Патогенетические аспекты профилактики и лечения хронического генерализованного пародонтита у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом Домбровская Юлия Андреевна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы 12

1.1. Стоматологический статус пациентов с частичным возрастным андрогенным дефицитом .12

1.2. Этиология и патогенез частичного возрастного андрогенного дефицита 14

1.3. Синтез тестостерона и его регуляция 16

1.4. Метаболизм тестостерона в организме .17

1.5. Влияние частичного возрастного андрогенного дефицита на углеводный обмен и инсулинорезистентность 19

1.6. Влияние частичного возрастного андрогенного дефицита на изменение экспрессии андрогенных рецепторов 21

1.7. Андроген-заместительная терапия у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом и частичным возрастным андрогенным дефицитом 23

ГЛАВА 2. Материалы и методы 26

2.1. Распределение пациентов по группам 26

2.2. Методы исследования

2.2.1. Опрос, осмотр, сбор стоматологического анамнеза. 29

2.2.2. Определение пародонтального статуса .30

2.2.3. Рентгенологические методы исследования 31

2.2.4. Лабораторные методы исследования 31

2.2.5. Функциональные методы исследования. Лазерная допплеровская флоуметрия .33

2.2.6. Статистический анализ 36

ГЛАВА 3. Результаты исследования и их обсуждение 37

3.1. Результаты опроса, осмотра, сбора стоматологического анамнеза .37

3.2. Результаты пародонтологического лечения 43

3.3. Результаты лабораторных методов исследования 47

3.4. Результаты иммуногистохимических и гистологических исследований 54

3.5. Результаты изменений данных лазерной допплеровской флоуметрии .65

Клинический пример 68

Заключение 81

Выводы 89

Практические рекомендации 90

Перспективы дальнейшей разработки темы 91

Список сокращений 92

Список литературы .93

• Синтез тестостерона и его регуляция
• Влияние частичного возрастного андрогенного дефицита на изменение экспрессии андрогенных рецепторов
• Рентгенологические методы исследования
• Результаты иммуногистохимических и гистологических исследований

Введение к работе

Актуальность темы исследования

Актуальность темы исследования обусловлена высокой распространенностью хронического генерализованного пародонтита у пациентов старше 45 лет, который сопровождается длительным течением и частыми рецидивами, а также необходимостью поиска более эффективных методик лечения вышеуказанной патологии. Комплексное лечение хронического генерализованного пародонтита у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом, имеющих коморбидную патологию, является актуальной задачей современной стоматологии. По данным литературы появление зубодесневого кармана коррелирует с возрастом, и после 45 - 49 лет выявляется у 98 % больных (Грудянов А.И., 2009). Тестостерон принимает участие в процессах роста и дифференцировки клеток, имеющих андрогенные рецепторы (Пе-черский А.В. с соавт., 2005; Кеттайл В.М., Арки Р.А., 2007). При PADAM происходит нарушение развития андрогензависимых клеток, морфологически проявляющееся атрофией андрогенозависимых тканей. (Печерский А.В. с соавт., 2005; Лопаткин Н.А., 2008; Ryde C.M., et al, 1992; Sporn M.B., 1996).

Степень разработанности темы исследования

В литературе нет данных о наличии андрогенных рецепторов в многослойном плоском эпителии слизистой оболочки полости рта и в ядрах одонтобластов пульпы зубов. Соответственно, роль частичного возрастного андрогенного дефицита не учитывалась в развитии атрофических изменений слизистой оболочки полости рта и деструкции костной ткани, которые приводят к хроническому течению генерализованного пародонтита, развитию клиновидных дефектов твердых тканей зубов у мужчин старше 45 лет. По этой причине андроген-заместительная терапия не включалась в комплексное лечение данных пациентов. Применение заместительной гормональной терапии является патогенетически обоснованным методом лечения климактерических расстройств, приводящих к замедлению процессов резорбции в костной ткани и уменьшению выраженности патологических изменений в тканях пародонта.

