Влияние индукторов ферментов монооксигеназ на процессы повреждения и восстановления печени после ишемии Захарова, Марина Викентьевна

Введение к работе

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Одной из распространенных форм нарушений обменных процессов в системе кровь-ткань, приводящих к возникновению и развитию патологических состояний в организме, является состояние гипоксии и ишемии как следствие целого ряда причин (сердечно-сосудистая недостаточность, геморрагический шок, операции на "сухих" органах, трансплантация и т.д.).' ^ч-

Проблема профилактики ишемического повреждения печени и ее последующей реабилитации является одной из актуальных в гепатоло-гии. Это обусловлено,с одной стороны, ведущей ролью печени в поддержании внутренней среды организма, а, с другой, значительным числом патологических состояний , одним из составных компонентов которых является ишемия печени.

Одним из важных аспектов этой проблемы является защита и стимуляция системы ферментов монооксигеназ {(ЯП), осуществляющей "детоксикационную" функцию печени, повреждение которой при ишемии играет существенную роль в патогенезе гибели организма в постише-мическом периоде в связи с выходом в системный кровоток высокотоксичных продуктов лшкшерекисной природа, образующихся и накапливающихся в ишемизированном органе. В этих целях считается перспективным использование индукторов СФМ, повышающих выживаемость животных и обеспечивающих более высокую активность ферментов этой системы в рециркуляционном периоде (Комаров П.Г. и др., 1982, Литвинов B.C., 1985, Биленко М.В., 1989, Рыбакова Т.А., 1990, Fer-гего М.Е. е.а., 1973).

Кроме того, создание функциональной нагрузки на печень и, в частности, путем индукции СФМ, может быть одним из способов стимуляции внутриклеточных репаративных процессов в постишемическом периоде (Саркисов Д.С., 1977, Солопаев Б.П., 1980, Шкурупий В.А., 1988). Гем более, что рядом авторов показано снижение способности печени к восстановлению после ишемии (Сокирченко И.А., Шкурупий В.А., 1987, Биленко W.B. и др., 1989, Сокирченко И.А., 1990, Lee S. е.а., 1969, Hassfugren P.O. е.а., 1982, 1983, Fornander J. е.а., 1985).

Однако, имеющиеся в научной литературе данные не дают оснований для однозначных выводов о влиянии индукции СФМ на процессы

повреждения и восстановления печени после ишемии. Исследования проведены, в основном, биохимическими методами и касается, преимущественно, эффектов фенобарбитала (ФБ), использование которого ограничено рядом его побочных свойств.Это ставит вопрос о необходимости поисков возможных индукторов с более оптимальными свойствами и комплексного изучения их эффектов с привлечением методов морфологии. В качестве одного из таких препаратов можно рассматривать венгерский препарат зиксорин (ЗН), относящийся к группе индукторов СШ, эффекты которого могут быть сопоставимы с ФБ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Изучить эффективность использования ЗН для коррекции постишемического повреждения печени.

1. Провести сравнительное изучение структурной организации печени на тканевом, клеточном и субклеточном уровнях организации после введения «6 и ЗН.

2. Изучить влияние предварительного введения индукторов (ФБ, ЗН) на процессы повреждения и восстановления печени в постишеми-ческом периоде.

3. Исследовать особенности постишемической репаративной регене-Р^ятШ_ігаНР^тт при введении ФБ и ЗН после ишемии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Впервые, с использованием световой и электронной микроскопии и морфометрии, проведено сравнительное морфологическое исрледование структурной организации печени после введения ФБ и БН в норме. Показано, что ЗН вызывает менее выраженный индуктивный ответ печени, но более оптимально стимулирует пластические процессы в гепатоцитах.

Впервые исследована структурная организация печени на тканевом, клеточном и субклеточном уровнях в различные сроки постишемического периода при введении индукторов СФМ до и после ишемии.

Впервые показано, что предварительное введение индукторов СФМ снижает резистентность печени к ишемическому повреждению, выявлена взаимосвязь между выраженностью индуктивного ответа гепатоци-тов и степенью постишемического повреждения печени.

