Введение к работе
Актуальность работы и степень её разработанности.
Традиционной первичной упаковкой, доминирующей при производстве парентеральных препаратов на фармацевтических рынках мира, являются флаконы, укупоренные резиновыми пробками и обкатанные алюминиевыми колпачками.
Как российские, так и зарубежные фирмы для изготовления пробок фармацевтического назначения в основном используют резины на основе бутил- и галобутилкаучуков. Использующаяся в настоящее время рецептура резин для производства укупорочных пробок разрабатывалась в 50–60-х годах прошлого века. При этом в числе компонентов присутствует ряд ингредиентов, канцерогенных для человека, которые характеризуются 2 и 3 классом опасности.
В процессе изготовления, а затем при последующей предварительной подготовке и стерилизации фармацевтической пробки под действием высоких температур и давлений ряд ингредиентов претерпевают превращения с образованием соединений, обладающих токсичными свойствами. Опасность наличия и образования этих соединений связана с особенностью использования пробок, заключающейся в том, что стерилизация пробок осуществляется при непосредственном контакте с лекарственными средами. Мигрирующие из пробок вещества могут приводить к изменению свойств лекарственных препаратов или, аккумулируясь в них, оказывать негативное воздействие непосредственно на организм человека после проведения с их помощью медицинских процедур (инфузий, инъекций и др.).
Среди работ зарубежных авторов встречаются работы, посвященные вопросу влияния веществ, выделяющихся из упаковки, на стабильность лекарственных препаратов. Однако в них отсутствуют данные по идентификации и количественному определению мигрирующих веществ из резиновых укупорочных пробок и по конкретным источникам их миграции.
В России исследования по тематике проблемы относятся к 80-м годам ХХ века. Остался нерешенным целый ряд вопросов, связанных, в том числе, и с идентификацией веществ, мигрирующих из пробок. Более того, в российской практике отсутствуют методы качественного и количественного анализа мигрирующих летучих веществ из пробок фармацевтического назначения.
Выше отмеченное свидетельствует об актуальности работы по созданию безопасных полимерных материалов фармацевтического назначения и разработки методов качественного и количественного анализа мигрирующих летучих веществ.
Целью работы является создание смесевого термоэластопластичного материала, предназначенного для изготовления укупорочных пробок фармацевтического назначения, не содержащего канцерогенных и токсичных веществ и обладающего высокими эксплуатационными свойствами.
Для достижения данной цели решались следующие задачи:
- проведение санитарно-химических исследований и анализ состава резин
серийно выпускаемых пробок, представленных на рынке российскими и
зарубежными производителями;
- определение ингредиентов, наличие которых является причиной
появления и последующей миграции токсичных химических веществ в
контактирующие с укупорочными пробками среды;
разработка метода анализа выделяющихся из пробок фармацевтического назначения летучих веществ;
разработка безопасного состава термоэластопластичного материала для изготовления пробок фармацевтического назначения.
Методы исследования, методология и достоверность полученных результатов. Оценка соответствия материала санитарно-химическим требованиям проводилась методами аналитической химии, атомно-эмиссионной спектрометрии, УФ-спектроскопии, масс-спектрометрии, хромато-масс-спектрометрии и газовой хроматографии.
Исследования физико-механических свойств термоэластопластичного материала проводились с использованием стандартных методик.
Обработка полученных результатов экспериментов выполняется методами численной и статистической обработки данных. Оценка полученных результатов исследований осуществлялась, в том числе и путем сравнения и сопоставления с известными экспериментальными и теоретическими данными, представленными в специализированной литературе.
Научная новизна.
Впервые показана возможность создания смесевого
термоэластопластичного материала для пробок фармацевтического назначения на основе полиизобутилена и синдиотактического 1,2-полибутадиена. Показано, что из пробок, изготовленных на основе разработанного материала, исключена миграция токсичных веществ в воздушную среду стеклянного флакона.
