Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе кератоконуса 12
1.2. Эпидемиологические аспекты кератоконуса 21
1.3. Заболевания, ассоциированные с кератоконусом 24
1.4. Классификация кератоконуса 26
1.5. Основные направления в диагностике и лечении кератоконуса 29
Глава 2. Материал и методы исследования 36
2.1. Общая характеристика групп исследования 36
2.2.Эпидемиологические методы исследования 39
2.3. Клинико-функциональные методы обследования 40
. 2.4. Методы молекулярно-генетического анализа 41
2.5. Методы статистического анализа 42
Глава3. Эпидемиологические показатели кератоконуса в Республике Башкортостан 45
3.1. Распространенность и заболеваемость кератоконусом в Республике Башкортостан 46
3.2. Анализ возрастных, гендерных, этнических различий в частоте и клинической картине кератоконуса 49
Глава 4. Роль наследственности в развитии кератоконуса 55
4.1. Наследственные и спорадические формы кератоконуса.. 56
4.2. Изучение спектра и частоты полиморфных вариантов в генах SOD1 и VSX1 у больных кератоконусом 60
Глава 5. Кератоконус у пациентов с синдромом Дауна 67
5.1. Клинико-функциональное исследование органа зрения у пациентов с синдромом Дауна 68
5.2. Результаты лечения кератоконуса у пациентов с синдромом Дауна 70
Глава 6. Разработка автоматизированной программы диагностики и оценки риска развития кератоконуса 78
6.1.Анализ значимости комплекса кератобиометрических показателей в диагностике субклинического кератоконуса 78
6.2. Автоматизированная программа оценки риска развития и диагностики кератоконуса 84
6.3.Определение эффективности программы «Автоматизированной система диагностики кератоконуса» в верификации манифестных и субклинической стадий болезни 90
6.4. Алгоритм ведения пациентов с различной степенью риска развития кератоконуса и с субклиническим кератоконусом 92
6.5. Оценка результатов превентивного кросслинкинга роговицы у пациентов с субклиническим кератоконусом и высоким риском его развития 95
Заключение 98
Список принятых сокращений 111
Список литературы 113
- Современные представления об этиологии и патогенезе кератоконуса
- Анализ возрастных, гендерных, этнических различий в частоте и клинической картине кератоконуса
- Результаты лечения кератоконуса у пациентов с синдромом Дауна
- Оценка результатов превентивного кросслинкинга роговицы у пациентов с субклиническим кератоконусом и высоким риском его развития
Введение к работе
Актуальность темы
Кератоконус является наиболее частой формой первичных кератэктазий,
характеризуется изменением топографии роговицы, уменьшением ее толщины,
растяжением и выпячиванием. Заболевание, как правило, начинается в молодом
возрасте и приводит к значительному ухудшению качества жизни, связанному со
снижением зрения и высокими финансовыми расходами на лечение в течение
всей жизни (Аветисов С.Э., 2014; Бикбов М.М., 2016; F., 2017). Согласно
литературным данным, КК манифестирует в пубертатном, постпубертатном
периодах, и, как правило, имеет прогрессирующее течение в третьей, четвертой
декадах жизни, нередко приводит к инвалидизации пациентов в молодом
трудоспособном возрасте (Kumar J., 2016, , 2017).
Данные о частоте встречаемости кератоконуса значительно варьируют - от 0,3
до 2300 на 100000 (0,0003%-2,3%) (, 2013). Это связано с
применением исследователями различных диагностических методов, уровнем
технического оснащения медицинских учреждений, вариациями
климатогеографических условий проживания и этно-популяционной
принадлежности населения (Суркова В.К., 2015).
Результаты многочисленных фундаментальных работ в области изучения
этиологии КК свидетельствуют о значительной клинико-генетической,
популяционной гетерогенности заболевания, что определяет необходимость проведения исследований в конкретных этногеографических регионах (Аветисов С.Э., 2014; Бикбов М.М., 2016; H.A, 2017, , 2018). Знание этиологических, патогенетических механизмов, лежащих в основе КК, позволит создать эффективные методы ранней доклинической ДНК-диагностики этого заболевания, а также разработать основы этиотропного лечения.
Актуальность ранней диагностики кератоконуса обусловлена появлением современных патогенетических методов лечения заболевания, позволяющих достигнуть остановки прогрессирования заболевания на начальных стадиях,
обеспечивающих благоприятный зрительный прогноз. Обнаружение
субклинического КК, высокого риска его развития позволит снизить частоту ятрогенных эктазий роговицы, развивающихся после кераторефракционных вмешательств.
Степень разработанности темы исследования
В России эпидемиологические исследования проводились Горсковой Е.Н. и др. (1998) и охватывали несколько регионов, в частности, Челябинскую, Свердловскую, Пермскую, Оренбургскую области. Систематизированные данные о частоте КК, встречаемости наследственных форм болезни, половозрастных особенностях в Республике Башкортостан отсутствуют. Знание половозрастных, этнических, региональных особенностей частоты, структуры заболеваемости создает предпосылки для адекватного мониторинга заболевания, правильной организации и оценки эффективности проводимых лечебных мероприятий.
Несмотря на наличие широкого арсенала современных диагностических
методов проблема ранней диагностики КК еще далека от своего решения (, 2017). Это связано с тем, что отклонения от нормы при субклиническом
кератоконусе могут быть минимальными, прецизионность различного
оборудования может варьировать. Применение комплексного подхода с
определением информационной значимости отдельных параметров позволит
разработать систему ранней диагностики кератоконуса. Предложенные на
сегодняшний день диагностические алгоритмы учитывают лишь
инструментальные методы исследования, значительно трудоемки (Рогова А.Я., 2013; Семенова А.Л., 2009), а в ряде случаем сильно упрощены и в связи с этим не достаточно эффективны (Левина М.Е., 2014).
