Содержание к диссертации
Введение
Глава 1.Обзор литературы 18
1.1. Современные представления о патогенезе ревматоидного артрита 18
1.2. Роль триггерных инфекций в развитии ревматоидного артрита 26
1.3. Система гемостаза как иммунорегуляторный участник воспаления при ревматоидном артрите 31
1.4. Роль цитокинов в регуляции воспалительных процессов при ревматоидном артрите 46
1.5. Иммуногенетические факторы предрасположенности к ревматоидному артриту 62
1.6. Варианты клинического течения ревматоидного артрита 70
1.7. Лечение ревматоидного артрита 78
Глава 2. Клиническая характеристика групп пациентов, методы исследования и лечения 91
2.1. Клиническая характеристика групп пациентов 92
2.2. Методы клинического, лабораторного и инструментального исследования 98
2.3. Методы статистической обработки 113
Глава 3 Результаты исследования клинического полиморфизма суставного синдрома в дебюте ревматоидного артрита и недифференцированных артропатий среди европеоидного населения Сибири 118
3.1. Результаты исследования клинического полиморфизма дебюта ревматоидного артрита 119
3.2. Выявление неблагоприятных вариантов течения ревматоидного артрита с использованием прогностических индексов в целях определения долгосрочного прогноза развития болезни 127
3.3. Результаты исследования клинического полиморфизма дебюта недифференцированной артропатии среди европеоидного населения Сибири 134
Глава 4. Влияние специфичности возбудителей внутриклеточной и вирусной инфекции на формирование клинического полиморфизма суставного синдрома 146
4.1. Анализ исследования иммунной системы у пациентов с ревматоидным артритом и серонегативными спондилоартропатиями 147
4.2. Результаты исследования специфичности возбудителей урогенитальных инфекционных заболеваний у пациентов с дебютом суставного синдрома.. 155
4.3. Особенности суставного синдрома в дебюте ревматоидного артрита в зависимости от возбудителя УГИ 158
Глава 5. Результаты исследования состояния гемостаза у пациентов с различными вариантами течения ревматоидного артрита и дебютом серонегативных спондилоартропатий 164
5.1. Результаты исследования системы гемостаза у пациентов с ранним ревматоидным артритом 165
5.2. Результаты исследования системы гемостаза у пациентов с ревматоидным артритом в динамике наблюдения и в зависимости от степени активности заболевания 175
5.3. Сравнительный анализ состояния системы гемостаза у пациентов с ревматоидным артритом и серонегативными дебютами суставного синдрома 178
5.4. Влияние внутриклеточной, вирусной инфекций на характер иммунного ответа и состояние системы гемостаза у больных ревматоидным артритом 181
Глава 6. Уровень сывороточных цитокинов и их участие в различных нарушениях системы гемостаза у больных ревматоидным артритом 192
6.1. Уровень сывороточных цитокинов и тромбинемия у больных ревматоидным артритом 193
6.2. Уровень сывороточных цитокинов и нарушения в системе коагуляции у больных ревматоидным артритом 201
6.3. Уровень сывороточных цитокинов и система естественных антикоагулянтов у больных ревматоидным артритом 203
6.4. Уровень сывороточных цитокинов и система фибринолиза у больных ревматоидным артритом 207
6.6. Уровень сывороточных цитокинов и тромбоцитоз у больных ревматоидным артритом 215
6.7. Уровень сывороточных цитокинов и гиперагрегация у больных ревматоидным артритом 218
Глава 7. Результаты иммуногенетического обследования пациентов с различными вариантами течения ревматоидного артрита и недифференцированньгми серонегативными артропатиями 223
7.1. Ассоциированность промоторньтх участков провоспалительных и противовоспалительных цитокинов с развитием ревматоидного артрита и особенностями его клинического течения 224
7.2. Ассоциированность антигенов HLA с вариантами течения ревматоидного артрита 234
7.3. Ассоциированность антигенов HLA с дебютом серонегативной недифференцированной спондилоартропатии в сравнении с дебютом ревматоидного артрита 249
Глава 8. Оценка прогностической значимости клинических и лабораторных показателей для ранней диагностики ревматоидного артрита, прогноза вариантов течения и чувствительности к терапии 257
8.1. Зависимость эффективности иммуносупрессивной терапии от уровня сывороточных цитокинов у больных ревматоидным артритом 258
8.2. Алгоритм ранней диагностики ревматоидного артрита 265
8.3. Алгоритм раннего прогноза вариантов течения ревматоидного артрита 273
8.4. Алгоритм ранней диагностики эффективности терапии ревматоидного артрита и ее осложнений 277
Заключение 288
Выводы 309
Список литературы 313
- Система гемостаза как иммунорегуляторный участник воспаления при ревматоидном артрите
- Выявление неблагоприятных вариантов течения ревматоидного артрита с использованием прогностических индексов в целях определения долгосрочного прогноза развития болезни
- Анализ исследования иммунной системы у пациентов с ревматоидным артритом и серонегативными спондилоартропатиями
- Результаты исследования системы гемостаза у пациентов с ранним ревматоидным артритом
Введение к работе
Актуальность проблемы: Высокая социальная значимость ревматоидного артрита (РА) определяется преимущественным поражением лиц трудоспособного возраста, неуклонным прогресси-рованием болезни, ранней инвалидизацией и сокращением продолжительности жизни [Насонов Е.Л. и др., 2008]. В России ежегодно регистрируется 32 тыс. новых случаев РА, распространенность во взрослой популяции россиян составляет 2,34 на 1000 населения [Фоломеева О.М. и др., 2006]. Продолжительность жизни больных РА на 10-15 лет ниже популяционной, а пятилетняя выживаемость сравнима с таковой при ИБС с поражением трех коронарных артерий [Насонов Е.Л., 2003].
РА относится к числу наиболее дорогостоящих заболеваний. Высокие значения имеют все составляющие общих затрат на лечение и социальное обеспечение больных РА. Общая средняя стоимость одного больного в Москве к 2006 г. составила 1960 дол./год [Фоломеева О.М., Эрдес ILL, 2006]. Неудовлетворительные отдаленные результаты лечения, хронизация процесса привлекают внимание исследователей к ранней фазе суставного синдрома, когда обратимость морфологических изменений в тканях значительно выше, чем при продолжительном анамнезе [Moreland L.W., 2008; de Vries-Bouwstra J. et al., 2006].