Впервые установлено, что из резиновых пробок фармацевтического назначения российского и зарубежного производства мигрируют в замкнутую воздушную среду стеклянного флакона летучие органические серосодержащие соединения, ацетон, метанол и другие углеводороды. Установлено, что с течением времени происходит увеличение концентрации ацетона и метанола в воздушной среде стеклянного флакона, что связано с окислительными процессами, протекающими в полимерной матрице пробки.
Впервые идентифицированы и количественно определены летучие вещества в замкнутом воздушном объеме стеклянного флакона непосредственно над лекарственным препаратом, на примере антибиотика «Цефтриаксон». Установлено, что над антибиотиком в воздушной среде стеклянного флакона, укупоренного серийными резиновыми пробками,
присутствуют карбонилсульфид, сероуглерод, сероводород, ацетон, метанол и другие углеводороды.
Практическая значимость.
Разработан и предложен к использованию термоэластопластичный материал для изготовления укупорочных пробок фармацевтического назначения, удовлетворяющий требованиям действующих стандартов и превосходящий по своей безопасности все существующие аналоги.
Разработана методика качественного и количественного анализа летучих веществ, мигрирующих из укупорочных пробок в стеклянные флаконы, заключающаяся в их накоплении в замкнутом воздушном объеме флакона.
В условиях опытно-экспериментального участка ЦЗЛ ООО ПКФ «Астрахим» на основе разработанного материала изготовлены пробки фармацевтического назначения и проведены их испытания на промышленном уровне с положительным заключением.
Основные положения, выносимые на защиту.
Анализ интегральных показателей водных вытяжек из резиновых пробок и влияния методов санитарно-гигиенических обработок на оптическую плотность водных вытяжек в ультрафиолетовом диапазоне.
Анализ миграции ионов химических элементов в водные вытяжки из резиновых пробок, источников их миграции и закономерности влияния санитарно-гигиенических обработок на их миграцию.
Анализ миграции летучих веществ из резиновых пробок в замкнутый воздушный объем стеклянного флакона, источников их миграции и накопление летучих веществ в стеклянном флаконе в процессе хранения.
Качественное и количественное определение летучих веществ над лекарственным препаратом «Цефтриаксон» и их поведение в процессе хранения.
Результаты исследований по разработке термоэластопластичного материала на основе полиизобутилена для производства пробок фармацевтического назначения.
Рецептура термоэластопластичного материала на основе
полиизобутилена для изготовления пробок фармацевтического назначения.
Личный вклад автора заключается в сборе и анализе литературных и патентных данных по теме диссертационной работы, участие в постановке задач и их дальнейшем решении, проведении экспериментальных исследований, апробации разработанного термоэластопластичного материала на серийном предприятии, обсуждении и обобщении полученных результатов исследований и оформлении их в виде публикаций и диссертации.
Апробация работы. Основные положения и результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих научных конференциях: Всероссийской молодежной конференции «Инновации в химии: достижения и перспективы» (Казань, 2012); Юбилейной научной школе-конференции «Кирпичниковские чтения по химии и технологии
высокомолекулярных соединений» (Казань, 2012); III и VI Всероссийской конференции «Каучук и Резина-2013: традиции и новации» (Москва, 2013, 2016); Международной научной школе «Полимеры в медицине и здравоохранении» (Казань, 2013); IV конференции молодых специалистов «Инновации и молодежь – два вектора развития отечественной нефтехимии» (Нижнекамск, 2014); Международном научном форуме «Бутлеровское наследие – 2015» (Казань, 2015); ХХ Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Екатеринбург, 2016).
Работа удостоена премии XII Республиканского конкурса «Пятьдесят лучших инновационных идей для Республики Татарстан» (2016 г.).
Публикации. По материалам работы опубликовано 5 статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для размещения материалов диссертаций и 7 тезисов докладов в материалах международных и российских конференций.
Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 170 страницах и состоит из введения, четырех глав, выводов и приложения. Работа содержит 56 таблиц, 40 рисунков и библиографический список из 142 ссылок.