Во врачебной стоматологической практике ранее применялись анаболические стероидные гормоны (метиландростендиол, неробол, ретаболил) (Беляков Ю.А., 2014). Однако анаболические стероиды не связываются с андрогенными рецепторами, поэтому их применение не может рассматриваться как аналог андроген-заместительной терапии у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом. Для лечения хронического генерализованного пародонтита необходима разработка лечебно-профилактических мероприятий, так как большинство предлагаемых методов терапии данного заболевания носят симптоматический характер и не учитывают снижающегося уровня тестостерона.

Цель исследования

Выявление патогенетических аспектов профилактики и лечения хронического генерализованного пародонтита у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом.

Задачи исследования

1. Изучить состояние полости рта мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом.

2. Исследовать наличие андрогенных рецепторов в многослойном плоском эпителии слизистой оболочки полости рта и в одонтобластах пульпы зубов у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом и сравнить с аналогичными данными в группе мужчин без андрогенного дефицита.

3. Изучить влияние изменения уровня тестостерона при проведении андроген-
заместительной терапии на экспрессию андрогенных и инсулиновых рецепторов,
уровни 5-дигидротестостерона, лютеинизирующего гормона, фолликулостимули-
рующего гормона, эстрадиола, показатель перекисного окисления липидов, уровень
глюкозы в крови у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом.
Сравнить указанные показатели с аналогичными данными у мужчин, имеющих ча
стичный возрастной андрогенный дефицит и получавших только стоматологическое
лечение.

4. Провести сравнительное морфологическое исследование слизистой оболочки альвеолярного края десны до и после одного месяца андроген-заместительной терапии.

5. Определить зависимость между возрастным снижением продукции тестостерона и показателем капиллярного кровотока в тканях пародонта у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом через 1 месяц комплексного пародонтологиче-ского лечения с использованием андроген-заместительной терапии.

6. Выявить влияние комплексного лечения хронического генерализованного паро-донтита в сочетании с андроген-заместительной терапией у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом.

Научная новизна полученных результатов

1. Выявлено наличие андрогенных рецепторов в многослойном плоском эпителии слизистой оболочки полости рта и ядрах одонтобластов пульпы зубов у мужчин.

2. Установлена зависимость развития хронического генерализованного пародон-тита от частичного возрастного андрогенного дефицита у мужчин старше 45 лет.

3. Доказана эффективность комплексного лечения больных с хроническим генерализованным пародонтитом на фоне частичного возрастного андрогенного дефицита с использованием андроген-заместительной терапии.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработан алгоритм профилактики и лечения хронического генерализованного пародонтита у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом.

Установлено, что применение андроген-заместительной терапии в комплексном лечении хронического генерализованного пародонтита позволяет получить положительные клинические результаты разной степени выраженности у всех наблюдавшихся пациентов.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационного исследования явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в соответствии с принципами доказательной медицины как когортное проспективное исследование. В исследовании использовались клинические, инструментальные, лабораторные,

аналитические, статистические методы исследования. Объектом исследования были пациенты мужского пола с хроническим генерализованным пародонтитом и частичным возрастным андрогенным дефицитом старше 45 лет, находившиеся на амбулаторном лечении. Предметом исследования было состояние тканей пародонта и твердых тканей зубов у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом и без него, а также изменения состояния микроциркуляторного русла и слизистой оболочки полости рта у пациентов с частичным возрастным андрогенным дефицитом при проведении андроген-заместительной терапии.

Положения, выносимые на защиту

4. Частичный возрастной андрогенный дефицит приводит к атрофии слизистой оболочки полости рта, усугубляя течение хронического генерализованного пародон-тита и развитие клиновидных дефектов твердых тканей зубов.

5. Проведение андроген-заместительной терапии сопровождается снижением экспрессии андрогенных рецепторов в тканях полости рта, снижением показателя перекисного окисления липидов и глюкозы в крови, повышением экспрессии инсу-линовых рецепторов, улучшением капиллярного кровотока и снижением выраженности атрофических изменений в слизистой оболочке рта, что приводит к снижению выраженности воспалительных процессов в тканях пародонта.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов проведенного исследования определяется значительным и репрезентативным объёмом клинических наблюдений (n = 100) и гистологических препаратов (n = 50) с использованием современного объективного метода исследования, а также адекватной статистической обработкой.