Информативность используемых диагностических критериев в дебюте патологического процесса невелика, что связано с отсутствием четких признаков раннего РА. Среди возможных причин разнообразия вариантов дебюта и прогрессии болезни особое внимание исследователей уделяется генетическим специфичностям и факторам внешней среды, немалая роль среди которых отводится инфекционным агентам [Шубин СВ. и др., 2008; Taylor Р.С., 2007]. С определенными генетическими структурами связаны особенности функционирования иммунной системы, что может во многом предопределить развитие заболевания и особенности его течения. Формирование воспаления зависит от уровня продукции медиаторов воспаления, что также генетически детерминировано [Padyukov L. et al., 2003; Hirankarn N. et al., 2007]. Исследования в указанном направлении отражают развитие концепции патогенеза РА в настоящее время.
Достаточно интенсивно в последние годы изучаются взаимоотношения между воспалением и коагуляцией. Субклиническое течение гемостазиологических нарушений при РА способствует активации, пролиферации эндотелиальных, гладкомышечных и имму-нокомпетентных клеток сосудистой стенки, а несвоевременная диагностика коагуловаскулопатий - прогрессии заболевания, формированию деструктивных изменений в хряще и осложнений РА, среди которых ведущее место занимает атеросклероз - основная причина смертности больных РА [Насонов Е.Л., 2001].
Несмотря на наличие достаточного уровня знаний об участии иммунной системы, системы гемостаза, определенных генетических структур и факторов внешней среды в патогенезе РА, не определена специфичность указанных признаков для формирования заболевания и его прогрессии. Выявление стабильных во времени генетических профилей, влияющих на разные уровни регуляции синтеза белка и других факторов, способных участвовать в течении воспаления и обладающих значимой информативностью, может рассматриваться в качестве основы проведения последовательной диагностической процедуры патологического процесса [Коненков В.И.,1999].
Поскольку конечной задачей эффективного лечения РА является формирование ремиссии и увеличение продолжительности жизни до популяционного уровня, идентификация параметров, связанных с повышением риска неблагоприятных событий и смертности, может рассматриваться как первоочередная. Для более точного прогнозирования неблагоприятных прогрессирующих вариантов течения РА и эффективности терапии необходим анализ комплекса параметров, причастных к механизмам воспаления [Lindqvist Е. et al., 2005]. Для реализации этой задачи рекомендовано определение концентрации провоспалительных и противовоспалительных цито-кинов [Larsson Е. et al.,2002], проведение индивидуального анализа генотипа этих цитокинов и индивидуального одномоментного анализа нескольких лабораторных параметров в сочетании с генотипом пациента [Marinou I. et al., 2007].
Таким образом, клинический полиморфизм РА формируется на фоне различий в иммунопатологических механизмах болезни, обусловленных факторами внешней среды и генетической составляющей. Комплексный анализ данных, отражающий структуру болезни, позволит оценить их значимость в качестве маркеров неблаго-
приятного прогноза и рекомендовать для клинического использования.
Цель исследования: оценить эффективность симптомоком-плекса информативно значимых иммуногенетических параметров, состояния цитокиновои сети, иммунной и гемостатических систем для прогноза клинического течения и эффективности терапии ревматоидного артрита
Задачи исследования
Провести анализ клинических особенностей дебюта суставного синдрома с реализацией в ревматоидный артрит или серо-негативные артропатии среди европеоидов Сибири с учетом выраженности активности воспалительного процесса, состояния системы иммунитета, гемостаза и нарушений функции суставного аппарата.
Оценить характер взаимосвязи воспаления и васкулопатии, влияние активности патологического процесса, баланса про- и противовоспалительных цитокинов, специфичности урогени-тальной внутриклеточной и вирусной инфекции, особенностей клинического течения и продолжительности болезни на характер и степень выраженности нарушений в системе гемостаза при ревматоидном артрите. Оценить информативность, специфичность этих признаков, их влияние на характер иммунного ответа и прогноз заболевания.
Провести комплексный анализ соотношения циркулирующих про- и противовоспалительных цитокинов, аллельного полиморфизма регуляторных участков генов этих цитокинов у пациентов с ревматоидным артритом с различной активностью воспалительного процесса и состоянием системы гемостаза
Изучить характер ассоциированности аллелей и генотипов промоторных участков генов про- и противовоспалительных цитокинов, специфичностей HLA-комплекса с развитием ревматоидного артрита и особенностями его клинического течения.
5. Оценить зависимость эффективности иммуносупрессивной болезньмодифицирующей терапии и применения ингибитора
TNF-a от уровня сывороточных цитокинов до начала лечения и динамики их концентраций в процессе терапии.
6. Оценить информативность и провести клиническую апробацию комплексного анализа признаков выявления специфичности иммуногенетических признаков, показателей выраженности васкулопатии и нарушений гемостаза, цитокинового профиля для характеристики вариантов течения РА
Научная новизна
В настоящей работе проведено комплексное исследование участия генетических и средовых факторов в формировании полиморфизма РА среди европеоидного населения Сибири.
Впервые выявлены особенности изменений системы гемостаза на ранней и поздней стадиях ревматоидного воспаления, что указывает на роль коагуляционных и фибринолитических процессов в эволюции РА.
Впервые установлена взаимосвязь концентраций про- и противовоспалительных цитокинов, а также факторов гемокоагуляции в поддержании аутоиммунного воспаления и в характере прогресси-рования РА, что позволяет определить новые звенья его патогенеза.
Впервые установлена взаимосвязь уровня про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови и аллелей полиморфных участков промоторных регионов кодирующих их генов с эффективностью проводимой иммуносупрессивной, биологической анти TNF-a терапии и прогностическая значимость динамики изменения концентрации отдельных цитокинов в процессе лечения.
Впервые показано, что аллельные варианты полиморфных участков промоторных зон генов провоспалительных и антивоспалительных цитокинов ассоциированы с вариантами клинического течения РА и эффективностью его терапии базисными препаратами и биологическим агентом.
Впервые рассчитана специфичность и информативность комплекса признаков для оценки возможности диагностики РА на ранних стадиях, прогнозирования степени тяжести, течения и эффективности терапии.
Выявлены информативные критерии оценки предрасположенности и устойчивости дифференцируемых состояний и обосновано проведение последовательной диагностической процедуры.
