Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Герпетический инфекция и стоматит – состояние вопроса на современном этапе
1.1.1. Эпидемиология инфекции, вызванной простым вирусом герпеса, на современном этапе.
1.1.2. Классификация герпетической инфекции.
1.1.3. Патогенез герпетической инфекции, вызванной вирусом простого герпеса.
1.1.4. Диагностика герпетической инфекции
1.1.5. Лечение и профилактика герпетической инфекции
1.2. Применение метилглюкамина акридонацетата (циклоферона) в клинике 40
Глава 2. Материалы и методы исследования 46
2.1. Общая характеристика больных 46
2.2. Специальные методы исследования 50
2.3. Статистический анализ 51
Глава 3. Клиническая характеристика больных герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита и эффективность комплексной терапии с использованием линимента циклоферона 53
3.1. Клиническая характеристика больных герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита .53
3.2. Динамика клинических признаков у больных герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита при использовании в комплексной терапии линимента циклоферона 67
Глава 4. Показатели иммунного статуса, эндотоксикоза и их динамика у больных герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита при использовании в терапии линимента циклоферона
4.1. Параметры иммунного статуса, эндотоксикоза у больных герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита .73
4.2. Динамика показателей иммунного статуса, эндотоксикоза у больных герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита при использовании в комплексной терапии линимента циклоферона 79
Глава 5. Микробный пейзаж полости рта у больных герпетическим стоматитом с хроническим тонзиллитом на фоне комплексной терапии с использованием линимента циклоферона 83
5.1. Микробиоценоз полости рта у больных герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита .83
5.2. Динамика микробной нагрузки полости рта у больных герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита при использовании в комплексной терапии линимента циклоферона 86
Заключение 101
Выводы .110
Практические рекомендации 112
Список литературы
- Классификация герпетической инфекции.
- Специальные методы исследования
- Динамика клинических признаков у больных герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита при использовании в комплексной терапии линимента циклоферона
- Динамика показателей иммунного статуса, эндотоксикоза у больных герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита при использовании в комплексной терапии линимента циклоферона
Введение к работе
Актуальность исследования. Герпетическая инфекция (ГИ) в развитых
странах в последние годы обнаруживает четкую тенденцию к росту, а одним из клинических вариантов вторичной формы заболевания является стоматит [ Исаков В.А., 2006; Исаков В.А и соавт. , Fatahzadeh M. et al., 2007; 2011; Correa C., et al., 2011; Daz A. et al,, 2012; Keating T.M. et al., 2012; Finger-Jardim F. et al., 2014]. Развитие манифестных форм ГИ наиболее часто происходит на фоне дезадаптации иммунной системы, а также целого ряда пре- и коморбидных состояний, которые в последние годы все чаще встречаются в патологии человека и являются одними из факторов, значительно усложняющих ведение пациентов с ГИ в связи с возможным взаимоотягчающим характером течения болезней [Исаков В.А., 2006; Исаков В.А и соавт., 2011; Fatahzadeh M. et al., 2007; Chew G.T., McDonald E.M., et al., 2012; Kriebs JM, 2008; Melchjorsen J.2009; Keating T.M. et al., 2012; Sauerbrei A. et al., 2012; Watts G.F., 2012; Wang J.P., et al., 2012; El-Kak F. et al., 2013; Lee B.H. et al. 2013; Simkovich J.W., Soper D.E. et al., 2013].
В настоящее время в структуре заболеваний лимфоидного аппарата ротоглотки у взрослых хронические тонзиллиты (ХТ) имеют наибольший удельный вес, встречаясь практически у 20% населения [Солдатов И.Б., 2004; Бу-цель А.Ч., 2008; Пальчун В.Т. и соавт., 2008; Charles J. et al. 2004; Khasanov S.A. et al. 2006; Endo L.H.,2011]. Как для ГИ, так и для ХТ, свойственен системный характер патологического процесса с изменениями в различных органах и системах, развитием эндогенной интоксикации, нарушениями в ведущих звеньях гомеостаза [Солдатов И.Б., 2004; Исаков В.А., 2006; Фазылов В.Ф.и со-авт., 2007; Буцель А.Ч., 2008; Пальчун В.Т. и совт., 2008; Fatahzadeh M. et al. 2007; Endo L.H.,2011; McDonald E.M. et al. 2012; Wang J.P. et al. 2012]. Высокая вероятность коморбидных состояний при таких распространенных в человеческой популяции заболеваниях как герпетический стоматит (ГС) и ХТ обуславливает закономерный интерес к исследованию особенностей течения и механизмов развития ГС у лиц с ХТ. Важно отметить, что микробная компонента
играет определяющую роль в развитие ГИ и одну из ведущих в патогенезе ХТ, формируя иммунологический ответ, индуцируя воспалительные реакции и факторы неспецифической резистентности [Солдатов И.Б., 2004; Фазылов В.Ф.и соавт., 2007; Chew G.T., Fatahzadeh M. et al., 2007; Endo L.H., 2011; Keating T.M. et al., 2012, McDonald E.M., et al., 2012; Sauerbrei A. et al., 2012; Watts G.F., 2012; Wang J.P., et al.. 2012]. Вместе с тем, работ, посвященных исследованию особенностей течения ГС на фоне ХТ и механизмов их формирования, в доступной литературе мы не обнаружили.
