Введение к работе
Актуальность тек-.:. S последние і оди все более рьопр «стр.оненным объектом экспериментальных и теоретических исследою.нпг стансі!:т:-я активированные твердые тел; с термодинамически и структурно ноет г-бильным расположением элементов криетмллн'к ~кон г оно'тки. /:н!!у іу„ способов активации является механичуксе воздействие ( иомо.чі чг-».- ) Низкотемпературное измельчение - один из наиболее сої ро.чен ы.::-: .-njo>r. механического воздействия, 'псзволяювш! расширить клаос активируемых веществ и обеспечить высокую эффективность этого процесса. Механическое воздействие, в том числе и низкотемпературное, может сопровождаться изменением удельной поверхности, фазового состояния, частичной аморфизацией. возникновением специфических межмолекулярных взаимодействий . Наиболее полную информацию об этих процессах можно получить лишь при комплексном рассмотрении морфологического, структурного и термодинамического состояния измельчаемых объектов. Такая информация имеет особое значение для веществ, используемых в качестве лекарственных препаратов, для которых,вышеперечисленные изменения физических свойств влекут за собой изменение биологической доступности и могут являться решающим фактором, едир.юїїим на их терапевтическое действие.
Цель работы - комплексное исследование особенностей структурно-морфологических и термодинамических характеристик криоизмельчен-ных теофиллина и кортизона ацетата и изучение их влияния на биодоступность (параметры растворения) данных соединении.
Основные задачи исследования:
1 > механическая зктиеэция теоеиллина СТЇ) и кортизона аюзтгтг-. !'КА) - лекарственных соединении, нуждавшихся в улучшении бпофар.чг-цевтических сеойсте посредством низкотемпературного измельчения; адаптация соответствующего лабораторного оборудования;
2: изучение структурных и морфологических СЕОЙСТГ Т'Г и КА:
2) изучении термодинамическою состояния активированных о-^ч -ектов;
4} иоуче-ьио характористик растворения ;-* установление их елг-и с характеристиками осЕ-ер.-.ноотн и кристаллической структуры криои?-
МеЛЬЧенНЫХ ССОД*:НР HAS .
Основное ~.о.-о:^.--;1Го выносимые на эаанту;
-^ по'.а'-ано, -:.'. горядок максимальных величин Г,ГІІ для Т-г- и
таг.хе ,(з«очг-,<пи :' . і пределах каждого соедкненг.г., опр-лелг,-
,-.-.-,,.. -. ^.-..- ':т = дов таких параметре з, ка-, ;'Р!« , ср>
- 4. -
няя длина и распределение частиц.
-
Показано, что в результате криоизмельчения в кристаллической фракции КА происходит механоиндуцированное фазовое превращение: Fm (пр.гр.- Р 2j) ., и (пр.гр.- Р 212121).
-
Рассчитаны термодинамические параметры активации криоиэ-мельченного ТФ.
-
Показано, что изменение параметров растворения исследованных соединений определяется в случае КА величиной удельной поверхности, а в случае ТФ - дефектообразованием.
Научная новизна работы состоит в том, что:
-
впервые проведена механическая активация ТФ и КА посредством низкотемпературного измельчения;
-
впервые проведено комплексное исследование морфологических, структурных и термодинамических свойств активированных лекарственных соединений;
-
достигнута степень дисперсности крисчастиц 0.1 мкм. при этом
2 величина удельной поверхности составила 131 м /г;
-
у КА впервые наблюдался механоиндуцированный фазовый переход, определяющий ограничения на область применения полиморфных форм этого препарата;
-
путем криоизмельчения ТФ удалось достичь 12-кратного увеличения скорости растворения (а растворимости - в 1.5 раза) по сравнению с фармакопейными препаратами.
Практическая ценность работы состоит в том, что использование активированных препаратов позволяет:
ускорить наступление терапевтического эффекта (повысить биодоступность);
снизить дозировку препарата (уменьшить побочные явления);
целенаправленно влиять на физико-химические свойства лекарственных соединений;
использовать активированные соединения (в частности, ТФ) в качестве особо чувствительных реактивов.
Апробация работы. Результаты-работы докладывались на 18, 21, 22 НТК молодых исследователей ФТИНТ АН Украины, Харьков - 1986, 1990, 1991 г.г.; Международной конференции "Достижения и перспективы развития криобиологии и криомедицины", Харьков, 1988 г.; Всесоюзной школе-семинаре "Применение масс-спектрометрии в биологии и медицине" , Харьков - 1989, 1992 г.г.; на Пятой Всесоюзной конференции по низкотемпературной химии, Москва, 1991 г.
Основные результаты диссертации опубликованы в 15 печатных
--5-, работах.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, приложения и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 147 страницах и содержит 32 рисунка к 7 таблиц. Список литературы составляет 153 наименования.