Все вышеуказанное послужило основанием для проведения исследования, определило цель и задачи.
Цель исследования
Повысить эффективность ранней диагностики и мониторинга кератоконуса на основе изучения эпидемиологических, клинико-генетических и клинико-функциональных характеристик заболевания в Республике Башкортостан.
Задачи исследования
1. Изучить распространенность и заболеваемость кератоконусом в Республике
Башкортостан за 2010-2016 гг., исследовать возрастные, гендерные, этнические особенности заболевания.
2. Выявить долю наследственных и спорадических форм в группе пациентов с
кератоконусом, проживающих в Республике Башкортостан, определить спектр и частоту полиморфных вариантов генов SOD1 и VSX1.
3. Оценить клинические особенности и результаты хирургического лечения
кератоконуса у пациентов с синдромом Дауна.
4. Определить наиболее информативные кератобиометрические показатели в
дифференциальной диагностике субклинического кератоконуса
5. Создать автоматизированную систему оценки степени риска развития
кератоконуса и его диагностики. Разработать алгоритм мониторинга, терапии пациентов с субклиническим кератоконусом и риском его развития
Научная новизна результатов исследования
Создан реестр учета пациентов с КК в Республике Башкортостан
(свидетельство о государственной регистрации №2016614167, от 27.01.2016 г.).
Впервые получены данные по распространенности и заболеваемости КК в РБ,
изучена динамика этих показателей за 2010-2016 гг., определены особенности
территориального распределения заболевания в районах Республики
Башкортостан. Выявлены возрастные, гендерные, этнические особенности распределения кератоконуса среди населения республики.
Впервые изучены частота и спектр полиморфных вариантов генов SOD1 VSX1в группе пациентов с КК, проживающих на территории РБ. Определена доля наследственных, спорадических форм кератоконуса. Создан банк ДНК больных КК и их близких родственников, здоровых индивидов, проживающих в Республике Башкортостан.
Установлено, что у пациентов с синдромом Дауна офтальмометрические показатели характеризуются повышением величины преломляющей силы
роговицы и снижением корнеальной толщины в сравнении со здоровыми. КК у больных с данной хромосомной патологией в РБ встречается в 20,4% случаев.
Создана шкала информационной значимости комплекса анамнестических, биомикроскопических, кератобиометрических данных в дифференциальной диагностике субклинического кератоконуса.
Создана автоматизированная система диагностики КК и оценки риска его развития (свидетельство о государственной регистрации № 201661115, от 21.12.2015 г.), предложен алгоритм дифференцированного подхода ведения данной категории пациентов.
Теоретическая и практическая значимость работы
Полученные сведения об эпидемиологической картине кератоконуса в
Республике Башкортостан дают представление о территориальных особенностях
распространенности болезни и обеспечивает возможность проведения более
эффективных организационных мероприятия по ее выявлению и позволяет
оказать плановую специализированную помощь больным с данной
офтальмопатологией.
Полученные результаты молекулярно-генетического, клинико-
генеалогического анализа расширяют представление об этиологических механизмах развития КК. Созданный банк ДНК пациентов с КК и их близких родственников позволяет проводить в последующем молекулярно-генетические исследования с увеличением числа генов-кандидатов.
Выявленные отклонения в кератобиометрических параметрах у пациентов с синдромом Дауна могут служить теоретической основой для раскрытия патогенетических механизмов корреляции кератоконуса и данного хромосомного заболевания. Полученные сведения о частоте встречаемости КК, результатов хирургического лечения позволили сформировать практические рекомендации по диагностике и лечению КК в данной группе больных.
Разработанная, внедренная в клиническую практику программа
«Автоматизированная система диагностики кератоконуса» дает возможность верифицировать диагноз с большей точностью, а также определять риск развития
кератоконуса. Предложенный алгоритм дифференцированного ведения
пациентов в зависимости от степени риска развития КК повышает эффективность процесса мониторинга заболевания, способствует своевременному оказанию медицинской помощи.
Методология и методы диссертационного исследования
Методология диссертационного исследования построена на изучении и обобщении литературных данных по вопросам этиологии, эпидемиологии КК, диагностики и лечения заболевания. Для реализации поставленных научных задач был разработан план выполнения всех этапов диссертационной работы, выбраны объекты исследования и подобран комплекс современных методов исследования. Было проведено комплексное клинико-инструментальное обследование 477 пациентов с кератоконусом, а также 115 родственников I-II степени родства, 54 больных с синдромом Дауна. Клинико-генеалогический анализ базировался на данных анкетирования 66 семей больных КК (пробандов), полного офтальмологического обследования пациентов и членов их семей. Молекулярно-генетические исследования проводили с помощью методов анализа кривых плавления с высокой разрешающей способностью (HRM) и секвенирования по Сэнгеру. Математическую обработку данных выполняли методами базисного статистического анализа на персональном компьютере с использованием программ «Excel Microsoft Office 2 (Microsoft, США) и «STATISTICA 10.0» (Stat. Soft. Inc., США), также проводился анализ четырехпольных таблиц с расчетом показателей, принятых в доказательной медицине.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Неуклонный рост показателей заболеваемости и распространенности КК с 2010 г. по 2016 г. на 30,7% и на 70,3%, соответственно, с преобладанием в структуре заболеваемости лиц мужского пола в возрасте 19-40 лет. Созданный реестр учета пациентов с КК обеспечивает возможность накопления и анализа информации о частоте, структуре КК в Республике Башкортостан.