Показана возможность использования комплекса показателей для объективизации контроля над эффективностью проводимой терапии.
Практическая значимость
Проведенные исследования показали, что установленная закономерность формирования ревматоидного артрита и вариантов его течения от изменений системы гемостаза позволяет прогнозировать течение патологического процесса и, соответственно, подбирать адекватные терапевтические программы.
Доказанная роль активации коагуляционных процессов на ранних стадиях аутоиммунного воспаления суставов и в динамике его развития определяет целесообразность использования корреги-рующих нарушения гемостаза препаратов в лечебных схемах.
Продемонстрирована динамика изменения уровня про- и противовоспалительных цитокинов в ходе иммуносупрессивной терапии и возможность использования комплексного анализа их уровня в сыворотке крови в качестве прогноза эффективности планируемой программы терапии у больных РА.
Верификация генотипа генов, кодирующих продукцию про- и противовоспалительных цитокинов, участвующих в патогенезе ревматоидного артрита, позволяет прогнозировать эффект терапии иммуносупрессивными препаратами или ингибитором TNF-a. Данный подход позволяет избежать необоснованного назначения дорогостоящей терапии биологическими агентами пациентам с генетическими признаками прогноза заведомо неэффективной терапии и проводить индивидуализированное назначение этих препаратов пациентам с генетическими признаками прогноза высокой эффективности данного вида лечения.
На основании выделения информативных признаков разработан комплексный подход верификации диагноза РА на ранних стадиях болезни, прогноза варианта течения, что позволяет целенаправленно выбирать эффективный и безопасный метод терапии.
Основные положения, выносимые на защиту:
Трудности диагностики ревматоидного артрита в дебюте заболевания обусловлены полиморфизмом его клинических проявлений, специфичность которых недостаточно выражена. Выявление стабильных генетических признаков и биологических маркеров состояния иммунной системы позволяет выделить информативные признаки с высокой диагностической значимостью.
Взаимодействие медиаторов воспаления с различными звеньями свертывающей и противосвертывающей систем влияет на формирование клинических вариантов болезни, выраженность воспаления и степень прогрессии ревматоидного артрита.
Исследование уровня про- и противовоспалительных цитоки-нов в сыворотке крови и генотипа промоторных участков генов цитокинов до начала терапии позволяет прогнозировать варианты клинического течения РА и эффективность терапии базовыми препаратами и биологическим агентом.
Комплексный прогностический подход с использованием последовательной диагностической процедуры позволяет выявлять трудные для верификации варианты дебюта суставного синдрома, неблагоприятные варианты течения и проводить доказательную процедуру индивидуального подбора терапии.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтического и консультативного отделений НИИ клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН, МСЧ-168 г.Новосибирска, а также в работу Ревматологического центра г.Новосибирска.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на Пятом съезде ревматологов России (Москва, 2009), Международной конференции «Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии» (Новосибирск, 2008), IV Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Рассеянный склероз: трудности диагностики и курации» (Новосибирск, 2009), Иммунологическом форуме (Москва, 2008), Первом Сибирском конгрессе акушеров-гинекологов и дерматовенерологов (Новосибирск, 2006), городских научно-практических конференци-
ях г. Новосибирска (2002-2009гг), Конгрессе европейской противоревматической лиги (EULAR, Копенгаген, 2009), Евразийском симпозиуме (Чолпон-Ата, 2009), XXIII EAACI Конгрессе (Амстердам, 2004), XII международом конгрессе по иммунологии (2004), Третьем международном конгрессе по аутоиммунитету (Женева, 2002), Сессии РАМН (Москва, 2009), Семинаре НИИКЭЛ СО РАМН (Новосибирск, 26 февраля 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 62 статьи в отечественных и международных журналах и сборниках, из которых 10 статей, опубликованных в ведущих рецензируемых журналах и изданиях, определенных Высшей аттестационной комиссией МО РФ для публикаций основных результатов докторских диссертаций, три соавторства в монографиях, один патент.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя и приложения.
Диссертация изложена на 361 странице машинописного текста и иллюстрирована 58 таблицами, 9 рисунками, 1 схемой, содержит приложения. Библиографический указатель включает 486 источников, из них 60 отечественных и 426 зарубежных.
Система гемостаза как иммунорегуляторный участник воспаления при ревматоидном артрите
Взаимоотношения между воспалением и коагуляцией достаточно интенсивно изучаются последние годы. С одной стороны, воспаление активирует коагуляционный каскад и протромботические реакции, с другой -гиперкоагуляция также может инициировать и поддерживать воспаление [180].
Нарушения в системе гемостаза играют существенную роль в патогенезе РА. Субклиническое течение гемостазиологических нарушений способствует активации, пролиферации эндотелиальных, гладкомышечных и иммунокомпетентных клеток сосудистой стенки, а несвоевременная диагностика коагуловаскулопатий - прогрессии заболевания, формированию осложнений РА, среди которых ведущее место занимает атеросклероз. Выявлены достоверные ассоциации между прогрессией атеросклероза, кардиоваскулярной смертностью у больных РА с уровенем Е-селектина, образованием тромбоцитарно-лейкоцитарных комплексов, другими параметрами гемостаза и уровнем воспаления [252]. Воспалительный процесс при РА инициируется и формируется под влиянием эндогенных и экзогенных факторов, локализуясь в пораженных суставах и генерализованно [1]. В качестве активаторов воспаления рассматриваются помимо провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-lp\ IL-17) активаторы протеиназ, оксидантов, иммунологические стимулы (антигены, аутоантитела, в том числе антифосфолипидные) и разнообразные вирусные и инфекционные агенты (ЦМВ, ВЭБ, аденовирус), с которыми связывается роль в инициации, поддержании активности и прогрессии аутоиммунных заболеваний [103,345,364].
Воспаление при РА характеризуется усиленным кровоснабжением вовлеченной в патологический процесс области, повышенной проницаемостью капилляров и миграцией лейкоцитов. Основной мишенью поражения сосудистого русла при РА и других РЗ является эндотелий сосудистой стенки. В то же время эндотелий рассматривается как важная саморегулирующая структура системы гемостаза.