Коморбидные заболевания предъявляют повышенные требования к терапии больных с патологией ротовой полости [Алешина Р.М.,2010; Ле-пилин А.В. и соавт., 2011, Соболева Л.А. и соавт., 2012, 2013]. В настоящее время в комплексном лечении больных с воспалительными заболеваниями полости рта рекомендуется использование топических иммунотропных препаратов, в том числе и линимента циклоферона (ЛЦ) [Алешина Р.М.,2010; Джураева Ш.Ф., 2010, Соболева Л.А. и соавт.,2012, 2013]. Цик-лоферон (ЦФ) в различных формах с успехом использовалась в терапии различных форм ГИ [Алешина Р.М.,2010; Шперлинг Н.В., 2010; Исаков В.А. и соавт., 2011; Шведова Н.М., 2011]. Таким образом, закономерен интерес к возможностям применения ЛЦ при ГС у больных с ХТ с учетом его местных и системных потенций.
Цель исследования: повышение качества диагностики и лечения герпетического стоматита на фоне хронического тонзиллита.
Задачи исследования:
-
Исследовать особенности клинической картины ГС на фоне ХТ и эффективность комплексной терапии с применением ЛЦ.
-
Оценить показатели иммунного статуса, провоспалительных цито-кинов, эндотоксикоза у больных ГС на фоне ХТ и их динамику при использовании в комплексном лечении ЛЦ.
-
Изучить параметры микробного профиля полости рта у больных ГС на фоне ХТ и влияние комплексного лечения с применением ЛЦ на инфекционную нагрузку ротовой полости.
-
Обосновать использование ЛЦ в комплексном лечении больных ГС на фоне ХТ.
Личный вклад автора в проведенное исследование. Автором лично выполнены: формулирование цели и задач; определение дизайна работы; планирование объема исследования по всем разделам диссертации; анализ современной литературы по выбранной теме; получение информированного согласия больного на участие в исследовании; сбор анамнеза, проведение врачебного осмотра; забор материала для исследований; лечение обследуемых больных ГС на фоне ХТ; ведение медицинской документации; анализ компьютерной базы и карт пациентов; статистическая обработка материала. Формулирование выводов, рекомендаций, положений, выносимых на защиту; подготовка основных публикаций по выполненной работе также проведены лично автором.
Научная новизна
Впервые доказано, что при коморбидной патологии - ГС на фоне ХТ – обострения ГИ встречаются чаще, протекают более тяжело и длительно, сопровождаясь более выраженным эндотоксикозом и угнетением иммунного ответа в сравнении с больными с ГС без фонового ХТ. ХТ у больных с сочетанной патологией (ГС и ХТ) также отличается более высокой частотой рецидивов.
Впервые показано, что в развитии локального воспалительного процесса при ГС у больных с ХТ большое значение имеют снижение местного иммунитета, активация провоспалительных цитокинов, а также нарушения микробиоценоза в полости рта.
Впервые доказано, что использование топической иммуномодуляции ЛЦ в комплексном лечении больных ГС на фоне ХТ позволяет существенно ускорить процесс выздоровления, снизить частоту рецидивов как ГС, так и ХТ, а также атак ОРВИ. Данные эффекты достигаются за счет нормализации параметров локального иммунного ответа и цитокинового профиля, снижения уровня инфекционной нагрузки в полости рта и сопровождаются улучшением показателей системного иммунитета, редуцированием эндогенной интоксикации.
Практическая значимость
Развитие более тяжелых, частых и пролонгированных обострений ГИ у больных ГС с ХТ связано с формированием патологического процесса на фоне дефицита местного и системного иммунного ответов, активации провоспалительных цитокинов, дисбиоза в полости рта, эндогенной интоксикации, что необходимо учитывать при выборе терапевтической тактики.