2. Наследственные формы кератоконуса встречаются в 24,2% случаев, преимущественным типом наследования являлся аутосомно-доминантный
(68,8%). Выявленные полиморфные варианты в генах SOD1 и VSX1 у больных КК
в Республике Башкортостан являются нейтральными мутациями, не
нарушающими функцию кодируемого белка.
3. Разработанная программа диагностики позволяет верифицировать субклинический кератоконус и риск его развития, а созданный алгоритм -определить сроки динамического наблюдения, необходимость проведения превентивного лечения.
Степень достоверности результатов исследования
Обоснованность и достоверность результатов данной работы подтверждается достаточным объемом клинических и функциональных методов исследования, однородностью выборки участников исследования, применением необходимых методов статистического анализа с привлечением доказательной медицины.
Апробация результатов диссертации
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XVI Научно-практической конференции с международным участием «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии» (Москва, 2015), 5thEuCornea Congress (Лондон, 2014), 6thEuCornea Congress (Барселона, 2015), II Всероссийской научной сессии молодых ученых и студентов «Современные решения актуальных научных проблем в медицине» (Нижний Новгород, 2015), VI Научно-практической конференции по офтальмохирургии с международным участием «Восток-Запад» (Уфа, 2015), республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения глаукомы и диабета глаза» (Уфа, 2016), Международной конференции по офтальмохирургии «Восток-Запад» (Уфа, 2017), 8thEuCornea Congress (Лиссабон, 2017).
Личный вклад автора
Автором определены цель и задачи исследования, осуществлен подробный
анализ современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой
проблеме, разработан план исследования. Диссертант лично проводил клинико-
функциональные исследования. Автором проведен подробный анализ
полученных результатов с последующей статистической обработкой данных,
сформулированы обоснованные выводы и разработаны практические рекомендации.
Соответствие диссертации паспорту специальности
Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 14.01.07 -Глазные болезни, в частности, направлена на повышение эффективности методов ранней диагностики и лечения кератоконуса. Диссертационная работа выполнена по плану научно-исследовательской работы государственного бюджетного научного учреждения «Академия наук Республики Башкортостан».
Публикации
По теме диссертации опубликовано 18 научных работ, из них 7 - в научных
журналах, входящих в перечень ВАК Минобрнауки РФ, получены 2
свидетельства: о государственной регистрации программ для ЭВМ
«Программный комплекс учета пациентов OpticDB» и «Автоматизированная система диагностики кератоконуса».
Реализация результатов исследования
Результаты работы внедрены в клиническую практику взрослого консультативно-поликлинического отделения ГБУ «Уф НИИ ГБ АН РБ», офтальмологического отделения ООО «Центр челюстно-лицевой хирургии и пародонтологии», г. Казань, поликлинического подразделения бюджетного учреждения здравоохранения Воронежской области «Воронежская областная клиническая офтальмологическая больница», ООО «Офтальмологический центр «Хорошее зрение», г. Кемерово.
Объем и структура работы
Современные представления об этиологии и патогенезе кератоконуса
Во всем мире отмечается тенденция к росту заболеваний роговицы, что связывают с ухудшением экологии, интенсификацией офтальмохирургии, травмами органа зрения и др.(Alkozi H.A., 2017). В основе кератоконуса – наиболее распространенной формы кератоэктазий, лежит прогрессирующая деградация коллагенового каркаса, в результате чего снижается прочностно механические свойства роговицы (Бикбов М.М., 2016; Аветисов С.Э., 2014; Комаровских Е.Н., 2016; Kumar, J., 2016). Термин «кератоконус» происходит от греческих слов «keras» - роговица и «konos» - конус. Впервые КК описан доктором B. Duddell и известен уже с середины XVIII века (Grzybowski A., 2013). Заболевание характеризуется изменением топографии роговицы, уменьшением ее толщины, растяжением и выпячиванием. Истончение всегда выражено на вершине эктазии, которая смещена вниз от зрительной оси. Прогрессирование заболевания приводит к развитию нерегулярного астигматизма, рубцеванию роговицы и, как следствие, к значительному ухудшению качества жизни, связанному со снижением зрения и высокими финансовыми расходами на лечение в течение всей жизни (Фабрикантов О.Л., 2017; Raiskup F., 2015; Mannis M.J., 2018). Манифестируя в пубертатном, постпубертатном периодах, КК, как правило, имеет прогрессирующее течение в третьей, четвертой декадах жизни и нередко приводит к инвалидизации пациентов в молодом трудоспособном возрасте (Raiskup F., 2017). В более чем в 90% случаев заболевание носит двухсторонний характер, часто протекает ассиметрично. Во многих случаях КК вначале проявляется на одном глазу, затем вовлекается в процесс парный глаз (Romero-Jimnez M., 2010). На ранних стадиях заболевание может протекать бессимптомно, но при развитых - сопровождается появлением миопии, неправильного астигматизма и значительным снижением зрения. Хотя многие вопросы этиологии и патофизиологии КК остаются на сегодняшний день не ясными, большинство исследователей сходятся во мнении, что заболевание является мультифакторным и обусловлено сетью сложных взаимодействий генетических и негенетических факторов (Подтынних Е.В., 2015).