Основные результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на XIII и XV Международных конференциях челюстно-лицевых хирургов и стоматологов (Санкт-Петербург, 2008, 2011); конференциях молодых ученых (Санкт-Петербург, 2007, 2008, 2009, 2010); «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2009); Четвёртом Конгрессе Профессиональной ассоциации анд-рологов России (2009); международных конференциях: «The 6^th European Congress of Andrology» (Греция, 2010); «1^st Internationale Congress on Controversies in Longvity, Health and Aging» (Барселона, Испания, 2010); «Congress on Insulin Resistance Diabetes & Cardiovascular Disease (WCIRDC)» (США, Лос-Анжелес, 2011); 7-а международна Научна практична конференция, «Найновите постижения на евро-пейската наука» (Болгария, 2011); научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии» (Санкт-Петербург, 2011); конференции «Комплексный подход к профилактике и лечению основных стоматологических заболеваний» (Санкт-Петербург, 2012); симпозиуме в рамках X Всероссийской конференции «Образование, Наука и Практика в Стоматологии» по единой тематике «Стоматология и социально-значимые заболевания» (Москва, 2013).

Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре терапевтической стоматологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, внедрены в практическую деятельность стоматологической клиники «Арт Класс СК», медицинского центра «Профессор», 31 городской стоматологической поликлиники Невского района г. Санкт-Петербурга.

По материалам диссертации опубликовано 29 научных работ, среди которых три статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования РФ, также издано одно методическое пособие.

Личное участие автора в получении результатов

Личный вклад автора состоял в анализе современных отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертационного исследования, в участии составления концепции исследования, а также в организации выполнения всех исследовательских лабораторных работ, в обследовании 100 больных и проведении стоматологического лечения, выполнении анализа полученных результатов и в формулировании выводов научной работы.

Объём и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (всего 176 работ, в том числе 106 источников на русском языке и 70 – на иностранных языках) и 2 приложений. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и иллюстрирована 15 таблицами и 25 рисунками.

Синтез тестостерона и его регуляция

В физиологических условиях тестостерон образуется в яичках клетками Лейдига. Кроме яичек половые гормоны в существенно меньшем количестве образуются надпочечниками, секретирующими андростендион (Lavin N., 1999). При снижении продукции тестостерона при PADAM может быть внегонадная продукция тестостерона другими тканями (Печерский А.В. и соавт., 2005).

Холестерин является субстратом для синтеза всех половых гормонов и, в частности, тестостерона. Поэтому при снижении продукции тестостерона с возрастом происходит компенсаторное увеличение содержания холестерина для стимулирования синтеза конечного продукта – тестостерона (Печерский А.В. и др., 2002).

Попадая после секреции в кровь, тестостерон метаболизируется в дигидро-тестостерон (ДГТ) и в эстрадиол, а андростендион – в дигидроэпиандростерон и эстрон. Секреция тестостерона регулируется гипоталамо-гипофизарной системой.

Гонадотропин-рилизинг гормон, секретируемый нейросекреторными клетками гипоталамуса в импульсном режиме, через портальные сосуды гипофиза определяет импульсную секрецию гонадотропинов – лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) передней долей гипофиза, которые являются стимуляторами репродуктивной и эндокринной функций яичек.

ЛГ стимулирует синтез и секрецию в импульсном режиме тестостерона клетками Лейдига, а также дифференцировку и созревание этих клеток. ФСГ способствует развитию сперматогенного эпителия и усиливает чувствительность рецепторов клеток Лейдига к ЛГ (Lavin N., 1999). Образование гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамусом и гонадо-тропных гормонов гипофизом, в свою очередь, зависит от ответной продукции тестостерона яичками по механизму отрицательной обратной связи. Образующийся тестостерон ингибирует секрецию гонадотропин-рилизинг гормона и ЛГ. Кроме тестостерона ингибирующее влияние на секрецию гонадотропин-рилизинг гормона и ЛГ оказывают метаболиты тестостерона: ДГТ и эстрадиол, образование которых увеличивается при частичном возрастном андрогенном дефиците (Печерский А.В. и соавт., 2003).

