,0 за сутки (норма - 46,9); число рефлюксов с рН 4,0 продолжительностью более 5 мин за-, сутки (норма — 3,5); длительность наиболее продолжительного рефлюкеас с рН 4,0(норма - 19 мин.-48 сек.).
Для оценки морфологического состояния слизистой оболочки желудка выполнялась прицельная биопсия из фундального, антрального отделов желудка и мест наиболее выраженного воспаления. Морфологическое исследование начиналось с фиксации биоптата в спирт-формоловой смеси, изготовлении парафиновых срезов толщиной 5-10 мкм с последующей окраской: для обзорного изучения - гематоксилином — эозином, азур II - эозином, конго, красным -гематоксилином ШИК -реакцией по. Мак - Манусу (1954) с, контрольной- обработкой орезов а-амилазой на. нейтральные полисахариды. Из смыва желудка делали мазки:, которые окрашивали по Паппенгейму для- выявления Н. pylori. Микрофотографии изготовлены на микроскопе NIK.ON microphot-FXA.
Характер гистологических изменений в слизистой оболочке желудка оценивали в соответствии с положениями Сиднейской системы в Хыостенской модификации {1996} с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) (Dixon M.F: et al., 1996) с использованием 3-бальной системы и выделением степени и стадии хронического гастрита. Полуколичественно учитывались такие параметры, как обсемененность М. pylori; инфильтрация нейтрофилами -основной показатель активности процесса; лимфоплазмоцитарная инфильтрация - показатель хронизации воспаления; атрофия желез как показатель нарушения функции СОЖ и наличие кишечной метаплазии как показатель нарушения процессов клеточного обновления СОЖ [2, 121, 124],
Степень хронического гастрита (ХГ) определялась но общей выраженности воспаления: полуколичественно суммарно оценивалась лимфоплазмоцитарная и нейгрофилыгая ИЕіфильтрация в биоптатах слизистой оболочки из антрального отдела и тела желудка. Оценка производилась в баллах по ВАШ: 0 — инфильтрация отсутствует, 1 - слабая, 2 - умеренная, 3 -тяжелая. Итоговый балл представлял собой сумму баллов нейтрофильной и лимфоплазмоцитарной инфильтрации (теоретически от 0 до 6} отдельно для антрального отдела и тела желудка. Степень 0 - означала отсутствие инфильтрации во всех биоптатах, степень ГП- — резко выраженную инфильтрацию во всех биоптатах. Стадия хронического гастрита оценивалась по выраженности нарушения структуры слизистой оболочки с уменьшением объема функционально активной ткани желудочных желез. Полуколичестаенно суммарно в баллах по ВАШ оценивается замещение желудочных желез соединительной тканью, а также замещение пилорических желез антрального отдела на железы кишечного типа и замещение главных желез в фундалыюм отделе на железы.пилорического или кишечного1 типа (атрофия и метаплазия). Итоговый балл указывал на стадию ХГ. Стадия. О означала, отсутствие гистологической картины атрофии и метаплазии, стадия являлась отражением гистологической картины атрофии желудочных желез и кишечной метаплазии во всех биоптатах из антрального отдела и тела желудка.
На окрашенных гематоксилином-эозином и азур 11-эозином (для подсчета эозинофнлов) срезах биоптатов из антрального и фундального отделов желудка проводился подсчет суммарной плотности воспалительного инфильтрата (в 1 мм2) и отдельных составляющих его, клеточных элементов (плазмоцитов, лимфоцитов, гистиомакрофаіипьньтх элементов, полиморфноядерных клеток, эозинофнлов).
Полученные в результате обработки историй болезни фактические материалы в виде качественных и количественных клинических и инструментальных признаков (88 показателей) составили компьютерную базу данных. Проверка нормальности распределения производилась тремя методами: графическим (с помощью построения графиков нормального распределения на вероятностной бумаге"), Колмогорова-Смирнова с поправкой Лнллисфорса и Шапиро-Уилки.
Количественные данные описаны, в зависимости от параметров распределения. Средние выборочные значения количественных признаков при нормальном распределении приведены в тексте в виде М±т, где М — среднее выборочное, т - стандартное отклонение. Центральные тенденции и дисперсии количественных признаков, не имеющих нормального распределения, описаны. медианой (Me), нижним (LQ) и верхним(иО) квартилями [80, 93, 143].
Эндоскопическая характеристика слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки
Эндоскопическое исследование выполнялось всем пациентам до начала терапии и при выписке. Патология ЭГДЗ выявлена у 91 (84,2%) больных БА. У 17 (15,8%) человек патологических изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) не обнаружено.