Неоспоримыми доказательствами в пользу генетической теории развития КК служат семейные случаи заболевания, частое сочетание его с рядом наследственных болезней и синдромов, а также особенности течения кератоконуса у монозиготных и дизиготных близнецов (Gordon-Shaag A., 2015).
Наследственные формы кератоконуса
Несмотря на то, что большинство случаев КК являются спорадическими, многими авторами описаны семейные формы КК (Shneor E., 2014). Описаны случаи аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного, сцепленного с полом типа наследования заболевания (Moussa S., 2017; Бикбов М.М., 2017).
Частота наследственных форм заболевания в различных популяциях колеблется от 5% до 27,9% (Куликов А.Н., 2017; Naderan M., 2016). Так, в исследование проведенном среди больных КК в Шотландии, 93% из которых являлись представителями европеоидной расы, лишь в 5% случаев наблюдалась наследственная форма болезни, в то время среди небольшой подгруппы пациентов монголоидной расы отягощенный семейный анамнез встречался у 25% больных (Weed K.H., 2008). Обследования молодого населения северо-востока Ирана (г.Мешхед) и Ливана (г.Бейрут) показали, что семейный анамнез по кератоконусу имел место в 11,4% и 12,1 % случаев соответственно (Hashemi H., 2013; Waked N., 2012). По данным мультицентрового проспективного исследования CLEK, проведенного в США, семейный кератоконус встречался в 13,5% случаев и в 17,8% - по результатам последующего когортного анализа (Shneor E, 2014). Опубликованные в 2005 году данные популяционного исследования населения Саудовской Аравии показали, что наследственные формы кератоэктазий встречаются в 16 % случаев (Assiri A.A., 2005). Среди населения Израиля этот показатель оказался намного выше и составил 21,74 % случаев (Millodot M., 2011).
Значительный разброс в данных о наследственных формах кератоконуса может быть связан с различиями в методологических подходах к исследованию населения. Так, зачастую, верификация наследственных форм заболевания основывалась лишь на анамнестических данных пациентов. Проведенные Kаrimian F. et al. (2008) исследования родственников первой, второй степени родства пациентов с кератоконусом с применением кератотопографа показали, что наследственные формы заболевания имеют место в 14 % случаев. Кроме того, высокий уровень семейных форм кератоконуса у пациентов Израиля, Саудовской Аравии, Индии может быть объяснен высокой частотой инбридинга, вследствие чего отмечается увеличение гомизиготности по рецессивным генам в конкретных этногеографических группах (Jamali H., 2018). Исследования Gordon-Shaag et al. (2012) выявили высокую корреляцию между частотой КК и уровнем близкородственных браков. На сегодняшний день, данных о частоте наследственных форм КК в России, в РБ отсутствуют.
Гены-кандидаты развития кератоконуса
При заболеваниях с низкой корреляцией генотипа и фенотипа обоснован подход, базирующийся на выборе генов-кандидатов, дающий возможность выявить даже незначительные эффекты генов. При этом проводится анализ мутаций и полиморфных вариантов в изучаемых генах у больных и здоровых индивидов. Исследователями выделено большое количество генов-кандидатов у пациентов с КК. Одними из наиболее значимых являются - ген, кодирующий гомеодомен-содержащий белок, принадлежащий к подсемейству paired-подобных гомеодоменных белков, связанных с развитием глаз и черепно-лицевой области (VSX1), и ген супероксиддисмутазы 1 (SOD1) (Valgaeren H., 2017).
Общая протяженность гена VSX1, включающего 5 экзонов, составляет около 10,65 kb. Он был картирован в 2000 году в области короткого плеча хромосомы 20 (20p11.2). Ген VSX1 кодирует гомеодомен-содержащий белок - гомеобокс зрительной системы 1 (VSX1) - состоящий из 365 аминокислот и включает в себя paired-подобный домен. Белок VSX1 вовлечен в процессы формирования и развития структур глазного яблока и черепно-лицевой области. Обнаружена его интенсивная экспрессия в эмбриональных клетках, а также в клетках сетчатки и кератоцитах. Структура человеческого белка VSX1 на 55% совпадает с аналогичным белком рыбы данио-рерио и на 35% - с мышиным белком (Semina E.V., 2000).