В комплекс лечебных мероприятий у больных ГС на фоне ХТ целесообразно включать курс ЛЦ, что способствует восстановлению иммунного ответа, уменьшению воспалительной реакции и дисбиоза в полости рта, ускоряет регрессию клинических проявлений, снижает частоту и длительность обострений как ГИ, так и ХТ, а также заболеваемости ОРВИ.
Положения, выносимые на защиту
1. ГС на фоне ХТ характеризуется более тяжелыми, частыми и про
лонгированными обострениями в сравнении с больными с ГС без фоновой
патологии.
2. Клинические особенности течения ГС у больных ХТ связаны с
формированием заболевания на фоне локального и системного дефицитов
иммунного ответа, активации провоспалительных цитокинов и избыточной
инфекционной нагрузки в очаге воспаления, эндогенной интоксикации.
3. Включение ЛЦ в комплекс терапевтических мероприятий у больных
ГС на фоне ХТ позволяет повысить качество лечебного процесса за счет
ускорения разрешения основных клинических проявлений ГС, снижения
частоты и длительности рецидивов ГС, частоты обострений ХТ, заболеваемости ОРВИ. ЛЦ обладает патогенетической направленностью лечебных эффектов, восстанавливая параметры иммунного ответа, уменьшая выраженность воспалительной реакции, снижая уровень микробной обсе-мененности полости рта, а также эндогенной интоксикации.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-
практических конференциях ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ
им.В.И.Разумовского» Минздрава России “Молодые ученые – здравоохра
нению региона” (Саратов,2012,2013); IV межрегиональной научно-
практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей: ак
туальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (Саратов,2013);
на межкафедральных конференциях и заседании проблемной комиссии по
стоматологии и внутренним болезням ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им.
В.И. Разумовского Минздрава России (Саратов, 2011-2013).
По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 6 статей в журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ.
Результаты работы внедрены в клиническую практику стоматологических клиник г. Саратова; используются при проведении практических занятий и чтении лекций на кафедрах терапевтической, хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии и инфекционных болезней ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России.
Объем и структура работы
Классификация герпетической инфекции.
На современном этапе проблемы вирусных инфекций, вызванных вирусами герпетической группы, особенно простого герпеса (HSV), не теряют своей актуальности, несмотря на многочисленные исследования в этой области [2, 19, 65, 90, 107, 110, 116, 121, 152, 174]. Заболевания, обусловленные вирусами, входящими в группу герпетических, являются одними из наиболее распространенных, а спектр вариантов, развитие которых они обуславливают весьма широк [19, 65, 66, 90, 99, 107, 113, 152, 179, 188]. Это определяет не только медицинскую, но и огромную социальную значимость проблемы. Несколько лет назад экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) была представлена общая эпидемиологическая картина, свидетельствующая о практически 100% инфицировании населения планеты HSV-1, [65, 121, 188]. ГИ, по данным ВОЗ, стоит на 2-м месте среди вирусных инфекций человека, уступая лишь гриппу [16, 54, 65, 107, 116, 121]. Аналогичная ситуация, наблюдается и по причинам смертности от вирусных инфекций: 36% – вирус гриппа и 16% – HSV [19, 65]. По одним сведениям, ГИ проявляется клинически у 20–25% инфицированных, а по другим – в 60– 70% случаев [19, 35, 37, 65]. Имеющиеся сведения свидетельствуют о прогрессирующем росте зараженности и распространенности ГИ во всем мире [35, 37, 65, 107, 116, 121, 152, 153, 154, 199]. К концу ХХ века число зарегистрированных случаев только генитального герпеса (ГГ) возросло в США на 13–40%, странах Европы – на 7–16%, Африки – на 30–40% по сравнению с 80-и годами прошлого столетия [65, 116, 121, 143]. По различным оценкам, в США ежегодно регистрируется почти 100 млн. случаев ГИ в виде герпеса лабиалис, 20 млн. ГГ, 0,5 млн. офтальмогерпеса, более 5 тыс. энцефалита герпетической этиологии и около 1 тыс. случаев ГИ у новорожденных [16, 19, 54, 65, 91, 116, 121, 143, 181, 201]. Особую настороженность вызывают опережающие скорость роста населения Земли, темпы роста заболеваемости ГИ [16, 54, 65]. Но вместе с тем, данные об инфицированности HSV в мире сильно разняться [16, 35, 37, 54, 65].