Впервые показано, что создание функциональной нагрузки на печень путем введения индукторов СФМ стимулирует пластические процессы в гепатоцитах нормальной и поврежденной печени. Однако, в зависимости от времени введения индукторов (до или после ишемии)

это может иметь позитивный или негативный эффекты на процессы восстановления печени в постишемическом периоде.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ. Полученные данные свидетельствуют о том, что индукция СФМ печени сопровождается структурно-функциональными изменениями в гепатоцитах, способными существенно снизить резистентность печени к повреждающим воздействиям, сопряженным с активацией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и фосфолиполиза и, в частности, к ишемии и последующей рециркуляции. Это особенно важно учитывать клиницистам при различных оперативных вмешательствах на печени, связанных с нарушением кровоснабжения органа на достаточно длительный период. Назначение препаратов, способных индуцировать СФМ, при предоперационной подготовке больных или.в раннем послеоперационном периоде может повлечь за собой гибель органа. В то же время, при сроках ишемии, не превышающих критические, полученные результаты могут служить основой для использования индукторов СФМ с целью коррекции "детокси-кационной" функции печенй_чи стимуляции репаративных процессов в, постишемическом периоде.

Результаты данной работы позволяют также считать ЗН более предпочтительным препаратом, сравнительно с ФБ, в качестве индуктора СФМ и стимулятора пластических процессов в печени и рекомендовать его для клинической практики при необходимости коррекции активности СФМ и стимуляции репаративных процессов в печени. ..

4. Индукция СФМ ФБ и ЗН сопровождается значительными изменениями структурного гомеостаза в печени на тканевом, клеточном и субклеточном уровнях организации, имеющих адаптивный характер и различающихся по степени выраженности и особенностям их проявления в зависимости от вида индуктора.

5. Предварительное введение индукторов СФМ снижает резистентность печени к ишемии и рециркуляции.

6. Создание функциональной нагрузки на печень путем индукции СФМ мокэт быть одщ из оптимальных способов стимуляции репаративных процессов в органе, в частности, при ишемии печени, с учетом временных этапов развития регенераторной реакции органа.

7. ЗН, в качестве индуктора монооксигеназ и стимулятора репаративных процессов в печени, более предпочтителен, чем ФБ, что

обусловлено его способностью вызывать более гармоничный индуктивный ответ гепатоцитов как нормальной, так и ишемизированной печени.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Результаты настоящего исследования используются на кафедре фармакологии Новосибирского медицинского института при изучении и коррекции активности СФЫ печени на различных экспериментальных моделях гипоксии и ишемии и в лекцннном курсе по темам: "Общая фармакология", "Основы фарма-кокинетики".

Полученные результаты используются в преподавании общей патологической анатомии в разделах "Патология клетки", "Компенсаторно-приспособительные процессы".

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: 2-й Всесоюзной конференции "Система микроциркуляции и гемокоагуляции в экстремальных условиях", Фрунзе, 23-25 октября 1990 г.; 5-й Конференции республик Средней Азии и Казахстана "Проблемы морфологии", Чолпон-Ата, 5-8 сентября 1991 г.; 2-й Всесоюзной конференции "Фармакологическая коррекция гипоксических состояний", Гродно, 1991 г.; 53-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых "Актуальные проблемы современной медицины", Новосибирск, 23 апреля 1992 г.; 54-й итоговой конференции студентов и молодых ученых, Новосибирск, 23 апреля 1993 г.; Международном симпозиуме "Проблемы саногенного и патогенного эффектов экологических воздействий на внутреннюю среду организма", Чолпон-Ата, 5-8 сентября 1993 г.; v Всероссийской конференции по патологии клетки, Москва, 29-30 ноября 1993 г.; 1-й Международной конференции студзнтов и молодых ученых "Актуальные вопросы современной медицины", Бишкек, 19-21 апреля 1994.

Работа выполнена в рамках темы ЦНИЛ "Изучение неспецифических и специфических проявлений острых и хронических нарушений обменных процессов в системе кровь-ткань и разработка эффективных методов их профилактики и коррекции". Гос. per. No 0185.0081056.

ПУЕЯИКАЦЖ. По теме диссертации опубликовано II печатных работ.

СТРУКТУРА И ОЕБЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, 3-х глав, общего заключения и выводов, списка литературы. Работа изложена на С страницах машинописного текста, иллюстриро-

вана II таблицами, 57 рисунками, из. .них 14 графиков. Список литературы содержит^З^источника, в том числе /?%- иностранных авторов.

Весь материал, представленный в диссертации,^ получен, обработан и проанализирован лично автором.