Heon et al. (2002) впервые сообщили о наличии гетерогенной миссенс-мутации в гене VSX1 ведущей к замене аргинина на триптофан в позиции 166 (p.R166W) у пациентов со спорадической формой кератоконуса и задней полиморфной дистрофией роговицы (ЗПДР). С помощью метода сдвига электрофоретической активности белковых фрагментов выявлено снижение ДНК-связывающей активности мутантного белка. Кроме того, у 4 сибсов с развитой формой задней полиморфной дистрофии роговицы была обнаружена миссенс-мутация в гене VSX1, приводящая к замене глицина на аспарагин в положении 160 (p.G160D) в CVC домене белка. Одновременно с мутацией p.G160D у одного члена семьи с далекозашедшей стадией ЗПДР присутствовала миссенс-мутация, ведущая к замене пролина на аргинин в положении 247 (p.P247R) также в CVC домене VSX1. Данные мутации отсутствовали у 200 здоровых индивидов без признаков кератоконуса из контрольной группы. Позже, в 2009 году, были опубликованы результаты исследования Bisceglia L. et al., подтвердившие наличие гетерогенной миссенс-мутации p.G160D у членов итальянской семьи с кератоконусом без сопутствующей ЗПДР. В 3 семьях с кератоконусом была обнаружена транзиция (с.323T C) в 1 экзоне гена VSX1, ведущая к замене лейцина на пролин в 17 позиции белка VSX1 (p.L17P). Эта мутация, наряду с ранее обнаруженными (р.D144E, р.G160D и р.P247R), встречалась в 8,7% случаев и полностью отсутствовали в контрольной группе. Авторы предположили, что мутации в гене VSX1 играют важную роль в развитие аутосомно-доминантных форм кератоконуса (Bisceglia L., 2009). Dash D.P. et al. (2010) обнаружили миссенсмутацию, ведущую к аминокислотной замене (p.G160D) у пациентов со спорадической формой кератоконуса, которая также отсутствовала у 100 обследуемых контрольной группы. В исследовании 222 пациентов с кератоконусом из Италии была обнаружена нуклеотидная замена c.715G C, ведущая к замене глицина на аргинин в положении 239 (p.G239R) в CVC домене белка VSX1 (Dash D.P., 2010). Возможно, это мутация приводит к изменению вторичной или третичной структуры белка. В 4,1 % случаев были обнаружены миссенс-мутации, приводящие к аминокислотным заменам: р.L17P, р.D144E, р.P247R. Однако, по мнению Tang Y.G. et al. (2005) нарушение экспрессии белка VSX1 является причиной заболевания лишь в некоторых популяциях, для определения роли мутаций в развитии кератоконуса требуются дальнейшие исследования.
Многими учеными показана роль оксидативного стресса в развитии кератоконуса (Karamichos D., 2015; Soiberman U., 2017). Роговица подвержена воздействию света различного спектра, в том числе ультрафиолетового. Ультрафиолетовое излучение является пусковым фактором в развитии оксидативного стресса, под действием которого высвобождаются свободные радикалы. Однако в здоровой роговице присутствует ряд ферментов с антиоксидативной активностью, в частности, супероксиддисмутаза, глутатион-редуктаза, глутатион-пероксидаза, предотвращающих разрушение мембраны и митохондрий кератоцитов свободными радикалами. Ген SOD1, включающий 5 экзонов, кодирует большую группу антиоксидантных ферментов. Эти антиоксиданты в условиях нормального обмена поддерживают стационарную концентрацию супероксидных радикалов на определенном уровне, защищая тем самым клеточные структуры от повреждающего действия, как самих радикалов кислорода, так и от появления гидроксильных радикалов, которые могут образовываться из кислорода и гидроксида (Шип С.А., 2015).
Анализ возрастных, гендерных, этнических различий в частоте и клинической картине кератоконуса
Этническая принадлежность установленных больных с КК, в целом, соответствует национальному составу населения Республики Башкортостан. Как видно из таблицы, наиболее высокие показатели были выявлены среди северокавказских (чеченцы) и южнокавказских (армяне, азербайджанцы) этносов. Достаточно высокая встречаемость КК была обнаружена нами также среди удмуртов, украинцев и татар. В то же время, среди русских и башкир, наиболее распространенных в республике национальностей, встречаемость КК оказалась значительно ниже (р 0,001).
Средний возраст пациентов составил 32,2±0,52 года, в том числе для лиц мужского пола - 30,1±0,57 лет, для женского - 36,5±1,01. Средний возраст больных при первичном обращении в Уфимский НИИ глазных болезней составил 28,7±0,51 лет, в том числе у лиц мужского пола - 26,5±0,54, у женского - 33,3±1,0 года, причем различия между ними оказались статистически значимыми (р 0,001). Средний возраст манифестации заболевания (по анамнестическим данным) составил 22,6±0,36 года, для лиц мужского пола - 21,3±0,39 год, для женского - 25,3±0,69 лет. Различия возрастного дебюта КК также оказались статистически значимыми (р 0,001).
Длительность заболевания в среднем оказалась равной 9,5±0,3 годам. У пациентов женского пола длительность заболевания составила 11,2±0,60 лет, у мужского - 8,7±0,31(р 0,001).
Оценка клинических характеристик КК проводилась в каждой возрастной подгруппе. Средний возраст пациентов в 1 подгруппе составил 16,6±0,14, во 2-ой - 29,6±0,29, в 3-й - 50,9±0,82. Соотношение лиц мужского и женского пола в 1 подгруппе составило 3,6:1 (78,2% к 21,8%), во 2-й – 2,6:1 (72,3% к 27,7%), в 3-й -1:1,3 (45,5% к 54,5%).
Возраст манифестации КК определяли по анамнестическим данным. В 1 подгруппе дебют КК наблюдался в подростковом периоде, в среднем в 13,3 ± 0,30 лет, в других подгруппах - позднее, например, во 2-ой - в 20,6± 0,28 лет, (на 7,3 года позже), в 3 подгруппе - в 34,0± 0,62 года, (на 20,5 лет).
Средний возраст при первичном обращении пациентов в УфНИИ ГБ превышал возраст манифестации КК в среднем на 6,1±0,26 лет. Среди лиц женского пола - 8,1±0,57 лет, в то время как у лиц мужского пола период от момента снижения зрения до обращения в специализированное медицинское учреждение оказался короче и был равен в среднем 5,2±0,27 годам (р 0,001). Анализ по возрастным подгруппам (таблица 3) показал, что минимальная разница между периодами манифестации и обращения имела место в 1 возрастной подгруппе, где данный показатель составил 0,63±0,18 года, максимальная - в 3-й – 12,9± 0,84 лет (р 0,001).
