Содержание к диссертации
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 5
ВВЕДЕНИЕ 7
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ПРОБЛЕМЕ КАРДИО-
РЕСПИРАТОРНОЙ ПАТОЛОГИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) .... 15
Роль гипоксии в патогенезе кардиореспираторной патологии ... 18
Процессы свободнорадикального окисления и антиоксидант-
ной защиты при кардиореспираторной патологии 21
Лечебные мероприятия, проводившиеся у обследованных больных 55
Изменение показателей газового состава крови и кислотно- основного состояния при кардиореспираторной патологии ........ 77
Свободнорадикальное окисление и состояние антиоксидант-
4.3 .1. Изменение вязкости крови у больных с кардиореспира-
торнойшатологиеш 110
4;4: Исследование состояния эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса у больных с кардиореспираторной патологией 131
5. Г. Особенности состояния функции внешнего дыхания у больных.
5.2. Особенности состояния гемодинамики и сердечно-сосудистого
ремоделирования при кардиореспираторной патологии 141
Данные динамического наблюдения за пациентами с кардиореспираторной патологией 156
Коррекция выявленных нарушений у больных, принимавших антиоксиданты и обсуждение результатов лечения 176
ГЛАВА 7. ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИЗУЧАЕМЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИНДРОМА ВЗАИМНОГО ОТЯГОЩЕНИЯ ПРИ КАРДИОРЕСПИРАТОРНОЙ ПАТОЛОГИИ И КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕДЛОЖЕННОГО МЕТОДА КОРРЕКЦИИ 192
Прогностическое значение изучаемых показателей синдрома взаимного отягощения при кардиореспираторной патологии ... 192
ВЫВОДЫ 241
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
Введение к работе
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) — наиболее распространенные заболевания экономически развитых стран [11, 50, 57, 129, 149]. В сочетании они составляют около 62% в структуре заболеваемости больных старших возрастных групп, а в структуре смертности от различных причин составляют более 50%. Ио прогнозам Всемирного Банка Развития [5, 49, 66, 74, 80] к 2020 году эти заболевания будут продолжать занимать лидирующее место в структуре заболеваемости, смертности и в инвалидизации.
Данные о взаимном влиянии ХОБЛ и ИБС на гомеостаз организма, на течение и прогноз — весьма противоречивы. С одной стороны, есть указания-
[20, 87, 129, 148] на то, что ХОБЛ играет даже протекторную роль, делая, бо-
!
лее благополучным течение острого инфаркта миокарда. С другой стороны, отмечается [45, 87, 141, 143, 159] не только частая комбинация этих заболева-
ний и особая трудность в их диагностике, но и более тяжелое течение кардио- респираторной патологии.
Следует отметить, что взаимное прогрессирование ХОБЛ и ИБС основывается и на общности некоторых звеньев патогенеза, к числу которых относятся хроническое воспаление и гипоксия, усиливающая ишемию миокарда обоих желудочков, что приводит к прогрессированию коронарной и легочно- сердечной недостаточности [10, 74, 151, 166, 250]. С точки зрения фундаментальной медицины можно констатировать [87, 89, 141, 355] стереотипность патогенетических механизмов.при ХОБЛ и ИБС. При ХОБЛ особое место занимают процессы свободнорадикального окисления, так как легкие представляют собой своеобразную биологическую «мембрану», аэрогематический барьер, который, состоит преимущественно из фосфолипидов и липопротеи- дов [21, 115, 171, 338]. «Окислительный стресс» и активизация перекисного окисления липидов (ПОЛ) является мощным регулятором изменения структуры и проницаемости мембранных компонентов, при этом происходит адаптация клетки к изменяющимся условиям окружающей среды. В ряде исследований представлены данные, что пусковые звенья атерогенеза также основаны на общем механизме - синдроме пероксидации [33, 67, 116, 153].
Развивающийся «окислительный стресс» и активация перекисного окисления липидов приводят к изменению нормальной структуры мембран эритроцитов, в результате чего нарушаются реологические свойства крови и микроциркуляция с развитием тканевой гипоксии, что еще больше увеличивает степень метаболических расстройств. Однако до настоящего времени мало изученными остаются клинико-патогенетические особенности синдрома взаимного отягощения при ХОБЛ на фоне ИБС.
Анализируя патогенез ХОБЛ и ИБС, многие исследователи обратили внимание на универсальность и тяжесть расстройств микроциркуляции [74, 166, 190, 359]. Стабильность функционирования микроциркуляторного русла во многом определяется реологическими свойствами крови [68, 184]- Поэтому большое значение в патогенезе кардиореспираторной патологии придается реологическим нарушениям [113,143, 198], что, возможно, приводит к более
быстрому прогрессированию коронарной и легочно-сердечной недостаточности, развитию таких осложнений, как инфаркт миокарда, ухудшению прогноза заболевания. Однако данный патогенетический аспект кардиореспираторной патологии в отечественной литературе обсуждается недостаточно.