По данным сероэпидемиологических исследований, проведенных за последние десятилетие, к пятнадцати годам серопозитивны примерно 83%, а в возрасте 30 лет и старше более 90% имеют АТ к HSV-1, 2. У детей в возрасте 15 лет АТ к HSV-1 выявляются в 75%, к HSV-2 – в 11% случаев. У взрослых аналогичные показатели составляют соответственно 99% и 73% [35, 37, 107, 116, 178, 199]. По другим данным, в развивающихся государствах к пяти годам инфицированность детей HSV-1 достигает 33%, а в подростковом периоде приближается к 70–80% [153, 154, 188]. В развитых странах люди со средним и высоким достатком инфицируются в более позднем возрасте и уровень HSV-1 серопозитивности у детей и подростков сравнительно низкий и составляет около 20%, только между 20 и 40 годами темп инфицированности нарастает, достигая уровня 40–60%. Наиболее высокие показатели серопозитивности к HSV-2 (76–96%) зарегистрированы у проституток в США, Японии и Сенегале. Среди афро-американцев инфицированность достигает 45,9%, среди белого населения – 17,6%, у латиноамериканцев – 22,3%. [107, 127, 154, 201].
В начале 70-х годов XX века в странах Европы и США отмечен резкий рост заболеваемости ГИ, которая к 80-м годам увеличилась десятикратно и составила в Англии и Франции около 80 случаев на 100 тыс. населения, в США - 178 на 100 тыс. населения соответственно. В 1999 г. на Земле зарегистрировано 86 млн. случаев ГГ [110, 121, 153, 154, 199, 201].
По данным одного из исследований, девочки в подростковом периоде заражаются HSV-2 примерно на 12 месяцев раньше, и, в целом, уровень инфицированности у них достоверно выше, чем у мальчиков того же возраста. [177, 181, 188]. Также представляет интерес тот факт, что генитальная HSV-1-инфекция среди пациентов с первичным ГГ чаще выявляется у гомосексуалистов (47%), чем у гетеросексуальных мужчин (15%) и женщин (21%). Вместе с тем в Великобритании HSV-1 был идентифицирован при первичной генитальной ГИ у 75% мужчин и 68% женщин. Многие исследователи отмечают связь между орально генитальными сексульными контактами и генитальной HSV-1 инфекцией [55, 91, 153, 154, 181]. В развивающихся странах уровень HSV-2-серопозитивности выше, чем среди жителей развитых государств, и достигает максимума в странах Африки [91, 154]. В России самая высокая заболеваемость регистрируется в возрастных группах 20–29 лет (41,0–46,9%) и 30–39 лет (24,2–29,4%). Однако, при анализе заболеваемости по интенсивным показателям на лидирующее позиции выходит группа 18–19 летних женщин, в которой максимальный уровень заболеваемости ГГ в РФ достигает 93 случая на 100 тыс., а в Москве – 248 случая на 100 тыс. данного возраста и пола [16, 19, 35, 37, 55, 65, 66, 91].
В настоящее время трансформировались взгляды о связи типа вируса с локализацией процесса. Ранее предполагалось, что HSV-1 чаще определяется при поражении кожи лица, конечностей, а HSV-2 – при ГГ. На современном этапе показано, что вызываемый HSV-1 ГГ стал обнаруживаться чаще, хотя все же HSV-2 играет главную роль в данной форме ГИ [16, 91, 107, 110, 121, 201]. В Великобритании в 50% случаев первичный ГГ вызван HSV-1. Удельный вес HSV-1 при ГГ выше у женщин, чем у мужчин (43 и 30% соответственно) [196].
Определяется существенная разница в частоте рецидивов ГГ, вызванных HSV-1 или HSV-2. Так, некоторые данные указывают на то, что ГИ, вызванная HSV-1, рецидивирует гораздо реже по сравнению с генитальной HSV-2-инфекцией [91, 121, 153, 188, 196]. Обсуждается также зависимость частоты HSV-1 и HSV-2 от возраста [185, 200].
Многочисленные сероэпидемиологические работы доказали значительные различия между инфицированностью HSV и клиническими проявлениями патологии: только 20% зараженных HSV имеют менифестный ГГ, 60% – нераспознанную симптоматическую ГИ (атипичную форму) и 20% – бессимптомную инфекцию [114]. Показано, что из инфицированных HSV-2 пациентов только 9,2% имели в анамнезе ГГ [91, 107, 153, 188, 196].
Особое значение имеет HSV-инфекция у ВИЧ-позитивных, являясь одним из оппортунистических заболеваний с высокой частотой манифестных и генерализованных форм с вовлечением различных органов и систем. При этом частота инфицированности HSV среди ВИЧ-позитивных значительно выше, чем среди популяции в целом [103, 108, 123, 137, 187, 188]
Специальные методы исследования
При компенсированной форме ХТ нет ни видимой реакции со стороны всего организма, течение заболевания характеризуется отсутствием тяжелых обострений, однако наблюдаются частые обострения (повторные острые тонзиллиты). В силу значительного снижения общей реактивности организма и его сенсибилизации имеется состояние неустойчивой, неполной компенсации.