Анализ клинической картины в исследуемых группах показал, что больные, поступающие в отделение по поводу обострения БЛ, как правило, не акцентируют внимание на гастроэнтерологических проблемах, не имеющих, на их взгляд, отношение к БА. Следствием этого явилось то, что патология ЭГДЗ диагностирована нами впервые у 42 (46,2%) больных. Частота поражений эзофагогасфодуоденального отдела у мужчин и женщин не отличалась: у мужчин она составила 86%, у женщин — 83,1%. Основной контингент с патологией исследуемой сферы пришелся, как у мужчищ так и среди женщин на возраст 44,7x13,3 года.
При сравнении встречаемости поражения верхних отделов пищеварительного тракта между группами больных выявлено, что во II группе патомогия гастродуоденального отдела диагностирована у 21 (100%) больного, с одинаковой частотой она выявлена у пациентов I и IV групп (87,5% и 83,7%), в III группе патология ГДЗ зафиксирована у 27 (75%) человек. При этом получить достоверных отличий между группами получить не удалось ( р 0,05).
Обнаружены достоверные различия встречаемости (р=0,008) патологии ГДЗ в зависимости от степени тяжести БА (рис. 1). Так, при ЛБА поражение ГДЗ зафиксировано у 11 (61,1%) больных, что достоверно реже, чем при СЬА -46 (92%), р 0,002 и ТБА-34 (85%), p=0,Q44.
Проанализировав [а встречаемость патологии ГДЗ у больных с аллергической и неаллергической формами- БА, достоверных различий получено не было. При-аллергической.форме БА патологические процессы СО желудка и ДПК диагностированы у 12/13 (92,3%). при неаллергической форме - у 18/20 (90%) больных. ША(п=18) СБА (ii=50 между группами достоверны, - p=0,OQ2; - р=0,044 в сравнении с ЛБА. По данным ЭГДС рефлюке-эзофагит (РЭ) был выявлен у 7 (7,7%) больных БА, при этом РЭ I степени наблюдался у 5 (5,5%) пациентов, у 2 (2,2%) - РЭ II степени. Характер эндоскопической картины слизистой желудка и ДПК у большинства обследованных пациентов был однотипен: преобладали изменения СО в виде отека, гиперсекреции слизи (иногда в большом количестве, пенистого характера), гиперемии слизистой, полнокровия диффузного (преимущественно) или очагового характера, то есть изменения, свидетельствующие о преобладании воспалительного характера пораження СО ГДЗ (табл. 12, 13). Так, воспалительные процессы СО желудка выявлены у 42 (46,2%) пациентов, ДПК - у 28 (30,8%). У 22 (24,2%) больных имело место содружественное поражение желудка и ДПК, Иногда наряду с гиперемией у некоторых больных встречались очаги атрофии СО ГДЗ: атрофический гастрит выявлен у 15 (36,5%) больных, атрофический дуоденит- у 3 (3,3%). Наблюдалась высокая частота эрозивных поражений СО ГДЗ с преимущественной локализацией в желудке - 21 (23,1%) больных. Рубцово-язвенные поражения с локализацией в ДПК диагностированы у 7 (7,7%) человек. Как правило, воспалительный процесс в СО ГДЗ сочетался с недостаточностью пилорического отдела, у 34 (37,4%) больных БА был выявлен дуодено-гастральный рефлЕОке (ДГР). При изучении поражений гастродуоденапьного отдела по результатам ЭГДС в исследуемых группах и зависимости от приема ГК (табл. 14) выявлено, что эрозиыно-язвенные процессы слизистой оболочки встречаются у 3 (37,5%) больных 1 группы, б (28,5%) - II группы, 11 (30,6%) - III группы, 13 (30,2%) -IV группы. Достоверных различий между группами получено не было (р 0,05). При этом зафиксированы достоверно значимые различия между группами по встречаемости воспалительных к атрофических изменений в слизистой оболочке ГДЗ, Воспалительные изменения СО ГДЗ наблюдались у 7 (87,5%) больных 1 и 2S (77,8%) - III группы, что достоверно чаще, чем во II группе - 10-(47,6%) больных (р=0,04 и р=0,045 соответственно). Атрофические изменения СО ГДЗ диагностированы у 2 (25%) больных 1 группы, что достоверно чаще, чем в III группе, где атрофические процессы в СО ГДЗ встречались у 4 (11,1%) больных (р=0,049). При сравнении особенностей поражения ГДЗ в зависимости от степени тяжести БА (рис. 2), обнаружено, что эрозивно-язвенные поражения достоверно чаще встречаются у пациентов ТБА — 17 (42,5%) человек по сравнению с больными-ЛБА - 3 (16,7%), р=0,0499. Следует отметить, что рельеф слизистой желудка и ДПК у больных был неровным, при этом выявлялись множественные «полные» эрозии на разных стадиях развития, что1 позволяет говорить о длительном, хроническом процессе.
