Введение к работе
Актуальность проблемы
Ревматоидный артрит (РА) представляет собой заболевание, в изучение и терапию которого вовлечено большинство основных общемедицинских проблем - закономерности развития иммунитета, аутоиммунные реакции, воспаление, медицинская генетика, остеопороз и др. Установление важной патогенетической роли определенных субпопуляций иммунокомпетентных клеток и цитокинов в развитии РА обусловило возможность создания принципиально новой группы лекарственных средств, которые получили название биологические препараты. Наиболее широкое признание среди методов биологического лечения РА в наши дни нашла антицитокиновая терапия и прежде всего - нейтрализация ФНО-а /Maini R.„ 2004, Emery P. et al., 2010, Ackermann С et al., 2007, Karampetsou M. P. et al., 2010/. Первым терапевтическим препаратом, блокирующим эффекты ФНО-а, оказался инфликсимаб, представляющий собой химерное моноклональное антитело к ФНО-а, состоящее на 75% из человеческого белка и на 25% - из мышиного. В настоящее время он широко используется в зарубежной и отечественной терапевтической практике /Насонов Е.Л., 2003, Scott D. L. et al., 2010/. Согласно литературным данным, назначение инфликсимаба на фоне ранее неэффективного длительного приема метотрексата или других базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) приводит к уменьшению клинических и лабораторных признаков суставного воспаления при РА и к выраженному торможению суставной деструкции /Lipsky P., Maini R., van der Hejde D. et al., 2000; Maini R., Breedveld F., Kalden J. et al., 2004; Smolen J., Han C, Lipsky P., Maini R. 2005/.
При продолжающемся назначении инфликсимаба его лечебный эффект сохраняется в течение 5 лет и более. Однако при этом не анализировался практически очень важный вопрос о зависимости лечебного эффекта инфликсимаба от его суммарной дозы. В литературе практически отсутствуют наблюдения относительно сохранения лечебного и антидеструктивного действия препарата после его отмены и связи этого действия с полученной дозой. По этой проблеме имеются только единичные работы. Существует также очень мало данных о результатах применения инфликсимаба при
раннем РА, нет единого мнения относительно возможных предикторов его положительного эффекта.
В связи с этим представляет большой интерес исследовать в реальной клинической практике, как длительно сохраняется влияние инфликсимаба на клинические и особенно рентгенологические проявления болезни после его отмены, а также оценить зависимость эффекта от суммарной дозы, эффективность инфликсимаба при лечении раннего РА и переносимость препарата.
Цель работы
Провести оценку .терапевтического и антидеструктивного эффекта инфликсимаба у пациентов с РА в реальной клинической практике.
Задачи исследования
-
Исследовать влияние терапии инфликсимабом на основные клинические проявления РА.
-
Оценить антидеструктивный эффект инфликсимаба.
-
В реальной клинической практике проанализировать зависимость эффекта от суммарной дозы инфликсимаба.
-
Оценить терапевтический и антидеструктивный эффект инфликсимаба у пациентов с ранним РА.
-
Оценить переносимость терапии инфликсимабом у больных РА.
-
Проанализировать взаимосвязь клинических и лабораторных показателей активности РА на фоне терапии инфликсимабом.
-
Выявить предикторы хорошего ответа на лечение инфликсимабом.
Научная новизна
Установлена отчетливая дозовая зависимость
антидеструктивного эффекта инфликсимаба.
По сравнению со стандартными БПВП инфликсимаб обладает более отчетливым иммуномодулирующим действием.
У большинства больных РА реализуется сочетание противовоспалительного и антидеструктивного эффектов инфликсимаба.
Показано, что средние суммарные дозы инфликсимаба (5-7 инфузий в год) достаточны для проявления полного лечебного действия препарата.
Применение инфликсимаба у больных ранним РА приводит к более быстрому и частому развитию клинической ремиссии (по показателю DAS 28) в начальном периоде терапии.
Терапевтический эффект блокады ФНО-альфа оказывается наибольшим у пациентов с менее выраженными аутоиммунными и воспалительными процессами (серонегативность по ревматоидному фактору, относительно невысокий DAS 28).
Практическая значимость
Показано, что назначение инфликсимаба больным РА с недостаточным эффектом традиционных БПВП способно в большинстве случаев привести к быстрому и выраженному уменьшению активности заболевания, но для достижения стойкого клинического улучшения и реализации антидеструктивного действия этого препарата требуется не менее 5-7 инфузий.
Установлено, что лечение инфликсимабом при раннем РА приводит к более частому развитию ремиссий на начальном этапе терапии по сравнению с результатами при развернутой стадии болезни.
Показано, что при комплексной терапии инфликсимаба со стандартными БПВП наилучшую переносимость обнаружило сочетание инфликсимаба с метотрексатом. В то же время характер стандартного БПВП, комбинируемого с инфликсимабом, не оказал заметного влияния на выраженность терапевтического эффекта.
Выявлены предикторы хорошего ответа на терапию инфликсимабом (серонегативность по РФ, небольшая давность течения болезни и умеренная исходная активность).
Положения, выносимые на защиту
-
Терапевтический эффект инфликсимаба у большинства больных РА определяется иммуномодулирующими, противовоспалительными и антидеструктивными свойствами этого препарата.
-
Инфликсимаб достоверно тормозит костную деструкцию, обнаруживая при этом дозозависимый эффект.
-
При включении инфликсимаба в лечение раннего РА терапевтический эффект, торможение суставной деструкции и частота ремиссий оказываются достоверно выше, чем при монотерапии метотрексатом.
-
Переносимость инфликсимаба в сочетании с метотрексатом достоверно не отличается от монотерапии метотрексатом.
-
Предикторами лечебного эффекта инфликсимаба у больных РА являются отсутствие ревматоидного фактора, мужской пол, небольшая давность болезни и невысокая активность заболевания до назначения лечения.
Конкретное участие автора в получении научных результатов
Автором был проведен анализ литературных данных, посвященных исследуемой проблеме. В соответствии с целью исследования ею определены задачи и выбраны оптимальные методы для проведения научной работы. Автор осуществляла набор пациентов в соответствии с планом исследования. Была разработана специальная электронная база для ввода данных, выполнена статистическая обработка материала. Автор обобщила и проанализировала полученные результаты, на основании чего представила их обсуждение и сформулировала выводы и практические рекомендации.
Внедрение в практику
Результаты настоящего исследования используются в Учреждении РАМН Научно-исследовательском Институте ревматологии РАМН при выборе тактики лечения больных с ранним РА, а также больных, резистентных к проводимой ранее терапии стандартными базисными противовоспалительными препаратами.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК МО РФ для публикаций основных результатов диссертационных исследований, и 8 тезисов.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на IV Всероссийской конференции «Инновационные технологии в ревматологии» (Нижний Новгород, 2008), ежегодной научно-
практической конференции «Системные ревматические болезни и спондилиты» (Москва, 2010) и Европейском конгрессе «EULAR 2011» (Лондон, Великобритания).
Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого совета Учреждения РАМН Научно-исследовательского института ревматологии РАМН 16 мая 2011 года.
Объем и структура диссертации