К декомпенсированному ХТ относятся формы с местными и общими осложнениями (паратонзиллит, гнойный медиастенит, кардиотонзиллярный синдром и др.), так и случаи ХТ с тонзиллогенными иммуновоспалительными заболеваниями органов и систем (ревматизм, нефрит и др.) [7, 14, 50, 58, 79, 80, 88, 120, 130]. На 3-м этапе работы оценивалась эффективность ЛЦ в терапии ГС на фоне ХТ (40 человек). Дизайн исследования: открытое рандомизированное (метод случайной выборки). Критерии включения: больные с легкой/среднетяжелой формой ГС на фоне ХТ.
Анализ результатов использования ЛЦ в комплексной терапии больных ГС на фоне ХТ осуществлялся при сопоставлении двух групп: в I группе (20 человек) к проводимому лечению был добавлен ЛЦ, во II (20 человек) - терапия осуществлялась только общепринятыми методами. Обе группы составили 10 человек с легкой степенью тяжести ГС и 10 со средней степенью тяжести заболевания. Аппликации ЛЦ на слизистые полости рта и десны осуществлялись 2 раза в сутки через 10-12 часов в течение 7 дней под клеящую пленку для медицинских целей (диплен-дента с лидокаином). ЛЦ «Полисан» (Санкт-Петербург) утвержден к применению ФГК МЗ РФ. Оценка возможной нежелательной реакции препарата производилась на основании наблюдения врача и сообщений пациента.
Комплексная терапия больных ГС в обеих сравниваемых группах проводилась согласно рекомендуемым стандартам [19, 32, 33, 35, 65, 90, 121, 143] и подразумевала обильное питье, поливитамины, 5-ти дневный курс ацикловира в таблеточной форме по 0,2 5 раз/сут в комбинации с обработкой слизистых 5% кремом ацикловира, местно применялся 0,1% раствор хлоргексидина, при необходимости использовались обезболивающие средства (10% аэрозоль лидокаина). В ряде случаев назначались антигистаминные (тавегил) и жаропонижающие (парацетамол) средства. Между I и II группами различий по использованным методам общепринятой терапии не было. По окончании терапии ГС после консультации оториноларинголога больным при необходимости назначалась стандартная терапия ХТ [7, 14, 19, 32, 33, 35, 50, 58, 79, 80, 88, 120, 121, 143]. Также все больным были даны рекомендации по санации полости рта, необходимости других стоматологических манипуляций.
Микробную флору полости рта у больных стоматитом оценивали по данным детекции микроорганизмов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием следующего основного оборудования: термоциклер Gene FmpPCR-System 2400 (Roche Diagnostic System, США), ридер микропланшетный Multiscan MS (Labsystem, Финляндия), вортекс-центрифуга (Minigen, Латвия) и вошер для микропланшет PW-40 (Биорад). Применялись тест-системы АмплиСенс (ООО «Интерлабсервис) и ЗАО «Лагис». Набор инфектов включал HSV, CMV, С. albicans, С. trachomatis. Забор слюны осуществлялся в одноразовые стерильные пробирки в количестве 0,5-1,0 мл с предварительным трехкратным полосканием полости рта физиологическим раствором. При заборе содержимого пародонтальных карманов использовались одноразовые зонды. Необходимо отметить, что метод ПЦР позволяет определять высокоспецифичные для каждого микроба нуклеиновые кислоты, а не непосредственно сам микроорганизм. Поэтому термин детекция возбудителя методом ПЦР, используемый большинством исследователей, имеет некоторую неточность.
Активность фактора некроза опухолей (TNF-), интерлейкина-ір (IL-ip), уровень slgA в жидкости пародонтальных карманов (ЖПК) исследовали методом ИФА. Лизоцимную активность смешанной слюны определяли по методу К.А. Каграмановой и З.В. Ермольевой (1966). При оценке иммунного статуса использовали следующие показатели: общее количество лейкоцитов и лимфоцитов, иммунорегуляторный индекс (CD4/CD8). Уровень CD4- и CD8 лимфоцитов определяли на проточном цитофлюориметре. Параметры средних молекул (СрМ) изучали методом Габриэлян Н.И., Липатовой В.И. (1984).
У 15 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с обследуемыми пациентами, не предъявлявших жалоб на состояние здоровья, не имевших признаков заболеваний полости рта, которые были обследованы в качестве группы контроля, оценены лабораторные показатели, используемые в работе.