Аналогично - с поражениями гастродуоденального отдела воспалительного характера, они диагностированы у 28 (70%) больных ТБА и 7 (38,9%) -ЛБА (р-0,025). Атрофические процессы в слизистой оболочке ГДЗ достоверно преобладали у лиц, страдающих ТБА - 10 (25%) по сравнению с больными ЛБА -1 (5,6%), р=0,037 и СБА - 4 (8%), р=0,048
В результате анализа данных была получена положительная корреляционная связь между продолжительностью БА и встречаемостью патологических процессов ГДЗ (г=0,20, р=0,0499). Стоит отметить достоверную положительную корреляцию (г=0,24, р=0,037) между длительностью бронхолегочной патологии и наличием эрозивно-язвенных поражений- СО. Медиана продолжительности БА у лиц с поражением ГДЗ составила 12 (5; 18) лет, что достоверно выше, чем у больных БА без сопутствующей патологии.
Особенности гистологических изменений слизистой оболочки желудка при бронхиальной астме
Высокая частота встречаемости бронхиальной астмы с поражением эзофагогасгродуоденальной зоны свидетельствует о неслучайном характере этого явления и наличии общих доклинических дефектов и патогенетических механизмов, лежащих а основе формирования сочетанной патологии [14, 18, 45, 53, 94]. По результатам исследований разных авторов, патология ззофагогастродуоденального отдела у больных БЛ встречается в 50 - 90% случаев [22, 45, 67, 75, 81, 130]. Неоднородности данных можно найти объяснения в использовании различных методических подходов при изучении проблемы. При этом полное представление о состоянии ЭГДЗ у больных БА можно иметь только при целенаправленном комплексном исследовании [27, 55, 67, 130]. Несмотря на многочисленные работы в данной области, единого взгляда на механизмы развития патологии ГДЗ на фоне БА не сформировано, в связи с этим данный вопрос остается дискутабельным и в настоящее время.
В многоликое проблемы сочетанной патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта и БА безусловно актуален вопрос о роли ГК, являющихся обязательным компонентом, базисной терапии БА. Несмотря на широкое использование ингаляционных ГК, пероральные СГК по-прежнему играют большую роль при лечении БА, и для некоторых больных их применение становится жизненно необходимым [38, 139,223].
При комплексном исследовании поражение ЭГДЗ было установлено у 91/10S (84,2%) больного БА, причем в 38/91 (41,2%) случаев оно носило субклинический, пеманифестироваиный характер. Клинические проявления поражения ЭГДЗ были выявлены у 53 (58,8%) больных, особенностью которых явилось преобладание диспептического синдрома.
Анализ временной последовательности возникновения патологии ГДЗ и БА показал, что у 56 (61,5%) больных хронический гастрит, эрозивный гастрит, язвенная болезнь, диагностирована на1 фоне БА, у 35 (38,5%) — гастродуоденальная патология выявлялась до появления симптомов бронхиальной обструкции.
По данным эндоскопического исследования патология желудка и ДПК была зафиксирована у 91 (84,2%) больных БА, В 4S (52,7%) случаях эти изменения носили воспалительный характер, у 24 (26,4%) пациентов выявлены эрозивные поражения СО ГДЗ с преимущественной локализацией в желудке, у 2 (2,2%) человек наблюдались язвы тела желудка малых размеров, у 7 (7,7%) -язвы и послеязвенные деформаций ДІIK.
Достоверно чаще (р=0,04) воспалительные изменения СО встречались у больных БА I группы (87,5%), принимающих СГК постоянно в дозе более 15 мг в сутки, и у пациентов III группы (77,8%; р-0,045), получающих СГК эпизодически во время обострения, по сравнению со II группой (47,6%), использующей СГК постоянно до 15 мг в сутки.
Полученные результаты позволяют предположить об отсутствии негативного влияния малых доз СГК на слизистую оболочку ГДЗ у больных БА и, более того, судить об их гастропротективном действии, о котором указывают в современных работах некоторые авторы [13, 42, 115, 130],
Атрофические процессы ЄО гастродуоденального отдела достоверно чаще (рЮ,049) наблюдались у больных 1 группы (25%) по сравнению с лицами III группы (11,1%). Выявленные-закономерности можно связать с наличием больных с тяжелой степенью БА в I группе и длительным приемом СГК в супрафизиологических дозах.