В последние годы большое внимание уделяется проблеме эндотелиаль- ной дисфункции при сердечно-сосудистой патологии [11, 25, 71, 202. 384]. Имеются многочисленные данные о нарушениях функции эндотелия при коронарном атеросклерозе [44, 62, 152, 368]. Выявлены различия в реакции коронарных сосудов больных со стабильной стенокардией напряжения (ССН) и нестабильной стенокардией [12,19, 38, 71]. Пока нет достоверных данных о различиях в эндотелийзависимой вазодилатации у больных ХОБЛ различной степени тяжести [200, 228, 235, 269, 329]. В последние годы активно обсуждается роль дисфункции эндотелия в развитии легочной гипертензии [110, 200, 240]. Поскольку степень выраженности эндотелиальной дисфункции связана с клиническим течением и прогнозом кардиореспираторной патологии, становится понятным интерес к изучению механизмов возникновения и про- грессирования эндотелиальной дисфункции у больных с ХОБЛ в сочетании с ИБС, а также участию данного нарушения в синдроме взаимного отягощения.
Весьма актуальным и в определенной мере спорным остается вопрос об оптимальной терапии больных с сочетанной кардиореспираторной патологией. Одним из направлений, которое может рассматриваться как перспективное в медикаментозном лечении ХОБЛ в сочетании с ИКС, является, опосредованное воздействие на баланс прооксидантных и антиоксидантных систем организма путем проведения антиоксидантной терапии, а также выявление и коррекция эндотелиальной дисфункции.
Цель работы: установить особенности клинического течения и прогноза хронической обструктивной болезни легких в сочетании со стабильной стенокардией напряжения, а также патогенетические механизмы синдрома взаимного отягощения при данной патологии для оптимизации! лечения.
В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:
Определить и исследовать основные патогенетические механизмы синдрома взаимного отягощения у больных с хронической-обструктивной болезнью легких в сочетании со стабильной стенокардией напряжения.
Исследовать в эксперименте на биологических объектах механизм дисбаланса в системе прооксидантов и антиоксидантной защиты и эффективность его медикаментозной коррекции.
Изучить механизмы активации свободнорадикального окисления у больных с кардиореспираторной патологией, провести сравнительный анализ с результатами экспериментального исследования.
Выявить взаимосвязь между развитием «окислительного стресса», гемореологическими расстройствами, гипоксией, эндотелиальной дисфункцией, легочной артериальной гипертензией и особенностями клинико- функциональных проявлений кардиореспираторной патологии.
Выделить предикторы неблагоприятного течения и прогноза фатальных осложнений хронической обструктивной болезни легких в сочетании со стабильной стенокардией напряжения.
Обосновать необходимость назначения антиоксидантов и препаратов для коррекции эндотелиальной дисфункции у больных с кардиореспираторной патологией, разработать метод медикаментозной коррекции выявленных нарушений. Проанализировать влияние комплекса препаратов, состоящего из антиоксидантов тиоктацида (тиоктовая кислота), убихинона и аллопуринола на течение и прогноз хронической обструктивной болезни легких в сочетании со стабильной стенокардией напряжения.
Научная новизна. В клинической практике комплексно исследованы показатели, характеризующие состояние гипоксии, свободноради- кального окисления, антиоксидантной защиты, гемореологические особенности эритроцитарного звена микроциркуляции, функционального состояния эндотелия в связи с клиническими особенностями течения синдрома взаимного отягощения при кардиореспираторной патологии.
Установлено, что вследствие гипоксии «окислительный стресс» при кардиореспираторной патологии приводит к дисбалансу антиоксидантной защиты клеток, способствует изменению в эритроцитарном звене микроциркуляции и является одним из пусковых механизмов возникновения эндотелиальной дисфункции.
В экспериментальном исследовании верифицированы механизмы дисбаланса в системе «прооксидант-антиоксидант», приводящие к формированию дисфункции эндотелия.
Показано, что существует тесная корреляционная связь между уровнем активизации свободнорадикального окисления, степенью нарушения вязкостно-эластических свойств крови, выраженностью проявлений эндотелиальной дисфункции и легочной артериальной гипертензии.
Выявлены и уточнены взаимообусловленные связи между основными патогенетическими механизмами синдрома взаимного отягощения и особенностями клинико-функциональных проявлений, сочетанной кардиореспира- торной патологии.
Отмечена высокая :диагностическая? значимость определения сатурации кислорода, рН крови, уровня ксантиноксидазы, супероксидцисмутазы, регистрации показателей эндотелиальной дисфункции ультразвуковым методом^, среднего давления в легочной артерии и суточного ЭКГ-мониторирования для оценки состояния» адаптивных возможностей организма и в качестве предикторов неблагоприятного течения и исходовзаболевания.
Доказано, что существующие схемы лечения ХОБЛ на фоне ИБС не корректируют нарушения эритроцитарнош гомеостаза, дисфункции эндотелия, процессов ПОЛ, что требует применения антиоксидантов с различными механизмами действия.
Продемонстрировано, что применение: предложенного комплекса антиоксидантов у больных с кардиореспираторной патологией достоверно улучшает сбалансированность антиоксидантной защиты на фоне элиминации свободных радикалов, что способствует улучшению реологических свойств крови и функционирования эндотелия сосудистой стенки, замедляет прогресси- рование легочно-сердечной недостаточности.