Ингибирующее влияние эстрогенов на секрецию ЛГ возрастает при частичном возрастном андрогенном дефиците, когда за счет повышения активности ароматазы увеличивается содержание эстрогенов (Печерский А.В., 2007, Veldhuis J. D., 1997).

Образующийся тестостерон подавляет продукцию не только ЛГ, но и ФСГ, поскольку оба этих гормона регулируются одним гонадотропин-рилизинг гормоном гипоталамуса (Печерский А.В., 2007).

В ответе клеток Лейдига на образование ЛГ принимает участие пролактин (ПРЛ), увеличивающий число рецепторов к ЛГ. Секреция тестостерона имеет не только импульсное образование, но и суточные колебания с повышением секреции в 4.00-6.00 часов и с последующим понижением к вечерним часам (20.00-24.00) (Lavin N., 1999; Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006).

Метаболизм тестостерона в организме Половые гормоны имеют небольшую продолжительность циркуляции в плазме крови. Метаболизм тестостерона носит двухфазный характер. Период полураспада на ДГТ и эстрадиол на первом этапе составляет 5 – 20 мин, а затем замедляется до 2,5 – 3 часов (Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006).

Глобулин, связывающий половые стероиды (ГСПС), – специфический транспортный белок, который связывает около 57 % тестостерона, поступаю 18 щего в кровь. Около 43% от общего тестостерона составляет биологически активный тестостерон, 1 – 3% составляет свободный тестостерон, 40% – тестостерон, связанный с альбумином. (Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006; Feldman H.R. et al., 2002). Большая часть тестостерона связана с ГСПС. Снижение уровня тестостерона у мужчин сопровождается повышением ГСПС (Дедов И.И., Калиниченко С.Ю., 2006; Ponholzer A., 2002; Slemenda C.W., Longcope C., Zhou L. et al, 1997).

Повышение уровня ГСПС при частичном возрастном андрогенном дефиците является компенсаторно-приспособительной реакцией, направленной на предотвращение снижения уровня тестостерона в плазме крови (Печерский А.В., 2007). После 40 лет у мужчин его содержание увеличивается на 1,3% в год (Feldman H.R. et al., 2002). У мужчин ГСПС связывается как с эстрогенами, так и с тестостероном при сохранении большего сродства к тестостерону (Greendale G.A. et al., 1997).

В андрогенчувствительных и эстрогенчувствительных тканях тестостерон под действием 5-редуктазы превращается в ДГТ, а под действием ароматазы – в эстрадиол (Lavin N., 1999).

Тестостерон принимает участие в процессе роста и дифференцировки анд-рогензависимых клеток (Лопаткин Н.А., 1998; Кеттайл В.М., Арки Р.А., 2001). При PADAM компенсаторно происходит увеличение активности 5 -редуктазы и ароматазы (Печерский А.В. с соавт., 2003; 2005; Pechersky A.V. et al., 2002).

ДГТ и тестостерон связываются с одним и тем же внутриклеточным андро-генным рецептором (Lavin N., 1999). При этом физиологическая активность ДГТ выше, чем тестостерона, так как выше аффинность связывания с ДГТ андрогенным рецептором (Lavin N., 1999).

Влияние частичного возрастного андрогенного дефицита на изменение экспрессии андрогенных рецепторов

Андрогеновый рецептор принадлежит к семейству рецепторов стероидных гормонов. К данному семейству принадлежат также минералокортикоидные, глюкокортикоидные, тиреоидные, эстрогенные и прогестероновые рецепторы. Все рецепторы стероидных гормонов состоят из 3 участков: N-концевого, ДНК-связывающего и гормон-связывающего участка (Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006).

N-концевой участок андрогенового рецептора состоит из глутаминовых повторов, кодируемых повторами CAG. У человека в среднем присутствуют 17 — 19 таких повторов. Увеличение длины таких повторов ослабляет взаимодействие андрогенов с рецепторами, а уменьшение длины повторов — усиливает. Причинами идиопатического бесплодия у мужчин могут быть мутации N-концевого участка, ослабляющие активность рецептора.