Эндотелий представляет собой физиологический барьер между током крови и подлежащими тканями. Поддержание васкулярного гомеостаза эндотелия осуществляется синтезом и экспрессией различных вазоактивных субстанций и молекул. Эндотелий ответственен за поддержание стабильности тонуса сосудов, антитромботического и антикоагулянтного баланса крови, контролирование артериального давления, регуляцию миграции лейкоцитов из сосудов в ткани. Эндотелий контролирует рост, развитие и дифференцировку сосудистой стенки, участвует в адгезии и агрегации тромбоцитов, коагуляции и фибринолизе [328]. Миграция лейкоцитов контролируется экспрессией молекул адгезии, способных притягивать и прочно скреплять лейкоциты после стимуляции тромбином, цитокинами И эндотоксинами. Основными1 трансмембранными протеинами, участвующими в миграции лейкоцитов, рассматриваются Р-селектин, Е-селектин, L-селектин, молекулы межклеточной адгезии-І (ICAM-I) и молекулы адгезии клеток сосудистой стенки (VCAM-I).
Взаимодействие между тромбином и эндотелием контролируется функцией тромбоцитов, коагуляцией и фибринолизом, что способствует поддержанию нормальной вязкости крови через антикоагулянтные и антитромбоцитарный эффекты. Этот процесс включает в себя синтез и секрецию NO, PGI2, тромбоцитактивирующего фактора (PAF), фактора фон Виллебранда (vWF) и повышение проницаемости эндотелия. Для контроля над фибринолизом эндотелий секретирует тканевый активатор плазминогена (tPA) и ингибитор тканевого активатора плазминогена-І (PAI-I).
Нарушение или дисрегуляция этих механизмов приводит к активации эндотелия, что характеризуется его дисфункцией и воспалением, следствием чего является формирование атеросклероза [108]. Воспаление сопровождается выделением высокочувствительного С-реактивного протеина (СРП), повышение которого рассматривается в качестве маркера прогрессии атеросклероза. Проспективные исследования показали, что не только СРП, но и другие острофазовые структуры, как например- IL-1, связаны с риском формирования кардиоваскулярных заболеваний [334].
Эндотелий активируется вследствие воздействия разнообразных агентов: интерлейкины, аутоантитела, липопротеиды низкой- плотности. Активация эндотелия инициируется нарушением- целостности сосуда, повышением экспрессии и высвобождением молекул межклеточной адгезии, изменением тромбо-антитромботического соотношения, секрецией различных цитокинов и дисрегуляцией HLA-молекул. Эти нарушения предшествуют воспалению эндотелия. Повышается вероятность тромбоза. Активации лейкоцитов способствует высвобождение энзимов, цитокинов, хемокинов, ростовых факторов с последующим каскадом вовлечения пролиферации» клеток гладкой мускулатуры и формированием сгустка [108,197].
При системных аутоиммунных заболеваниях в воспалительный процесс вовлекаются многие органы и системы. Вследствие активации эндотелия увеличивается уровень растворимых молекул адгезии, тромбомодулина и NO [110,395]. Повышается экспрессия VCAM-I, ICAM-I, Е-селектина на поверхности эндотелия. Антитела к фосфолипидам, эндотелию и различные другие специфичные и неспецифичные антитела способны индуцировать активацию эндотелия in vitro [171]. BJ.Bloom и соавт. выявили достоверное увеличение уровня антиэндотелиальных антител (АЕСА) у больных РА [82]. Высокая концентрация АЕСА находилась в прямом соответствии . с показателями клинической, лабораторной активности и показателями гемостаза, характеризующими активацию эндотелия и тромбинемию: vWF, фибрин-мономерные комплексы, растворимые формы ICAM-I, Е-селектина [82].
Активация эндотелия при РА сопровождается повышением уровня молекул адгезии (sICAM-1, sE-селектин). Уровень последних коррелирует с гемостазиологическими факторами эндотелиального происхождения и с Т-клеточной активацией, осуществляемой через IL-2sRa [72]. Повышенная концентрация провоспалительных цитокинов IL-6, IL-1, TNF-a в сыворотке крови способствует активации эндотелия сосудистой стенки. Медикаментозная супрессия IL-6 сопровождалась уменьшением концентрации в сыворотке крови адгезивных молекул VCAM-1, ICAM-I, ELAM-1 и лабораторных показателей активности у больных РА [147].
Трансэндотелиальной миграции лейкоцитов предшествует их адгезия к эндотелию с последующим накоплением в очаге воспаления и лимфоидной ткани. Процесс адгезии клеток между собой и с экстрацеллюлярным матриксом происходит с участием молекул межклеточной адгезии и занимает значительное место в процессе ремоделирования тканей при воспалении.
Дискутируется роль молекул межклеточной адгезии в развитии синовиального воспаления, регулирования миграции лейкоцитов через механизм лейкоцитарно-эндотелиального взаимодействия, инфильтрирования синовиальной оболочки мононуклеарами, их активации, формирования характерной гиперплазии синовии [408]. S.K.Agarwal и соавт. в эксперименте убедительно продемонстрировали участие Е- и Р-селектина, CD 11 a/CD 18, а4{Н-интегрина, кадхерина -11 в инициации и поддержании синовильного воспаления [74]. Молекулы межклеточной адгезии выступают в качестве медиаторов лейкоцитарного взаимодействия и играют важную регуляторную роль. Точкой приложения можно считать ингибицию CD44/VLA-4 лиганда, что снижает клинические проявления воспаления в суставах в модели артрита [253]. У Е/Р-селектин мутантных мышей достоверно повышена экспрессия IL-ір в суставах и сыворотке [187]. F.Austrup и соавт. показали, что Е- и Р-селектины являются специфическими медиаторами Th-І лейкоцитов [327].
В настоящее время накоплен большой фактический материал о роли провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8) и эндотелиального ростового фактора в индукции и регуляции экспрессии молекул адгезии на эндотелии и лейкоцитах у больных РА [409]. Исследователями выявлены прямые корреляции показателей уровня молекул межклеточной адгезии (Е-селектин, ICAM-1, ICAM-3, VCAM-1, L-селектин, Р-селектин) с лабораторной активностью РА (СОЭ, СРП) [64,393,408,409,411]. Концентрации в сыворотке крови указанных адгезивных молекул превышают соответствующие значения в популяциях здоровых людей или пациентов с остеоартритом, но значение этих изменений для клинической практики неспецифично в исследованных популяциях.
