Введение к работе
Актуальность работы. Одним из наиболее распространённых классов
полимеров, применяемых для создания биосовместимых полимерных
материалов, являются сложные полиэфиры, такие как полигидроксибутират,
полигидроксивалериат, поли-є-капролактон (ПКЛ), полиэфиры на основе молочной
и гликолевой кислот. Регулирование скорости выделения биологически активных
соединений из полимерного носителя и кинетики резорбции биодеградируемого
носителя является важнейшей задачей при создании полимерных материалов
медико-биологического назначения. Фармакокинетические свойства
лекарственной формы или материала на основе полимеров помимо химического строения определяются надмолекулярной структурой и морфологией полимерной матрицы. Широкие возможности изменения структуры полимерного материала создает метод формования (пленок, волокон, микрокапсул) из полимерных смесей. Выбор полимерной пары определяется назначением материала, а также наличием общего растворителя.
В последние годы все возрастающий интерес вызывают статистические
акриловые сополимеры, выпускаемые фирмой Rohm&Haas Gmbh марки Eudragit
способные растворяться в целом ряде органических растворителей, таких как
метиленхлорид, хлороформ, этилацетат, ацетон. Они используются в качестве
покрытий или компонентов таблетированных лекарственных форм с
регулируемой проницаемостью. В зависимости от состава сополимеры Eudragit
могут быть водонерастворимыми или обладать рН-зависимой растворимостью в
воде. Недавно было показано, что использование марок Eudragit RL и RS,
содержащих четвертичные аммониевые группы, в смеси с ПКЛ и
сополилактидгликолидом позволяет регулировать скорость выделения
биологически активных соединений из нано- и микрокапсул, повышает
дисперсность и стабильность эмульсий, используемых для их получения, а также
позволяет применить метод электроформования для получения ультратонких
волокнистых структур. Поэтому актуальной задачей является разработка приемов
и методов направленного регулирования структуры биосовместимых
полимерных материалов на основе смеси ПКЛ и Eudragit разного строения.
Надмолекулярная структура и морфология полимерного материала,
получаемого из раствора смеси полимеров в общем растворителе, определяется
совместимостью полимерной пары и фазовыми равновесиями в системе полимер
- полимер - растворитель. Известно, что эффективным методом
прогнозирования процессов фазового разделения в многокомпонентных системах является построение обобщённых фазовых диаграмм. Однако, для систем ПКЛ -акриловые сополимеры такая информация практически отсутствует, что делает невозможным определение термокинетической устойчивости конкретных смесей и материалов.
Учитывая широкий интерес к использованию полимерных смесей ПКЛ с различными сополимерами Eudragit, наряду с возможностью их совместной переработки из общих растворителей представляет интерес детальное изучение структурообразования и фазовых равновесий, реализующихся в процессе формования композиционного полимерного материала.
Целью настоящей работы являлось изучение влияния на структуру и физико-химические свойства полимерных материалов совместимости и фазовых равновесий в системе поли-е-капролактон - сополиакрилметакрилат.
Для достижения поставленной цели было необходимо:
исследовать взаимную растворимость и определить термодинамические параметры бинарных смесей ПКЛ - Eudragit в широком диапазоне температур и составов, а так же изучить влияние на них химического строения сополимеров Eudragit;
построить для систем ПКЛ - Eudragit обобщённые фазовые диаграммы;
провести анализ термодинамических характеристик тройных смесей ПКЛ -Eudragit -растворитель и построить изотермические сечения тройных фазовых диаграмм;
исследовать закономерности структурообразования в процессе испарения растворителя из смешанных растворов ПКЛ и сополиакрилметакрилатов в метиленхлориде;
изучить морфологию и физико-химические свойства пленок, полученных их смешанных растворов биодеградируемых полиэфиров и Eudragit в общем растворителе;
изучить возможность получения микроэмульсий, наночастиц и микрокапсул на основе исследуемых полимерных систем.