При анализе структуры КК при первичном обращении в УфНИИ ГБ было проведено определение удельного веса I - IV стадий КК (классификация Amsler Krumeich, 1998), субклинического, а также острого кератоконуса. СКК диагностировали по наличию заболевания на парном глазу и изменениях элевационных карт задней поверхности роговицы при отсутствии характерных кератотопографических паттернов передней поверхности роговицы. Распределение стадий КК, ОК, СКК с учетом гендерных особенностей представлено на рисунке 7.
Как видно из рисунка 7 на долю II-III стадии КК при первичном обращение приходится большинство случаев заболевания как у пациентов мужского, так и женского пола. Субклиническая стадия болезни чаще диагностировалась у мужчин, в то время как I стадия болезни – чаще у женщин (p 0,001). Далекозашедшая (IV) стадия болезни с одинаковой частотой у обоих полов. Однако острый кератоконус – полностью отсутствовал у женщин.
При распределении случаев заболевания при первичном обращение пациентов в УфНИИ ГБ установлено, что чаще имели место II (38,3%) и III (33,6 %) стадии болезни во всех возрастных подгруппах. Хотя на долю IV стадии – далекозашедшей стадии КК - приходилось лишь 8,2% случаев, следует заметить, что чаще это стадия диагностировалась у пациентов 3 возрастной подгруппы (старше 40 лет) (p 0,001), в то время как ОК – полностью отсутствовал. Острый кератоконус в структуре КК имел место в 1,2% случаев - в основном у пациентов 2 возрастной подгруппы.
В разных возрастных подгруппах с учетом гендерных особенностей распределение стадий КК несколько менялось. Так, в 1 возрастной подгруппе у лиц женского пола отсутствовали случаи острого КК, при этом IV стадия болезни была диагностирована в 3 раза чаще, чем у мужчин. У пациентов женского пола субклиническая стадия КК отсутствовала, в отличие, от мужчин, где данная стадия установлена на момент первичного обращения в 3,8% случаев (таблице 4).
У женщин в 1 и 2 возрастных подгруппах преобладала II стадия болезни, а I -диагностировалась в 2 раза чаще, чем у мужчин. У пациентов женского пола во 2 подгруппе значительно возрастал удельный вес III стадии (на 16,5%), при одновременном снижении частоты встречаемости IV стадии болезни (на 17,4%). В структуре КК в 3 возрастной подгруппе у женщин наблюдался рост удельного веса III, IV стадии болезни по сравнению со 2 подгруппой. Наблюдалось уменьшение удельного веса I и II стадий болезни, как в сравнении с 2 группой (на 18,1% и 5,8% соответственно), так и с мужчинами в 3 группе (на 3,7% и 7,4% соответственно). Острый кератоконус отсутствовал у пациентов старше 40 лет у обоих полов.
При анализе стадийной структуры заболевания в поло-возрастных подгруппах выявлено, что у женщин до 40 лет и у мужчин во всех исследуемых возрастных подгруппах преобладала II стадия КК. У женщин в возрасте старше 40 лет структура менялась и чаще верифицировалась III стадия болезни. Отсутствие острого КК в возрастной группе старше 40 лет, как у мужчин, так и у женщин, возможно, обусловлено рубцовыми изменениями роговицы после острого КК в молодом возрасте, которые определялись офтальмологами, как IV стадия болезни. Об этом косвенно может свидетельствовать увеличение частоты IV стадии болезни на 7,0% в 3 подгруппе пациентов, по сравнению со второй.
Таким образом, установлено, что чаще КК страдают мужчины в возрасте от 19 до 40 лет. При этом на момент первичного обращения в УфНИИ ГБ преобладает II стадия болезни как у пациентов мужского, так и у женского пола.
Учет гендерных, возрастных, этнических характеристик пациентов с КК позволяет определить клинико-эпидемиологическую картину данного заболевания в конкретных регионах, а создание специализированного реестра больных с КК повышает возможности мониторинга данного заболевания, диспансеризации и оказания своевременной специализированной помощи, позволяющей предупредить прогрессирование и сохранить трудоспособность пациентов с данной патологией глаз.
Результаты лечения кератоконуса у пациентов с синдромом Дауна
Изучены результаты лечения КК у пациентов с синдромом Дауна (11 больных, 22 глаза). Оценка эффективности хирургического лечения проводилась на основе данных объективных методов исследования, включающих кератотопографию (OPD-scan Nidek, Япония), пахиметрию Visante (Carle Zeiss, Германия).
В зависимости от стадии кератоконуса были использованы следующие методы лечения и коррекции аметропий: кросслинкинг роговичного коллагена в 4 случаях (18,2%), имплантация интрастромальных колец «Myoring» - в 5 случаях (22,7%), эпикератопластика – в 5 случаях (22,7%), сквозная кератопластика - в 2 случаях (9,1%). В 6 случаях (27,3%) при субклиническом кератоконусе проводилось динамическое наблюдение.