Статистический анализ
Для математического анализа, полученных результатов использовали параметрические и непараметрические методы. Анализ взаимосвязи двух признаков проводили с помощью корреляционного анализа по Спирмену. Для сравнения двух независимых групп по одному признаку использовали критерий Колмогорова-Смирнова. При сравнении трех независимых групп по одному признаку рассчитывали достоверность критерия 2 с поправкой Йетса. Сравнение двух зависимых групп по одному признаку осуществляли с использованием критерия Вилкоксона. При обработке результатов исследования (компьютеры серии Pentium) использовались пакеты прикладных программ Statistica 6.0 и Microsoft Exel for Windows 4.0.
Динамика клинических признаков у больных герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита при использовании в комплексной терапии линимента циклоферона
Параметры IL-lp при ГС легкой и средней степени тяжести на фоне XT (2,87±0,07 пг/мл и 2,98±0,12) и ГС, протекающим без XT (2,79±0,09 и 2,93±0,11), были достоверно (р 0,05) выше, чем в группе пациентов с XT и группой контроля (таблица 8, рис. 15).
Активность TNF-a в ЖПК у больных ГС легкой и средней степени тяжести на фоне XT (3,69±0,11 пг/мл и 3,97±0,18) и ГС без XT (3,63±0,11 и 3,91±0,06), была существенно (р 0,05) большей, чем в группе контроля и при изолированном XT (таблица 8, рис. 16).
Необходимо отметить, что уровень провоспалительных цитокинов в группе с коморбидными заболеваниями и среди больных ГС существенно не различался, однако при сочетанной патологии показатели цитокинов были несколько выше, чем при изолированном ГС (таблица 8).
Прямая корреляция уровня IL-1 р и TNF-a с тяжестью заболевания зафиксирована как среди больных ГС на фоне XT (г=0,64и 0,61, р 0,05), так и без него (г=0,6 и 0,62, р 0,05).
При оценке активности лизоцима у больных XT выявлено значимое (р 0,05) снижение до 27,1±1,1% в сравнении с группой контроля (36,5±2,1%) (таблица 9, рис. 17).
Параметры активности лизоцима при ГС легкой и средней степени тяжести на фоне XT (22,1±1,7% и 20,3±1,2) и ГС, протекающим без XT (23,5±1,5 и 21,4±1,8), были достоверно (р 0,05) ниже, чем в группе пациентов с XT и группой контроля (таблица 9, рис. 17).
Активность лизоцима в группе с коморбидными заболеваниями и среди больных ГС существенно не различалась, однако при сочетанной патологии показатели лизоцима были несколько меньше, чем при изолированном ГС (таблица 9, рис. 17). Среди больных ГС как на фоне ХТ, так и без него отмечена четкая обратная корреляция уровня лизоцимной активности с тяжестью заболевания (r=-0,61 и -0,64, p 0,05). Анализ уровня sIgA в слюне у больных ХТ показал достоверное (p 0,05) снижение показателя (22,7±0,6 мкгг/мл) в сопоставлении с группой контроля (26,7±1,5) (таблица, рис. , ). Содержание sIgA у больных ГС легкой и средней степени тяжести на фоне ХТ (19,9±0,7 мкг/мл и 18,4±0,8) и ГС, протекающим без ХТ (20,8±0,5 и 19,5±0,7), было достоверно (p 0,05) ниже, чем в группе пациентов с ХТ и группе контроля (таблица 9, рис. 18).
Важно подчеркнуть, что уровень sIgA у больных с коморбидными заболеваниями (Гс и ХТ) и среди пациентов с ГС существенно не различался, однако при сочетанной патологии sIgA был несколько меньше, чем при ГС без ХТ (таблица 9, рис. 18).
В группе больных ГС с ХТ и без него констатирована значимая обратная корреляция уровня sIgA и тяжести стоматита (r=0,63 и 0,62, p 0,05).
Развитие ГС у наших пациентов сопровождалось клиническими признаками интоксикации, а ХТ, как правило, даже в периоде относительной ремиссии характеризуется признаками эндотоксикоза по лабораторным показателям. При оценке уровня средних молекул в группе больных ХТ выявлено значимое (p 0,05) повышение до 0,34±0,02 опт.ед. в сравнении с группой контроля (0,26±0,01) (таблица 9, рис. 19)., СрМ в крови при ГС легкой и средней степени тяжести на фоне ХТ (0,43±0,02 опт.ед. и 0,48±0,03) и ГС без фона (0,4±0,03 и 0,46±0,04) были достоверно (p 0,05) выше, чем в группах пациентов с ХТ и контроля (таблица 9, рис. 19). В группе с сочетанной патологией и среди больных ГС выраженность эндотоксикоза по лабораторным данным существенно не различалась, однако при коморбидности показатели средних молекул были несколько выше, чем при ГС (таблица 9, рис. 19).