У мужчин с относительно малым и средним числом этих триплетов CAG (15-20) (Zitzmann M., 2007) возрастное снижение уровня тестостерона в сыворотке происходит быстрее, чем при большем их числе (25-30) (Дедов И.И., Ка-линченко С.Ю., 2006). Необходимость использования иммуногистохимических методик в исследовании тканей пародонта выявлена в работах многих авторов, результаты которых позволили изменить некоторые взгляды на механизмы развития пародон-тита (Рыжков Ю.А., 2005; Московский А.В., 2009).

Секретирующие клетки / ткани и рецепторный аппарат являются единой взаимозависимой системой (Бернштейн Л.М., 1998; Кеттайл В.М., Арки Р.А., 2001; Neveu P.J., Le Moal., 1990; Besedovsky H.O., Del Rey., 1996).

При снижении уровня тестостерона наблюдается повышение экспрессии андрогенных и эстрогенных рецепторов (Печерский А.В. с соавт., 2005).

На метаболизм костной ткани альвеолярного отростка оказывают влияние изменения гормональной регуляции, воздействие неблагоприятных для костной ткани скелета эндогенных и экзогенных факторов, что приводит к снижению высоты вершин межзубных перегородок, появлению очагов остеопороза, уменьшению минеральной насыщенности и плотности альвеолярного отростка (Григорян К.Р., 2007).

Как эстрогены, так и андрогены необходимы для нормальной минерализации костной ткани и поддержания ее плотности, скорость снижения которой соответствует скорости снижения содержания продукции тестостерона. Поэтому гипогонадизм является одной из основных причин развития остеопороза у пациентов с частичным возрастным андрогенным дефицитом (Печерский А.В. с соавт., 2006).

При гипогонадизме наблюдаются значительные изменения в челюстно-лицевой области: снижение уровня минерализации дентина, изменение структуры периодонта, развитие остеопороза челюстных костей (Беляков Ю.А., 2014).

Первичный гипогонадизм у мужчин повышает риск развития остеопороза, обусловленный повышением порога чувствительности клеток околощитовидных желез к кальцию, что приводит к нарушению механизма подавления выработки паратиреотропного гормона (ПТГ) в ответ на гиперкальциемию. Компенсаторно образуется избыточное количество ПТГ, сопровождающееся снижением секреции кальцитонина. Избыток ПТГ ускоряет резорбцию костной ткани и усиливает вымывание из неё кальция, что приводит к гиперкальциемии (Печерский А.В., 2002; Lavin N., 1999).

На остеобластах и остеоцитах присутствуют рецепторы к ПТГ, но отсутствуют на остеокластах. Активация остеокластов, происходящая при повышении уровня ПТГ, усиливает резорбцию костной ткани. Остеобласты секретируют ИФР-1 и цитокины (интерлейкин-1 и другие), которые активизируют остеокласты.

Таким образом, преобладающая резорбция костной ткани над ее образованием приводит к развитию остеопении (Lavin N., 1999). Тесная взаимосвязь между активностями остеобластов и остеокластов в костях приводит к повышению активности щелочной фосфатазы (Кеттайл В.М., Арки Р.А., 2001). Нарушение реализации гормонального действия инсулина при инсулинорези-стентности сопровождается снижением активности остеобластов, что способствует развитию остеопороза и гиперкальциемии (Lavin N., 1999).

Использование заместительной гормональной терапии у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом является патогенетическим обоснованным методом лечения климактерических расстройств. В аналогичной ситуации у женщин при недостаточности эстрогенов в период менопаузы для повышения эффективности лечения заболеваний пародонта необходимо назначение заместительной гормональной терапии в комплексе с уже применяющимися средствами (Дубровская М.В., 2003; Воложин А.И., Оганов В.С., 2005; Усова Н.Ф., 2006, Чубриева С.Ю., 2006). Результаты проведенных исследований А.В. Полухина (2006) указывают на необходимость включения в комплекс лечебных мероприятий при генерализованном пародонтите у женщин локальной заместительной эстрогенотерапии.

Индивидуальный подход к комплексной терапии, учитывающий вид, тяжесть заболевания и особенности клинического течения пародонтита, а также общее состояние организма пациента, повышает эффективность лечения (Дмитриева Л.А., 2001).