Выявление неблагоприятных вариантов течения ревматоидного артрита с использованием прогностических индексов в целях определения долгосрочного прогноза развития болезни
Как показал анализ клинического течения раннего РА, дебют болезни чрезвычайно полиморфен. С повышением клинической и лабораторной активности суставного синдрома, как правило, заканчивается моносимптомный этап заболевания, повышается обращаемость в специализированные лечебные учреждения, что повышает вероятность верификации диагноза. Своевременное назначение болезньмодифицирующей терапии способствует благоприятному течению РА у значительного числа пациентов [65,311,319]. Неблагоприятные формы болезни чаще развиваются у нелеченных пациентов, в случаях поздней обращаемости и несвоевременной диагностики заболевания, формировании резистентности к определенным видам терапии, непереносимости к лекарственным препаратам, прогрессии сопутствующей патологии. Помимо организационных вопросов с мониторированием заболевания особое значение следует придавать возможности разработки критериев прогноза неблагоприятного течения, неконтролируемой прогрессии РА на ранних стадиях болезни [123,282].
В настоящем исследовании была поставлена задача выявления факторов неблагоприятного прогноза РА в исследуемой группе из 101 пациента с ранним РА, которые наблюдались в динамике. Для решения этой задачи у пациентов определялись индексы тяжести течения РА по W.Wilke et al. [2], Д.Е. Каратееву и М.М. Ивановой [21] . Данные индексы тяжести признаны высокоинформативными на этапе выбора болезньмодифицирующей терапии и оценки ее эффективности в динамике, в связи с чем было принято решение оценить возможности данных подходов в дебюте РА и для проспективной оценки тяжести течения болезни. Определение индексов проводилось на момент диагностики РА и через пять лет от начала болезни, которые считаются максимально активными в плане прогрессии деструкции. Полученные результаты сопоставлялись с клиническими данными, скоростью рентгенологической прогрессии в избранные для сравнения точки исследования.
Пятилетний период наблюдения за пациентами с РА, высокой и умеренной степенями активности в своем дебюте, принимающими болезньмодифицирующую терапию, показал следующую динамику активности ревматоидного воспаления по индексу DAS28 (табл.9). В точке наблюдения через 5 лет от начала исследования 3,2% пациентов находились в состоянии ремиссии, 11,8% больных имели низкую активность заболевания. Выявлено значительное количество «неответчиков» на различные виды болезньмодифицидующей терапии - пациентов с высокой степенью активности (39,8%).
Пациенты с умеренной активностью представляли собой практически половину всех наблюдений. Анализ динамики индекса активности DAS28 в общей группе не выявил позитивной динамики активности заболевания в заданный период времени, как и индекс активности по Д.Е.Каратееву и М.М.Ивановой.
Высокий процент активных пациентов при оценке популяции через пять лет является определяющим объяснением полученным данным (табл. 10). Индекс активности W.Wilke показал себя на данной популяции пациентов более чувствительным. Его достоверное снижение при более жестких требованиях к уровню составляющих параметров (ЧБС, продолжительность утренней скованности) отражает положительную динамику активности болезни через пять лет от момента дебюта в исследуемой популяции. Данные результаты согласуются с отклонением общей активности РА в сторону преобладания умеренно и минимальноактивных вариантов при детальном анализе DAS28 в сравнении с дебютом болезни (см.табл.9).
Общеизвестно, что в общей структуре больных РА категория пациентов, резистентных к лечению или проявляющих побочные эффекты к иммуносупрессивнои терапии, достаточно представительна, а процент ремиссии не превышает 25% [41]. Методы биологической терапии позволяют повысить эффективность терапии и перевести заболевание в состояние ремиссии у половины пациентов, страдающих РА. Каким образом выделить прогностически неблагоприятные варианты на ранней стадии развития заболевания и возможно ли это на этапе амбулаторного наблюдения пациента в стадии недифференцированного артрита - остается неясным.
В настоящем исследовании сделана попытка использовать известные прогностические коэффициенты-индексы тяжести течения РА в группе пациентов с коротким анамнезом заболевания. В табл.П.2 представлены результаты расчетов индексов тяжести по Д.Е.Каратееву, М.М.Ивановой (ИТк) и W.Wilke (HTw) в исследуемой группе пациентов в двух временных периодах: на ранних сроках формирования РА и по истечении пяти лет от момента постановки диагноза. Произведен сравнительный анализ соответствия полученных индексов с результатами тяжести рентгенологического прогрессирования по методу A.Larsen [284]. Поскольку основной идеей создания методов прогнозирования течения заболевания является выявление злокачественных форм болезни, далее представлен анализ возможности прогнозирования тяжелого течения РА выбранными методами в сравнении со степенью рентгенологического прогрессирования по методу A.Larsen. Достоверности использования каждого из индексов в ходе эволюции заболевания различны. Сравнительный анализ результатов ИТк и HTw в дебюте с контрольной точкой через 5 лет от начала болезни, которой соответствует измерение рентгенологической прогрессии РА за истекший период времени, показало, что выбранные индексы обладают низкой чувствительностью. Индекс Wilke W. показал повышенную частоту прогноза формирования тяжелых форм РА при оценке в дебюте. Определение тяжести течения РА любым из выбранных методов на пятом году болезни соответствует результатам исследования рентгенологической прогрессии. Поскольку ИТк учитывает клинические характеристики пациента на момент обследования в период развернутой фазы РА, то некоторое превышение численного выражения индекса A.Larsen может свидетельствовать о его значимости в клинической практике и необходимости включения в программы мониторинга за пациентом.
Сравнительный анализ эффективности использования выбранных индексов для прогнозирования характера течения РА в дебюте и на стадии сформированных рентгенологических изменений показал их равнозначное значение у больных с продолжительным анамнезом болезни (табл.11).
Как продемонстрировали полученные данные, индексы тяжести течения РА по методам Д.Е.Каратеева и М.М.Ивановой, W.Wilke отражают состояние больного с РА на момент счета и необходимы для определения выбора тактики терапии.