Прямая корреляция уровня средних молекул с тяжестью заболевания зафиксирована как среди больных ГС на фоне ХТ, так и без него (r=0,6 и 0,61, p 0,05). Заключение. Частые, более тяжелые и пролонгированные обострения ГС у больных с ХТ, обусловлены формированием патологии на фоне более выраженных признаков эндогенной интоксикации и угнетения иммунного ответа (CD4/CD8) в сравнении с больными с ГС без фонового ХТ, а также с ХТ. В развитии местного воспалительного процесса при ГС у больных с ХТ большое значение имеет активация провоспалительных цитокинов, а также снижение местного иммунитета (лизоцим, sIgA). 4.2. Динамика показателей иммунного статуса, эндотоксикоза у больных герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита при использовании в комплексной терапии линимента циклоферона.
При обращении к стоматологу значимых отличий между I и II группами с ГС на фоне ХТ по лабораторным параметрам иммунитета, цитокинов, неспецифической резистентности и эндотоксикоза не обнаружено (таблицы 10-11).
При анализе иммунорегуляторного индекса на 15-16 день от начала терапии показатель составил в I группе - 1,84±0,04, во II группе -1,76±0,04 (таблица 10, рис. 20). Необходимо отметить, что хотя различия между группами были не достоверными, однако в 1-й группе в динамике (до начала терапии и на 15-16 день) зафиксированы значимые (р 0,05) отличия, между тем как во 2-й увеличение индекса к концу лечения было не существенным.
Оценка показателя IL-ip на 15-16 день лечения (таблица 10, рисунок 21) в I группе констатировала показатель на уровне 1,59±0,08 пг/мл, во II - 1,82±0,09. В обеих группах отмечено достоверное снижение параметра в динамике, однако в I группе (ЛЦ) показатели на 15-16 день были существенно (р 0,05) меньше, чем во 2-й.
По окончании курса ЛЦ (15-16 день) в I группе показатель TNF- был на уровне 1,72±0,05 пг/мл (таблица 10, рисунок 22), во II - 1,96±0,08 (р 0,05). В процессе лечения в обеих группах активность цитокина существенно (р 0,05) снизилась.
При оценке показателей CD4/CD8, TNF- и IL-ip у больных ГС на фоне ХТ по завершении терапии установлено, что они не приходили к нормальным значениям даже в группе с более благоприятной клинико-лабораторной динамикой (І, ЛЦ) в сопоставлении с группой здоровых
Динамика показателей иммунного статуса, эндотоксикоза у больных герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита при использовании в комплексной терапии линимента циклоферона
Хронические инфекционные заболевания в последние годы имеют четкий тренд роста в развитых странах, что связано с целым комплексом демографических и медико-социальных факторов, при этом достаточно часто течение патологии осложняется коморбидными состояниями. ГИ, относится к числу самых распространенных инфекционных заболеваний человечества, характеризуясь многочисленными формами, персистирующим и рецидивирующим течением. Особенно часто ГИ развивается на фоне иммунодефицитных состояний различного генеза, хронических инфекционных и неинфекционных страданий, к которым относится, в том числе ХТ [32, 33, 35, 52, 65, 113, 116, 117, 121, 137].
Течение патологического процесса при таких хронических инфекционных заболеваниях как ГИ и ХТ, особенно в тяжелых формах, характеризуется поражением многих органов и систем, с формированием иммунодефицита, локального и системного дисбиоза, эндотоксикоза, нарушениями липопероксидации, цитокинового баланса, а также других звеньев гомеостаза. Развитие коморбидной патологии – ГИ у больных ХТ – предполагает формирование некоторых клинико-патогенетических отличий в течение заболеваний. Однако данная проблема пока не нашла своего окончательного разрешения.