Адекватная коррекция PADAM может способствовать обратному развитию вышеуказанных его последствий. Для проведения андроген-заместительной терапии используются пероральные препараты тестостерона (тестостерона унде-каноат), инъекционные формы тестостерона (омнадрен, небидо, сустанон), а также препараты тестостерона в виде гелей («Андрогель», тестогель) и пластырей, используемых транскутально.

Андрогены оказывают прямой эффект на чувствительность мышечной ткани к инсулину. В ряде исследований выявлено, что при инсулинорезистентно-сти, сопровождающейся гиперинсулинемией, назначение препаратов тестостерона, приводит к уменьшению инсулинорезистентности и снижению уровня инсулина (Печерский А.В. и соавт., 2006).

Тестостерон-содержащие соединения, в частности, препараты в виде геля позволяют создать в плазме крови стабильную концентрацию тестостерона при минимальном количестве побочных эффектов (Li J. Y., 2002).

Для диагностики возможных побочных эффектов андроген-заместительную терапию рекомендуется выполнять при контроле уровня креатинина, мочевины, общего билирубина, глюкозы, активности аланинаминотрансферазы, аспарта-таминотрансферазы.

Рентгенологические методы исследования

История болезни № 149. Пациент, Д., 1936 года рождения, 21.08.08 обратился в клинику СПб МАПО с жалобами на регулярное (3-4 раза в год) воспаление десен, сопровождающееся ощущением распирания в них, кровотечением, гноетечением, усилением подвижности зубов, а также их смещением в течение последних нескольких месяцев, что негативно сказалось на дикции.

Анамнез: признаки заболевания десен пациент обнаружил более 20 лет назад. Периодически, 1 раз в один - два года пациент обращался к врачам-стоматологам для снятия болевого симптома, выполнял все назначения, однако, комплексного пародонтологического лечения никогда не проводил. Пациент не курит.

Со слов пациента 7.08.08 в другой клинике ему было проведено множественное удаление зубов, также было предложено удаление всех оставшихся в полости рта зубов и протезирование полными съёмными протезами. От данного плана лечения и протезирования пациент отказался.

Перед началом диагностики и лечения было подписано информированное добровольное согласие.

Пациентом заполнена анкета здоровья, в которой отмечено повышенное артериальное давление, появление отдышки при подъёме по лестнице, в течение нескольких лет пациент постоянно принимает «Энап» 10 мг в день ежедневно, также выявлены заболевания желудочно-кишечного тракта. Наличие вредных привычек пациент отрицает.

Стоматологический статус – лицо симметричное, углы рта опущены, периферические лимфатические узлы не пальпируются, кожные покровы чистые.

Слизистая оболочка губ синюшного оттенка. Слизистая оболочка рта умеренно увлажнена, отмечается отечность щек и языка, по боковым поверхностям которого визуализируются отпечатки зубов. Мелкое преддверие рта на нижней челюсти (3 мм), переходная складка на верхней и нижней челюсти выражена, пальпация её безболезненная, частичное отсутствие зубов, зубо-альвеолярное выдвижение зубов на верхней и нижней челюстях. Онкологической патологии не обнаружено.

Обильные над- и поддесневые зубные отложения. Десневой край рыхлый, рецессия неравномерная от 2 до5 мм, усилена во фронтальном отделе верхней челюсти, 1 – 2 степень подвижности зубов, клиновидные дефекты на 43, 33,34, 17 зубах, эрозии эмали на 11, 22, 23, зубах, кариозные полости, доходящие до глубоких слоев дентина на 17,16,14,13,12,21 зубах..

Пародонтальные карманы разной глубины (от 4 до 12 мм) профузно кровоточащие при зондировании (индекс Мюллемана 2,5), отделяемое отсутствует, синюшность межзубных сосочков, неудовлетворительная гигиена полости рта индекс: гигиены = 3,0, PMA 59 %, индекс Рассела 8,0, индекс CPITN 4,0.

На базе кафедры терапевтической стоматологии проведена лазерная фло-уметрия на верхней челюсти (рисунок 3.15) – среднее арифметическое (М) 10,46, среднее квадратичное отклонение () 1,51, коэффициент вариации (К) 14,39%,; на нижней челюсти (рисунок 3.16) – среднее арифметическое (М) 6,40, среднее квадратичное отклонение () 1,15, коэффициент вариации (К) 17,99%.