Была сделана попытка оценки выбранных индексов в динамике. Предполагалось, что тяжесть течения, определенная в дебюте болезни будет определять характер РА в будущем. Как видно из данных, представленных в табл.П.З, состояние артрита на ранних сроках заболевания, оцененное ИТк и HTw как тяжелое при реальной оценке состояния через пять лет не соответствует данным прогноза. Недостаткам каждого из методов имеются весьма логичные объяснения. Гиподиагностика тяжелых форм, полученная при подсчете индекса Д.Е.Каратеева и М.М.Ивановой, отражает морфологическое состояние болезни на этапе определения. В дальнейшем заболевание под влиянием случайных или генетических факторов у части больных получает прогрессивное развитие, что и отражается в большем количестве деструктивных форм болезни к исходу пяти лет наблюдения, чем предполагалось в дебюте. Значительная гипердиагностика тяжелых форм РА по методу HTw, определенная на ранней стадии болезни, прогрессивно снижается по данным объективного наблюдения за пациентами в динамике, что можно объяснить следствием болезньмодифицирующей терапии. В результате для долгосрочного прогноза тяжести РА оба метода можно признать малоинформативными, но полезными на момент принятия решения в выборе ближайших терапевтических подходов. Для оценки тяжести заболевания в перспективе необходим выбор критериев стабильных во времени, но достоверно связанных с прогрессией РА. К таким методам могут быть отнесены генетические маркеры болезни.
Средние величины прогностических коэффициентов HTw, ИТк, ПрФ, определенных на различных клиникоморфологических этапах болезни (точки наблюдения 0 и 5 лет), достоверно различались при сравнении раннего РА с продвинутой стадией болезни в представленной популяции пациентов (см.табл.П).
Индекс тяжести и фактор прогноза по Wilke W, опираясь на показатели активности и следующие за ней функциональные и деструктивные изменения в течение последних шести месяцев, отражают статус пациента и оцениваемой популяции в связи с остротой текущего воспаления. В связи с этим указанные индексы не смогут помочь в долговременном прогнозе характера течения РА, особенно на этапе формирования заболевания. Достоверное усугубление индекса тяжести по Д.Е.Каратееву и М.М.Ивановой в связи с прогрессией болезни основано на использовании параметров, отражающих необратимые изменения в суставах, приобретенных за весь период болезни, что может быть полезным в прогнозировании течения РА в ближайшей перспективе.
Анализ исследования иммунной системы у пациентов с ревматоидным артритом и серонегативными спондилоартропатиями
В соответствии с задачами настоящего исследования был проведен сравнительный анализ иммунологического обследования пациентов с ранним РА и в динамике его развития, на этапе сформированной клинико-морфологической нозологии, а также у пациентов с дебютными серонегативными состояниями (РеА и НАЛ). Осуществлена оценка значимости полученных результатов для прогноза и ранней дифференциальной диагностики.
Осуществлен анализ данных обследования 484 пациентов, распределенных в четыре клинические группы. В первую группу включен 291 пациент с диагнозом РА давностью не менее 2-х лет. Во вторую группу вошли больные с ранним РА (п=101). Третью (п=37) и четвертую (п=55) группы составили пациенты с дебютными формами серонегативных спондилоартропатий (РеА и НДА). В контрольную группу включены 78 практически здоровых жителей г. Новосибирска обоих полов (38 мужчин и 40 женщин).
В табл.П.4 представлены результаты сопоставления средних величин иммунологических параметров исследуемых нозологии с группой контроля и между заболеваниями. Как показал сравнительный анализ, все исследуемые ревматические заболевания отличаются от популяции здоровых лиц недостаточностью фагоцитарной активности моноцитов (р 0,01-0,001), гранулоцитов (р 0,01 -0,001), увеличением продукции IgM (р 0,05-0,01) и концентрации в сыворотке разнообразных антител: к ДНК (р 0,05-0,001), к КЛ (р 0,01-0,001), к ТГ (р 0,05-0,01), к МФТ (р 0,05-0,001). При РА выявленные нарушения соответствуют существующим представлениям о ведущей роли В-лимфоцитов в иммунопатогенезе заболевания. Характерным лабораторным признаком РА является появление в сыворотке и синовиальной жидкости пациентов специфических антител (РФ, аССР и др.) и широкого спектра неспецифических антител. Аутоантитела также выявляются в иммунокомплексных депозитах и значительно прирастают в количестве с увеличением продолжительности РА (р 0,05), поддерживая и пролонгируя через систему комплемента процесс воспаления.
При серонегативных состояниях специфических серологических маркеров заболевания по настоящий момент не выявлено, но образование и выявление в сыворотке пациентов многочисленных неспецифических аутоантител соответствует их аутоиммунной природе. При этом иммунокомплексность была нехарактерна для пациентов с РеА и НАЛ в отличие от группы больных с РА (р 0,05-0,01).
На фоне антигенной стимуляции активизируются различные пути метаболизма и элиминации антигенов, в частности, антигены подвергаются фагоцитозу при участии клеток мононуклеарной фагоцитирующей системы. Одна из концепций об иммунопатогенезе РА основана на роли моноцитов-макрофагов, синтезирующих провоспалительные цитокины. В соответствии с данной теорией активация макрофагов определяет эффекторные функции патогенеза, тогда как активация CD4+ Т-лимфоцитов по Th-І типу -иммунорегуляторные эффекты, поскольку способность активированных Т-лимфоцитов стимулировать синтез макрофагами «провоспалительных» медиаторов играет фундаментальную роль в развитии воспаления при РА. Анализ исследуемых выборок показал количественные и функциональные нарушения макрофагального и Т-звеньев иммунитета у больных РА в сравнении с группой здоровых лиц. У больных РА в сыворотке крови выявлялось повышенное содержание CD4+ лимфоцитов (р 0,05) , гранулоцитов (р 0,001), моноцитов (р 0,001) и изменение их функциональных показателей (р 0,01). Уровень CD4+ соответствовал нормативному у пациентов с дебютом недифференцированных серонегативных состояний, что соответствует более ранним иммунорегуляторным изменениям у пациентов с РА (р 0,001).
Фагоцитарно-макрофагальные нарушения являются преимущественными во всех выделенных для исследования группах пациентов. При исследуемых нозологиях отмечено абсолютное снижение количества натуральных киллеров, максимально выраженное в группе пациентов с РА (р 0,001) независимо от продолжительности анамнеза заболевания, что может быть связано с большей инфицированностью различными вирусами и участие последних в развитии, поддержании активности и прогрессии РА [345]. Изменения вышеперечисленных параметров у больных РА определяются вне зависимости от продолжительности анамнеза болезни.