II р акт и ч е екая знач и мое т ь работ ы. Выделены предикторы неблагоприятного течения и прогноза развития фатальных осложнений у больных с кардиореспираторной патологией, к которым относятся - показатели сатурации кислорода, рН крови, уровень ксантиноксидазы, супероксид- дисмутазы, эндотелийзависимой вазодилатации, оксида азота, среднего давления в легочной артерии и показатели суточного ЭКГ-мониторирования.
Внедрена схема медикаментозной коррекции патогенетических механизмов синдрома взаимного отягощения при кардиореспираторной патологии на основе комплексного применения антиоксидантов тиоктацида, убихинона и аллопуринола. Влияние данных препаратов на различные звенья процессов свободнорадикального окисления позволяет не только уменьшать активность ПОЛ, но и восстанавливать антиоксидантный потенциал, влияя на реологические параметры крови и функционирование эндотелия, улучшать течение и прогноз заболевания. Показана клиническая эффективность и целесообразность применения предложенного комплекса препаратов с антиоксидантным механизмом действия в качестве патогенетически ориентированной терапии данного заболевания.
Положения диссертации, выносимые на защиту:
Клиника и прогноз кардиореспираторной патологии определяются наличием синдрома взаимного отягощения, степень выраженности которого связана с особенностями взаимодействия и взаимовлияния отдельных звеньев патогенеза ХОБЛ и ИБС. >
Хроническая гипоксия, являющаяся одним из ведущих звеньев патогенеза ХОБЛ и ИБС, обуславливает высокий уровень свободнорадикального окисления, поддерживает дисбаланс в антиоксидантных системах и вызывает нарушения в эритроцитарном звене микроциркуляции, ухудшая прогноз заболевания (увеличение числа фатальных сердечно-сосудистых осложнений).
Эндотелиальная дисфункция играет важную роль в патогенезе изучаемой кардиореспираторной патологии. Возникновение дисфункции эндотелия обусловлено дисбалансом в системе «прооксидант-антиоксидант» и подтверждено в экспериментальном исследовании. Нарушение сосудодвигатель- ной функции эндотелия у больных ХОБЛ на фоне ИБС является предиктором неблагоприятного исхода данной патологии.
4. Применение комплекса антиоксидантов (тиоктацид, убихинон и ал- лопуринол) является оптимальным способом минимизации влияния синдрома взаимного отягощения на течение кардиореспираторной патологии.
Внедрение результатов исследования. Материалы диссертации использованы при написании монографии «Сосудистый эндотелий и его роль в развитии терапевтической патологии», изданной в 2005 году, при составлении учебного пособия «Современные аспекты диагностики и лечения кардиореспираторной патологии» для слушателей интернатуры, клинической ординатуры, слушателей курсов профессиональной переподготовки и повышения квалификации по специальности «Кардиология», «Пульмонология», «Терапия», изданном в 2006 году.
Наиболее информативные для диагностики ХОБЛ на фоне ИБС показатели внедрены в практику городского пульмонологического центра ММУ
*
МСЧ №12, городского кардиологического центра ММУ МСЧ № 2 и клиниках Самарского военно-медицинского института.
Метод лечения кардиореспираторной патологии с помощью антиоксидантов по предложенной схеме внедрен в практику кардиологических отделений ММУ МСЧ № 2, пульмонологических отделений ММУ МСЧ №12, клиник Самарского военно-медицинского института.
Основные положения используются в преподавании на кафедре терапии Самарского военно-медицинского института в ходе подготовки слушателей клинической ординаторы и интернатуры; на курсах усовершенствования врачей-терапевтов, врачей общей практики, врачей-пульмонологов и врачей- кардиологов.
Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр кардиологии, пульмонологии, терапии и военно- полевой терапии Государственного института усовершенствования врачей Министерства обороны РФ и ведущих специалистов Главного военного клинического госпиталя им. H.H. Бурденко 27.04.2006. Материалы диссертации
представлены на итоговых научно-практических конференциях научно- педагогического состава Самарского военно-медицинского института «Актуальные вопросы современной медицины», Самара, 2003, 2004, 2005, 2006; на 13-м, 15-м Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания, Санкт- Петербург, 2003, 2005; научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины 2004», Санкт-Петербург, 2004; Всероссийской научно-практической конференции «Компенсаторно- приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты», Новосибирск, 2004; научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения, в многопрофильном*, лечебном учреждении», Санкт-Петербург, 2005; на Российской научно- практической конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы кардиологии», Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург, 2005.
По теме диссертации опубликовано 33 научные работы. Из них в центральной печати - 16; статьи в,журналах: 2 — в «Военно-медицинском журнале», 1 - в журнале «Клиническая медицина», 2 — в «Казанском- медицинском журнале», 3 - в «Вестнике Российской'военно-медицинской академии», 2 - в*
Реферативном медицинском журнале (депонированы во ВНИИМИ); оформлено 3 рационализаторских предложения.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследования», пяти глав собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 284 страницах машинописного текста, иллюстрирована 52 таблицами и 21 рисунком. Список литературы включает 398 источника, из них 194 отечественных и 204 зарубежных авторов.