Полученные показатели микроциркуляции соответствуют табличным данным (Кречина Е.К., 1997) диагнозу «пародонтит тяжелой степени».

Проведено рентгенологическое исследование – ортопантомограмма (рисунок 3.17) и его описание врачом-рентгенологом. Выявлены: неравномерная резорбция костной ткани, снижение высоты краевых отделов альвеолярных отростков челюстей в области сохранившихся зубов на 2/3 – 3/4 длины корней зубов, наличие костных пародонтальных карманов, разрушение замыкающей пластинки альвеолярного края в области всех зубов, визуализируются поддес-невые зубные отложения в области 17,16 и 34 зубов.

Результат диагностической ЛДФ на нижней челюсти до начала лечения Рисунок 3.17 Отпечаток диагностической ортопантомограммы, выполненной при первичном обращении пациента в клинику Пациенту поставлен диагноз «хронический генерализованный пародонтит тяжелой степени вне обострения».

Учитывая хроническое течение заболевания, недостаточную эффективность ранее проведённого лечения и возраст пациента – 72 года, соответствующий наличию частичного возрастного андрогенного дефицита, больному было рекомендовано обследование у уролога. Данная рекомендация была обусловлена результатами ранее проведённого первого этапа исследования, установившего наличие андрогенных рецепторов в слизистой оболочке полости рта и развитие атрофических изменений в слизистой оболочке полости рта при снижении продукции тестостерона с возрастом, которые предопределяют хронический характер течения воспалительных заболеваний полости рта.

При обследовании врачом-урологом в консультативно-диагностическом центре СПб МАПО (амбулаторная карта № 62768) получены следующие данные: у пациента было выявлено повышение уровней ЛГ, ФСГ, общего тесто 72 стерона и белка, связывающего половые стероиды. Уровень эстрадиола был близок к верхней границе нормы. Повышенный уровень общего тестостерона был связан с внегонадной продукцией тестостерона (рисунок3.18).

О низкой активности тестостерона, образованного отличными от яичек тканями, и о наличии частичного возрастного андрогенного дефицита указывают повышенные уровни ЛГ, ФСГ, белка, связывающего половые стероиды, а также соответствие уровня эстрадиола верхней границе нормы.

О наличии внегонадной продукции тестостерона, о низкой активности образованного вне яичек тестостерона и о наличии частичного возрастного андро-генного дефицита у 72 летнего пациента свидетельствует в первую очередь содержание общего тестостерона в крови у верхней границы нормы, а также повышенные уровни ЛГ и ГСПС, вторично – ФСГ и уровень эстрадиола, соответствующий верхней границе нормы.

Результаты иммуногистохимических и гистологических исследований

У пациентов с частичным возрастным андрогенным дефицитом по данным гистологического исследования в слизистой оболочке полости рта определялась атрофия, склероз, воспалительная псевдоэпителиматозная гиперплазия эпителия, с выраженной субэпителиальной мононуклеарной инфильтрацией в круговой связке выраженная мононуклеарная инфильтрация, очаги некроза в прилежащем эпителии. Таким образом, была установлена прямая взаимосвязь между снижающимся уровнем тестостерона и развитием хронического генерализованного пародонтита.

Пациенты с частичным возрастным андрогенным дефицитом были разделены на основную и контрольную группы. Основная группа – 10 пациентов, которым проводились пародонтологическое лечение и андроген-заместительная терапия. Пародонтологическое лечение включало снятие над- и поддесневых зубных отложений, полировку эмали и цемента корня, обучение навыкам гигиены, устранение пародонтальных карманов с помощью техники открытого и закрытого кюретажа, использования аппарата Вектор (фирма «Durr Dental»), устранения местных факторов – тяжей и уздечек, а также лечение зубов – пломбирование клиновидных дефектов, использование десенситайзера и эмаль-герметизирующего ликвида, эндодонтическое лечение, шинирование зубов с помощью стекловолоконных нитей, ортопедическая реабилитация пациентов.