Значительно больший интерес представляют полученные различия между нозологиями и при сравнении групп пациентов с РА соответственно продолжительности заболевания. При сравнительном анализе выделяется популяция больных реактивным урогенным артритом. В отличие от других нозологии наличие инфекционного агента не изменяет нормальный объем циркулирующего пула лимфоцитов, чем максимально отличается от пациентов с ранним РА (р 0,001) и РА с продолжительным анамнезом (р 0,01). При этом уровень CD4+ лимфоцитов - наиболее низкий у больных РеА при сравнивании групп пациентов. Возможно, более низкое содержание CD4+ лимфоцитов в сравнении с дебютами других ревматических заболеваний способствует развитию самого РеА, поскольку в данных условиях элиминации возбудителя затруднена. Может также рассматриваться вариант со вторичным снижением популяции CD4+ на фоне внутриклеточной или вирусной инфекции. Это подтверждается абсолютной недостаточностью функции фагоцитарных моноцитов (р 0,001), причем уровень их снижения у больных РеА максимален в сравнении с другими недифференцированными серонегативными артритами (р 0,001).
Концентрация сывороточного IgM превышает популяционные значения у пациентов с продвинутым во времени РА (р 0,01). Вероятно, это влияет на неспецифический синтез антител к тканям щитовидной железы, кардиолипинам, ДНК.
Наиболее благоприятное состояние различных звеньев иммунной системы у пациентов с впервые выявленной НАЛ. Это обусловлено нозологической неоднородностью группы пациентов, из которых более половины (61,8%) выздоравливают в будущем или страдают осложнением острого артрита в виде гонартрита без признаков системной активности. Пациенты с НАЛ имеют относительно сохранную фагоцитарную функцию (р 0,01), нормальные показатели гуморального иммунитета за исключением продукции разнообразных аутоантител, но данный профиль более благоприятен, чем при других нозологиях.
Проведено исследование состояния иммунного статуса при РА в сравнении с донорами и в связи с различной продолжительностью болезни. Острота процесса и состояние вне воздействия иммуносупрессивной терапии определяют специфику нарушений при раннем РА. Необходимо отметить сниженный объем циркулирующих лимфоцитов (р 0,05) при преобладании CD4+(p 0,05) . Активация последних приводит к поляризации иммунного ответа по ТЫ типу - нарушение баланса синтеза «провоспалительных» (TNF-a, IL-1, IFN-y, IL-8, IL-15, IL-16, IL-17) и «антивоспалительных» (pIL-1 PI, IL-10, IL-4, IL-11, IL-13, IL-5) цитокинов в сторону первых. Необходимо отметить, что преобладание CD4+ лимфоцитов стабильно в динамике развития заболевания и не меняется под влиянием терапии, что позволяет отнести данные изменения к специфическим иммунопатологическим особенностям РА.
Не менее важна роль моноцитарно-макрофагального звена. При оценке активности ГЗТ-эффекторов при раннем РА было зарегистрировано повышение индекса ингибиции миграции лимфоцитов в сравнении с дебютом серонегативных состояний (р 0,05), продвинутым во времени РА (р 0,05) и популяцией здоровых людей (р 0,01). Это характеризует миграционный потенциал эффекторов фагоцитоза, продукцию лимфоцитами фактора ингибирующего миграцию и величину активности всех клеточных элементов крови, участвующих в ГЗТ-реакциях. Активность нейтрофилов и моноцитов в фагоцитозе отражают эффекторный компонент в механизме патогенеза РА с активацией макрофагов, синтеза ими провоспалительных медиаторов, поддерживающих воспаление и вызывающих деструкцию сустава. Этот механизм является определяющим на стадии прогрессии деструктивных изменений при РА (р 0,01), что свидетельствует о выраженности структурных изменений в хряще и субхондральной кости на первых месяцах клиники суставного синдрома при РА. Низкий уровень гранулоцитов коррелировал с дефицитом CD16+ (R по Spearmen 0,200, р=0,011), что может соответствовать общности участия в элиминации возбудителя.
Результаты исследования системы гемостаза у пациентов с ранним ревматоидным артритом
В группе пациентов с непродолжительным анамнезом РА, соответствующим критериям ACR 1987 года, проводилось исследование системы гемостаза на этапе установления диагноза, до начала использования болезньмодифицирующей терапии. Распределение отдельных показателей системы гемостаза представлено в табл.П.13.
Общий анализ данных состояния функции системы гемостаза у больных РА на ранней стадии заболевания при отсутствии болезньмодифицирующей терапии проводился в сравнении с группой здоровых лиц. Больные РА имели значимые отклонения в различных звеньях свертывающей и противосвертывающей систем крови. Повышение агрегационных свойств плазмы, богатой тромбоцитами, после добавления к ней разных количеств гемолизата (в тесте ГАТ) с последующей активацией лейкоцитов (ЛТА) сопровождались гиперкоагуляцией (по укорочению АКТ). Результатом вышеприведенных нарушений служит формирование тромбинемии. Формированию хронического воспалительного процесса способствуют нарушения фибринолитической активности с ее выраженным функциональным дефицитом. Дефицит фибринолитической активности может формироваться и вследствие текущего воспаления, что соответствует гипотезе продолжительном анамнезе заболевания до момента формирования суставного синдрома.
Для верификации нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза проводилось исследование средних значений агрегационной функции тромбоцитов. Используемые технологии значимых изменений не выявили. Среднее значение теста ГАТ 10 6 составило 40,1±1,1 сек, что соответствует нижним нормативным значениям и склонности к гиперагрегации. Следует отметить, что процент лиц, имеющих значения ГАТ 10 6 менее 40 сек (гиперагрегация), составил 51,5%. Указанные данные свидетельствует о скрытой гиперагрегации у половины всех обследованных пациентов с ранним РА. В более высокой концентрации гемолизата собственных отмытых эритроцитов, являющихся источником АДФ и других стимуляторов агрегации, средний показатель в группе больных ранним РА соответствовал средним нормативным значениям. Поскольку малые концентрации гемолизата коррелируют с прогрессией антиаггрегационного потенциала можно предположить более значительную склонность к тромбообразованию в исследуемой популяции.