Кросслинкинг роговицы проводился на аппарате «УФалинк» (регистрационное удостоверение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития № ФСР 2009/05489 от 11.08.2009 г.), мощностью излучения – 3 мВт/см2, длина волны – 370 нм. Имплантация интрастромальных колец «Myoring» проводилась с применением оборудования «POCKETMAKER («DIOPTEX», Германия). В 6 случаях (27,3%) у пациентов с субклинической стадией КК проводилось динамическое наблюдение в сроки 3, 6, 12 месяцев. В 2 случаях при анализе биометрических данных через 3 месяца наблюдалось тенденция к уменьшению толщины роговицы в наиболее тонкой точке (на 15,8±5,7 мкм), увеличение показателей МЭЗПР на 0,006±0,001, элевации задней поверхности роговицы в наиболее тонкой точке на 0,008±0,004. Через 6 месяцев у 4 пациентов появилась и нарастала отрицательная динамика в показателях МЭЗПР, ЭЗПР ТТ (увеличились в среднем на 10,4% и 13,8% соответственно), толщина роговицы в наиболее тонкой точке уменьшилась в среднем на 30,6±4,9 мкм, в 2 случаях появился паттерн «галстук-бабочка». Всем 4 пациентам был проведен трансэпителиальный кросслинкинг роговицы.
У 4 пациентов (4 случая) с кератоконусом I-II стадией был проведен кросслинкинг роговичного коллагена. Данные кератотопографии пациентов после кросслинкинга роговицы (динамика в течение 2 лет) выявили суммарное уменьшение преломляющей силы роговицы в среднем на 3,1±1,6 дптр. Через 6 мес. после процедуры наблюдалось уменьшение толщины роговицы в сравнении с дооперационными значениями в среднем на 31,05±0,22 мкм, существенно не изменяясь в сроки наблюдения до 36 мес.
В 5 случаях (22,7 %) у пациентов со II-III стадиями кератоконуса были имплантированы интрастромальные кольца «Myoring». После операции имело место значительное уплощение роговицы в центральной зоне и снижение ее преломляющей силы на 4,0-16,0 дптр сферического и на 2,0-8,0 дптр цилиндрического компонентов. Толщина роговицы через 6 месяцев после операции уменьшилась на 33,6±11,45 мкм и оставалась стабильной в сроки до 36 мес.
Эпикератопластика была проведена в 5 случаях (22,7%): при остром кератоконусе – в 4 случаях и при IV стадии болезни – в 1 случае. В 4 случаях (80%) ранний и отдаленный послеоперационные периоды протекали без особенностей, трансплантат прижил прозрачно. Толщина роговицы увеличивалась до 781±21,56 мкм (рис. 1-3). В раннем послеоперационном периоде в 1 случае (20%) в связи с отторжением трансплантата было произведено его удаление с последующей реоперацией – сквозной кератопластикой через 6 месяцев.
Сквозная кератопластика проведена в 2 случаях у пациентов с IV стадией болезни и острым кератоконусом. При этом в 1 случае (острый КК) имело место прозрачное приживление трансплантата с сохранением стабильных клинико-функциональных результатов в отдаленные сроки наблюдения. Ниже описан данный случай хирургического лечения острого кератоконуса у больного с синдромом Дауна.
Пациент Д., 22-х лет, обратился в УфНИИ ГБ в апреле 2016 года с жалобами на светобоязнь, слезотечение и боль в левом глазу. Из анамнеза: у пациента синдром Дауна, отмечены умеренные когнитивные расстройства. Со слов родителей, у офтальмолога не наблюдался. Остро заболел 6 дней назад. Появились резкое снижение зрения левого глаза, светобоязнь, сопровождающиеся беспокойным поведением пациента. Страдальческое выражение лица пациента свидетельствовало о резкой боли в левом глазу и соответствующей половине головы. В течение 5 суток лечился в стационаре районной больницы. Получал местное антибактериальное, противовоспалительное и противогрибковое лечение, в связи с безуспешностью которого пациент по экстренным показаниям был госпитализирован в Уф НИИ ГБ.
Диагноз при поступлении в институт: OD - Кератоконус II стадии. OS -Острый кератоконус. OU - Врожденная катаракта. Сопутствующий диагноз: Синдром Дауна. Псориаз.
В связи с когнитивными нарушениями обследование пациента было затруднено. Ориентировочно острота зрения правого глаза - 0,1, не корр левого глаза - 0,01, не корр. Были проведены следующие методы исследования: скиаскопия, биомикроскопия, кератотопография, оптическая когерентная томография переднего отрезка глаза.
Правый глаз при биомикроскопии: спокойный, визуализируются нервные волокна и субэпителиальное пигментное кольцо Флейшера. Передняя камера средней глубины, частичное помутнение хрусталика. При скиаскопии выявляется неправильный астигматизм, симптом «ножниц».
Левый глаз раздражен, перикорнеальная инъекция, болезненность при пальпации, нормотонус. Биомикроскопия: перикорнеальная инъекция, бугристая, буллезно измененная поверхность роговицы, помутнение ее в зоне до 6 мм, выпячивание кпереди в виде конуса с уплощенной поверхностью на верхушке, выраженный отек и набухание. Оптический срез утолщен в 3 раза с истончением размером 3х2 мм и угрозой перфорации в центре. Эпителий на вершине конусной поверхности на большом протяжении отсутствует, местами отслоен и приподнят в виде пузырьков. Сохраняется узкая прозрачная зона на периферии роговицы. Передняя камера средней глубины, зрачок узкий, глубжележащие отделы не видны (рисунок 20). Пациент постоянно трет глаз пальцами.
При оптической когерентной томографии переднего отрезка левого глаза визуализируется дефект десцеметовой мембраны (ДМ), выраженная имбибиция роговицы камерной влагой, толщина роговицы в центре более 800 мкм, уменьшение глубины и сужение угла передней камеры (рисунок 21). На всем протяжении отечной, расслоенной стромы видны полиморфные щели и полости, заполненные влагой - водянка роговицы. Эти водяные “каналы” располагаются по всей толще роговицы до ДМ. Местами видны трещины, разрыв и отслойка ДМ. Эндотелий виден только на периферии - не изменен.