Были получены- достоверные отличия у больных легкой и тяжелой степенью БА по встречаемости воспалительных (38,9% и 75% соответственно; р=0,025), эрозивно-язвенпых (16,7% и 42,5%; р=0,0499) и атрофических изменений (5,6% и 25%; р=0,037) в СО ГДЗ. Частота данных патологических процессов была достоверно выше у больных ТБА.
В результате анализа данных была получена- положительная корреляционная связь- между продолжительностью- БА и встречаемостью патологии верхних отделов пищеварительного тракта (r=0;2Q, р=0;0499). Также выявлена достоверная положительная корреляция (г=0,24, р=О,037) между встречаемостью эрозивно-яэвенных поражений и длительностью бронхолегочной патологии. Медиана продолжительности БА у лиц, с патологией ГДЗ составила 12 (5;18) лет, что достоверно больше, чем у больных БА без сопутствующей патологии ГДЗ, где медиана продолжительности заболевания была 8 (2; 13) лет (р=0,018).
Таким образом, число больных с патологией гастродуоденального отдела достоверно увеличивалась с нарастанием тяжести и продолжительности БА. К таким же результатам привели исследования Кириллова СМ. и др. (2008) [45],
Одной из задач нашего исследования явилось изучение у больных БА секреторной функции желудка. С помощью суточной рН-метрии было обследовано 59 больных БА с выявленной эндоскопически патологией желудка. У всех обследуемых оценивалась секреторная функция по показателям среднего рН тела желудка.
Достоверных различий по встречаемости гиперацидпости в зависимости от приема ГК, степени тяжести БА получено не было (р 0,05). Гипоацидность в теле желудка выявлена у 7 (11,8%) пациентов: из них 1 (14,3%) больного во 11 группе и 3 (12%) - в ГП группе, что достоверно ниже, чем а 1 группе, где пациентов с гипоацидным состоянием желудка было 3 (60%) (р=0,03 и р 0,017 соответственно). При изучении желудочной секреции у больных БА различной степени тяжести было- выявлено, что у 7 (53,9%) больных ЛБА встречается нормацидное состояние желудка, что достоверно чаще (р=0,044) по сравнению с больными ТБА - 3 (16,7%). Выявлены отличия и по встречаемости гипоацидиости в желудке, так у больных ТБА пониженная кислотность диагностирована у fi (33,3%) человек, что достоверно-выше (р О,004), чем у больных СБА, где пониженная кислотность наблюдалась у 1 (3,5%) пациента. Обнаружено, что у 4/5 (80%) больных с аллергической формой БА наблюдалась повышенная кислотность, что достоверно выше, чем у лиц с неаллергической формой, где повышение кислотности было диагностировано у 5/13 (38,5%) пациентов (р=0,048). Итак, при нарастании тяжести течения бронхиальной астмы, а также при длительном применении супрафизиологичных доз СПС отчетливо угнетались показатели кислотности [55, 60, 130], что объясняется выраженными атрофическими процессами в СО желудка у данной категории больных. Возможной причиной повышенной кислотности у больных с аллергической формой БА может быть повышение чувствительности кислотопродуцирутощих клеток к гормональной стимуляции, повышение концентрации гистамина, гастрина и других активных веществ в крови. Гастрину и гистамину придается особое значении в повышении кислотообразующей функции желудка [55]. В мозговую фазу секреции выброс гастрина начинает стимулировать тучные клетки и выделение ими гистамина, который, в свою очередь, связывается с Н2-рецепторами и запускает биохимическую цепь, Гнетам иновый рецептор на мембране обкладочной клетки сопряжен с Gs-белком. Гистамин повышает уровень цАМФ, активирующего протеинкиназу А, что приводит к увеличению секреции соляной.кислоты. Известно, что при аллергических реакциях немедленного типа наблюдается перераспределение и значительное повышение уровня гистамина в крови [72, 124]. Стимулирующий эффект на париетальную клетку оказывает гистамин, вырабатывающийся, тучными и эндокринными, клетками, слизистой оболочки желудка, а также гистамин из кровотока (например, при разрушении тучных клеток в других органах при аллергических процессах). В связи с этим у больных аллергической формой БА, а также при наличии поливалентной аллергии кислотность больше, чем у больных с пеаллергической формой БА.