Среди пациентов, выделенных из общей группы больных рРА по принципу наличия у них гиперагрегации, обусловленной активацией тромбоцитов, выявлены следующие корреляционные связи. Пациенты с повышенным содержанием продуктов деградации фибрина в плазме имели угнетение фибринолиза (R=0,50, р 0,05), недостаточная эффективность которого является одним из звеньев поддержания тромбоваскулита (табл.18). Степень функциональной недостаточности ХПа зависимого фибринолиза и количества ранних фибрин-мономеров соответствовали высокой степени лабораторной активности у больных ранним РА по показателям СОЭ (R=0,270 и R=0,370) и СРП (R=0,280 и R=0,420 соответственно). Высокая лабораторная активность у пациентов с гиперагрегацией по показателю СОЭ закономерно влекла за собой синтез лейкоцитарно - тромбоцитарных агломератов (R=0,30), повышенный синтез фибриногена (R=0,43), что ранее было показано в исследованиях Freedman J.E. и EndresenG.K. [170,194]. Уровень фибриногена (ФВ) достоверно коррелировал с концентрацией СРП (R=0,45). В исследуемой выборке нами выявлена прямая корреляционная связь уровня волчаночного антикоагулянта (ВА) с показателем СОЭ (R=0,31).
Показатели клинического статуса (ЧБС, ЧПС, индекс Ritchie, продолжительность утренней скованности, уровень боли (ВАШ), функциональная активность пациентов (HAQ) коррелировали с уровнем лабораторной активности РА по значениям СОЭ и СРП (табл. 19).
Образование лейкоцитарно-тромбоцитарных комплексов определено нами на ранних этапах формирования РА и верифицировано как специфическое изменение системы гемостаза. Изучение проводилось с помощью теста лейкоцитарно-тромбоцитарной агрегации - ЛТА и физиологической ЛТА. Выявлена абсолютная лейкоцитарно-тромбоцитарная гиперагрерация в исследуемых тестах (8,67±0,3сек и 7,63±0,2сек соответственно) в сравнении с нормативными значениями (р 0,001).
При выделении в отдельную группу больных ранним РА с гиперагрегацией была выявлена более высокая клиническая и лабораторная активность в сравнении с пациентами, имеющими нормальное содержание межклеточных агрегатов (р 0,001) (табл.П.14). Число вовлеченных в патологический процесс суставов (р=0,0007) , выраженность боли (р=0,0002) и связанной с ней функциональной недостаточности (р=0,013) закономерно сочетаются с повышением индекса DAS28 (р=0,00004) в группе пациентов с повышенной лейкоцитарно-тромбоцитарной агрегацией. Соответственно, более агрессивный суставной синдром в условиях гиперагрегации сопровождается значимым ускорением СОЭ (р=0,006) и СРП (р=0,01). Агрегация лейкоцитов в процессе гиперпродукции субэндотелиальных конгломератов происходит содружественно со снижением функции моноцитарных фагоцитов (р=0,043). По данным литературы данный процесс напрямую зависит от гиперпродукции провоспалительных цитокинов Th-1 (TNF-a, 1Ь-1,ГЬ-6, IFN-y), активирования ими эндотелия, стаза нейтрофилов и индукции экспрессии Е-селектина [108,197].
Гемостатические процессы, обусловленные воспалением, взаимосвязаны. Изменения агрегации сопровождаются ускорением коагуляции (АКТ -МА) 95,96±0,99) с преимущественно сохраненным потенциалом естественного антикоагулянта АТШ (105,88±3,54) - количество пациентов с уровнем АтШ ниже норматива не превысило 16%. Поскольку синтез АТШ происходит в эндотелии сосудистой стенки, можно предполагать зависимость общей воспалительной активности при ревматоидном артрите, локального воспаления в эндотелии стенки сосудов, где пристеночно формируются лейкоцитарно-тромбоцитарные агрегаты в условиях высокой активности тромбоцитов от количества АТШ с возрастанием риска тромбообразования в условиях его дефицита. Кроме того, повреждение эндотелия и субэндотелия сосудистой стенки при воспалении сопровождаются выделением АДФ, коллагена которые активизируют тромбоциты и приводят к немедленному повышению адгезивных свойств крови.
Параллельное исследование синтеза лейкоцитарно-тромбоцитарных комплексов методом ЛТАф дублировало выявленные тенденции (см.табл.П. 14).
Анализ данных, полученных с помощью отрезных точек, т.е. определения процента патологических отклонений в меньшую или большую сторону в соответствии с приведенными нормами, выявил следующую закономерность: процент пациентов с ускоренной ЛТА составил 73,3%. Подобная картина наблюдалась и по тесту ЛТАф. Таким образом, повышенная лейкоцитарно-тромбоцитарная гиперагрегация является определяющим нарушением сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в дебюте РА. У пациентов с ранним РА выявлены изменения в системе коагуляционного гемостаза (см.табл.П.13). Максимальная свертывающая активность (МА) крови при нормальных средних величинах была активизирована у трети пациентов с ранним РА (29,7%). Однако, снижение показателей времени достижения максимальной свертывающей активности (Т2) (6,79±0,1мин) и увеличение А2- свертывающей активности тромбина на второй минуте инкубации (61,97+1,6%) в АКТ позволяет предполагать скрытую гиперкоагуляцию. Процент лиц со значениями А2 выше нормы составил 89,1%.
Индекс инактивации тромбопластина и тромбина (ИИТ) отражает изменение фаз свертывающей активности за 1 час. Уровень ИИТ в исследуемой группе незначительно превышает норму. Увеличение почти в половине случаев этого показателя (ИИТ выше нормы в 41,6% случаев) можно расценить как умеренную активацию естественного антикоагулянтного фактора защиты с ингибированием тромбина и снижением уровня стимулированной им агрегации. О закономерности полученных результатов свидетельствует факт высокой прямой ассоциации уровня ATIII с расчетным значением ИИТ (R=0,76) у больных рРА с гипераграгацией. Полученные данные свидетельствуют, что реализация агрегации при РА - сложный процесс, стимулированный воспалением, провоспалительными цитокинами, в результате чего запускается активация эндотелиальных клеток, тромбоцитов с синтезом циркулирующих факторов свертывания, которые сами по себе обладают провоспалительным потенциалом. Данным механизмам противодействует система естественных антикоагулянтов и фибринолиза, от эффективности функционирования которых во многом зависит развитие хронизации воспаления и осложнений васкулопатии.
Среднее значение фибриногена в исследуемой группе пациентов соответствовало активности РА (4,52+0,2 г/л). Процент лиц, имеющих гиперфибриногенемию, составил 56,4%.