Работа выполнена в соответствии с основными направлениями научных исследований кафедры аналитической, физической и коллоидной химии МГТУ (г/б тема № 09-632-42) и в рамках ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники» (Комплексный проект ЖС-КП.4/002).
Научная новизна работы. В работе впервые:
получены обобщенные диаграммы фазовых и физических состояний систем ПКЛ-Eudragit RS, ПКЛ - Eudragit RL и ПКЛ-Eudragit Е; на основании рассчитанных положительных значений параметра Хаггинса показано отсутствие в исследованных бинарных смесях ПКЛ с сополиакрилметакрилатами сильных специфических взаимодействий;
получены изотермические сечения фазовых диаграмм систем ПКЛ -Eudragit RS - метиленхлорид и ПКЛ - Eudragit Е - метиленхлорид; показано, что фигуративные точки, соответствующие завершению фазового разделения лежат ниже спинодальной кривой, что позволило для обеих систем определить механизм фазового разделения какспинодальный;
установлено влияние состава сополиакрилметакрилата на протяженность области растворимости на тройных фазовых диаграммах и характер анизотропии пленок, полученных методом испарения растворителя;
установлены состав и распределение изолированной фазы в пленках и микрокапсулах, полученных из смешанных растворов ПКЛ и Eudragit в метиленхлориде;
показано, что специфическая ориентация кристаллитов поликапролактона в процессе испарения растворителя при формовании пленки из смеси ПКЛ и Eudragit RS определяется ее морфологией.
Практическая значимость. Полученные фазовые диаграммы, значения термодинамических параметров смешения носят справочный характер и представляют интерес при решении практических задач в различных областях
полимерного материаловедения, в частности, при выборе рецептур и определении условий формирования различных структур при получении полимерных материалов (пленок, микрокапсул) на основе полимерных смесей ПКЛ - сополиакрилметакрилаты различного строения. Показана возможность получения с использованием изученных систем микрокапсул и пленок с заданной морфологией, в том числе высокопористых, которые могут применяться в качестве раневых покрытий, полимерных матриц для выращивания клеток и тканей методами генной инженерии, а также носителей биологически активных соединений.
Автор выносит на защиту
Фазовые диаграммы бинарных систем ПКЛ-Eudragit RS, ПКЛ-Eudragit RL и ПКЛ-Eudragit Е;
Фазовые диаграммы тройных систем ПКЛ-Eudragit RS - метиленхлорид, ПКЛ-Eudragit RL - метиленхлорид и ПКЛ-Eudragit Е - метиленхлорид;
Закономерности формирования изотропных и анизотропных структур в процессе фазового разделения при получении пленок и микрокапсул из смешанных растворов ПКЛ и сополиакрилметакрилатов Eudragit разного строения.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на XII и XIII Всероссийских научных конференциях "Структура и динамика молекулярных систем" (Йошкар-Ола 2005 г., Уфа 2006 г), 6-й Всероссийской выставке научно-технического творчества молодёжи «НТТМ-2006» (Москва ВВЦ, 2006), V Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация для нанотехнологий, техники и медицины» (Иваново 2008 г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методической части, обсуждения результатов, выводов, списка цитируемой литературы из 104 ссылок. Работа содержит 11 таблиц и 50 рисунков.
Содержание работы. Во введении дано обоснование актуальности диссертационной работы и указаны ее цели и задачи. В литературном обзоре проанализирована совместимость и свойства многокомпонентных полимерных систем на основе биосовместимых полимеров, а также возможности получения на их основе материалов медицинского и медико-биологического назначения. Показано, что направленное изменение состава полимерной смеси является эффективным методом регулирования структуры, морфологии, кристалличности и других характеристик полимерного материала, определяющих сферу и условия его использования. В методическом разделе дана характеристика используемых материалов, описаны методы исследования полимерных систем, включая вискозиметрию, динамическое светорассеяние, дисперсионный анализ, интерферометрию, турбодиметрию, оптическую микроскопию, электронную сканирующую микроскопию, флуоресцентную конфокальную микроскопию, теплофизический, термомеханический и физико-механический методы, метод рентгено-структурного анализа.