В качестве андроген-заместительной терапии назначался препарат тестостерона в виде трансдермального геля «Андрогель», в индивидуальной дозе, один раз в день, утром. Доза рассчитывалась урологом на основании клинического обследования. В противоположность пероральной терапии андрогенами, наружное применение препарата не вызывает опасного повышения концентрации тестостерона в печени.

Контрольная группа 10 мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом получали только пародонтологическое лечение по вышеописанной методике.

Через один месяц после начала андроген-заместительной терапии достоверного повышения ПСА, свободного и общего тестостерона не наблюдалось. Отсутствие значимого увеличения общего и свободного тестостерона при проведении андроген-заместительной терапии, по-видимому, связано с уменьшением внегонадной продукции тестостерона, развивающейся при PADAM (Печерский А.В., 2007).

Аналогичным образом внегонадная продукция эстрогенов жировой и некоторыми другими тканями наблюдается у женщин (Бернштейн Л.М., 1998) в период менопаузы (Печерский А.В., 2007). Ввиду взаимозависимости нейрогумо-ральных регуляторных процессов возрастное снижение продукции тестостерона отражается на всей гипоталамо-гипофизарной регуляции. Пониженный уровень содержания тестостерона стимулирует не только секрецию ЛГ, но и секрецию ФСГ (Печерский А.В. 2005). Закономерно у половины больных основной группы было отмечено достоверное снижение уровней ЛГ в 1,5 раза, ФСГ в 1,5 раза, эстрадиола в 1,4 раза, 5-дигидротестостерона в 1,2 раза и глюкозы в 1,1 раза.

На фоне андроген-заместительной терапии у пациентов основной группы наблюдалось достоверное снижение показателей пародонтальных индексов, более выраженное, чем в контрольной группе. Также андроген-заместительная терапия позволила уменьшить уровень ПОЛ в 1,2 раза.

При снижении уровня тестостерона наблюдается компенсаторное повышение экспрессии андрогенных рецепторов (Печерский А.В., 2007). Соответственно, после начала проведения андроген-заместительной терапии экспрессия андрогенных рецепторов слизистой оболочке полости рта уменьшилась в 3,2 раза.

Частичный возрастной андрогенный дефицит ведет к развитию инсулиноре-зистентности. Напротив, при назначении андроген-заместительной терапии происходит увеличение количества инсулиновых рецепторов. Так, у пациентов основной группы, получавших комплексное лечение, произошло увеличение экспрессии инсулиновых рецепторов в 1,6 раза.

Инсулинорезистентность приводит к патологическим изменениям полости оболочки рта (Салтыков Б.Б., Пауков В.С., 2002). Повышение уровня конечных продуктов гликолиза в десневой жидкости приводит к увеличению проницаемости сосудистой стенки (Мороз Б.Т., Хромова Е.А., 2008), развитию микроан-гиопатий, более тяжелому течению хронического генерализованного пародон-тита.

Данные первичного обследования лазерной допплеровской флоуметрии свидетельствуют о снижении васкуляризации тканей пародонта у мужчин с хроническим пародонтитом и с частичным возрастным андрогенным дефицитом. На фоне проводимого комплексного лечения, включавшего андрогензаместительную терапию, произошло достоверное улучшение показателей микроциркуляции в тканях пародонта в 1,6 раза.

Результаты проведенного иммунногистохимического исследования андро-генных рецепторов тканей пародонта показали повышенную их экспрессию у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом и снижение экспрессии андрогенных рецепторов на фоне проведения андроген-заместительной терапии.

Проведение андроген-заместительной терапии приводит к достоверному снижению степени выраженности воспаления в тканях пародонта, индекса кровоточивости и степени подвижности зубов, снижению уровня глюкозы и значений перекисного окисления липидов, а также улучшению показателя микроциркуляции в тканях пародонта.

Проверка гипотезы на случайность расхождения основных показателей исследования выявила их существенность расхождений при достаточно высокой вероятности (p = 0,95), что доказывает эффективность проведенного комплексного лечения воспалительных заболеваний пародонта, протекающих на фоне частичного возрастного андрогенного дефицита. Традиционное пародонтоло-гическое лечение у таких больных должно дополняться назначением андроген-заместительной терапии.