Коморбидные состояния подразумевают особые подходы в лечении пациентов [20, 44, 69, 73, 74, 75, 76, 77]. Выраженные локальные нарушения в ротовой полости у больных с ГС и ХТ обуславливают закономерный интерес к исследованиям эффективности препаратов топического действия с иммуномодулирующими потенциями. Целью настоящей работы было повышение качества диагностики и лечения герпетического стоматита на фоне хронического тонзиллита. Исследование осуществлялось в 3 этапа: на 1-м была оценена частота встречаемости различных по форме тяжести обострений ГС у больных в зависимости от наличия ХТ (101 человек). На 2-ом изучались клинико-патогенетические особенности легких/среднетяжелых форм ГИ на фоне ХТ (115 человек, разделенных на три группы в зависимости от коморбидности), а на 3-ем проводилось лечение больных с ГИ на фоне ХТ (40 человек) с применением местного иммунотропного средства. «Герпетическая инфекция, стоматит (ICD-10 - В00), легкая/среднетяжелая» форма диагностировалась на основании типичной клинической картины, анамнеза, лабораторных данных [19, 35, 52, 65, 121, 143]. «Хронический тонзиллит (ICD-10 - J35.0) неспецифический компенсированный/декомпенсированный» выставлялся с учетом клинико-эпидемиологических данных, в соответствии c общепринятыми критериями [7, 14, 50, 58, 79, 80, 88, 120] и классификацией И.Б. Солдатова (1975). Для оценки патогенетических механизмов формирования особенностей ГИ на фоне ХТ оценивали факторы неспецифической резистентности и иммунитета, параметры цитокинового профиля и микробные ассоциации полости рта, а также показатели эндотоксикоза.
ГС и ХТ в своем развитии закономерно характеризуются периодами обострений и ремиссиями [32, 35, 38, 58, 79, 80, 88, 121]. При анализе 101 случая ГС по тяжести рецидива в зависимости от наличия ХТ установлено, что при сочетанной патологии легкие формы отмечены в 44,8%, среднетяжелые в 55,2%, среди больных с ГС - соответственно в 55,9% и 44,1%. Тяжелых форм ГС в нашем исследовании не было.
В результате диспансеризации больных ГС на фоне ХТ показано, что средняя длительность рецидива ГИ и при легких, и при среднетяжелых формах, также как и частота обострений были больше, чем в группе больных с изолированным ГС.
Таким образом, нами доказана гипотеза о том, что отличительными чертами течения ГС на фоне ХТ является утяжеление процесса, с большей частотой и длительностью рецидивов. Выявленные закономерности обуславливают необходимость исследования возможности форсификации терапии коморбидной патологии.
Развитие ГС на фоне ХТ характеризовалось углублением иммунодефицитного состояния (по показателю иммунорегуляторного индекса CD4/CD8), снижение которого фиксировалось также и при изолированном течении ГС или ХТ. Важно отметить, выявленную зависимость иммунодефицита от тяжести ГС как в группе с ХТ, так и без.
При ГС воспалительный процесс распространяется на всю полость рта, в том числе и на пародонт, что подтверждено, данными, полученными при оценке активности провоспалительных цитокинов (IL-lp и TNF-) в ЖПК. Важно отметить, что наиболее выраженные изменения определялись у больных с сочетанной патологией, хотя и при ХТ, и при ГС уровень цитокинов в пародонте был выше, чем у здоровых лиц. Также обнаружены существенные связи уровня IL-lp и TNF- с тяжестью ГС как среди больных с ХТ, так и без него.
Факторы неспецифического гуморального иммунитета (лизоцим и slgA) играют определенную роль в формировании клинического течения коморбидной патологии, что подтверждалось значительным снижением активности данных компонентов у больных ГС на фоне ХТ в сопоставлении с группой контроля. Среди больных ГС как на фоне ХТ, так и без него отмечена достоверная обратная корреляция активности лизоцима и уровня slgA с тяжестью ГС. Объективизация интоксикационного синдрома достигнута констатацией значительного повышения СрМ у больных ГС на фоне ХТ, хотя изолированное течение ГС или ХТ также сопровождается ростом СрМ в крови. Прямая зависимость уровня СрМ и тяжести заболевания зафиксирована как среди больных ГС на фоне ХТ, так и без него.
Повышенный микробный потенциал в полости рта – отягчающий фактор заболеваний стоматологического и соматического профиля [75]. Частота детекции нуклеиновых кислот CMV, C. trachomatis, C. albicans в ЖПК и слюне была выше у больных с коморбидностью в сопоставлении с больными с ГС или ХТ, при этом отмечена прямая корреляция микробной нагрузки с тяжестью стоматита. Необходимо также отметить более высокую частоту выделения микробов из пародонтальных карманов, чем из слюны. Проведенный комплексный анализ параметров, отражающих изменения в различных звеньях гомеостаза организма человека, позволяет констатировать, что более тяжелые, частые и пролонгированные рецидивы ГС у больных с ХТ, увеличение числа атак ОРВИ при коморбидности обусловлены развитием патологического процесса на фоне более выраженных признаков эндотоксикоза и угнетения иммунитета в сравнении с больными с ГС без фонового ХТ. Местный воспалительный процесс в полости рта при ГС у больных с ХТ протекает на фоне избыточной активности провоспалительных цитокинов, репликации условно-патогенных микроорганизмов, подавлении локального неспецифического гуморального иммунитета.