Решение о проведении кератопластики было принято с учетом коморбидного заболевания пациента, привычкой сильного потирания глаз, опасностью развития перфорации роговицы. Родители были предупреждены о потенциальном риске операции, перспективе и трудностях, связанных с ее проведением и послеоперационным периодом лечения. Это было важно, чтобы добиться от них выполнения всех врачебных предписаний. Проведена традиционная сквозная субтотальная кератопластика с применением донорского материала.
Операция под наркозом прошла без осложнений, произведена тарзорафия.
На 2-ые сутки после операции поверхность роговицы приближалась к сферической, трансплантат слегка отечен, но отмечена тенденция к измельчению передней камеры и набуханию хрусталика, что послужило основанием для проведения факоэмульсификации набухающей катаракты с имплантацией интраокулярной линзы на 2-ые сутки после СКП (рисунок 22). Рисунок 22 - Биомикроскопия переднего отрезка левого глаза пациента Д. в раннем послеоперационном периоде (2-ой день после кератопластики)
На 3-и сутки после кератопластики проведена повторная операция: факоэмульсификация катаракты с имплантацией ИОЛ роговичным доступом с наложением дополнительного шва на тоннель. После факоэмульсификации катаракты трансплантат слегка отечный, края его в трепанационном отверстии хорошо фиксированы швами, наблюдается процесс эпителизации трансплантата. Передняя камера средней глубины, влага прозрачная, розовый рефлекс с глазного дна (рисунок 23). Течение раннего послеоперационного периода протекало без осложнений. Пациент постоянно находился под контролем медицинского персонала, родителей, получал адекватное местное, системное антибактериальное, противовоспалительное и иммуносупрессивное лечение.
Оценка результатов превентивного кросслинкинга роговицы у пациентов с субклиническим кератоконусом и высоким риском его развития
Под наблюдением находились пациенты с субклиническим кератоконусом (18 пациентов, 36 глаз) и с высоким риском развития КК (8 пациентов, 16 глаз). Критерием включения пациентов в данное исследование являлось значение риска развития КК более 56% и менее 99% по данным «Автоматизированной системы диагностики кератоконуса». При мониторинге кератобиометрических данных по предложенному нами алгоритму в течение 6 – 24 месяцев у 16 пациентов с СКК (17 глаз) и 4 пациентов (4 глаза) с высоким риском развития КК выявлено увеличение показателя иррегулярности роговицы в 3 мм зоне в среднем на 0,6±0,24, элевации задней поверхности роговицы в наиболее тонкой точке в среднем на 0,021±0,011 мм, уменьшения толщины роговицы в наиболее тонкой точке в среднем на 20,26±9,47 мкм. Некорригированная острота зрения пациентов составила 0,78±0,12, максимально корригированная – 0,97±0,08. На 12 глазах (11 пациентов) была проведена процедура трансэпителиального кросслинкинга роговичного коллагена. Эти пациенты составили основную группу. Насыщение роговицы проводилось фотосенсибилизатором «Декстралинк» путем электрофореза. Диагностическое обследование всех пациентов проводили до лечения, через 1, 3, 6, 12 месяцев после лечения (таблица 16).
Как видно из таблицы, некорригированная и максимально корригированная острота зрения оставались стабильными в течение всего срока наблюдения.
Отмечалась тенденция к уменьшению показателя Kmax после трансэпителиального кросслинкинга роговицы (p 0,05). Через год после процедуры снижение данного показателя по сравнению с дооперационными значениями наблюдалось в 83,3% случаев, в 17,3% - не наблюдалось изменений. В течение 6 месяцев после лечения регистрировали уменьшение ТРТТ в среднем на 10 микрон, что, по-видимому, связано с эффектом «сшивания» коллагеновых волокон, к 12 месяцам наблюдения данный показатель оставался стабильным.
У 9 больных (9 глаз), воздержавшихся от процедуры кросслинкинга роговичного коллагена, проводилось динамическое наблюдение в сроки 1, 3, 6, 12 месяцев после первичного обращения. Эти пациенты составили контрольную группу.
Для сравнительной оценки динамики кератобиометрических параметров (ТРТТ, Kmax) у пациентов с СКК и высоким риском развития КК в основной и контрольной группах были рассчитаны ключевые показатели, принятые в доказательной медицине, основанные на построении четырехпольной таблицы сопряженности, позволяющей вычислять относительные показатели и их доверительные интервалы, используя статистический анализ (таблица 17, 18).
Как видно из таблиц 16, 17 у пациентов, получивших лечение в соответствии с предложенным алгоритмом по сравнению с обследуемыми, у которых проводилось лишь динамическое наблюдение неблагоприятные исходы (отсутствие стабилизации кератобиометрических данных в сроки наблюдения 12 месяцев) отмечены реже.
Таким образом, разработанная шкала критериев и основанная на ней программа диагностики позволяет распределять пациентов на группы риска развития КК, определить тактику ведения пациентов, а также верифицировать диагноз кератоконус. Автоматизация процесса обработки информации позволяет сэкономить время врача и исключить субъективные причины диагностических ошибок. Мониторинг пациентов с высоким риском развития и с субклиническим кератоконусом позволяет выявить изменения в кератобиометрических параметрах, а превентивные лечебные мероприятия обеспечивают сохранение зрительных функций.