Биофармацевтические аспекты создания лекарственных форм противоопухолевых препаратов Оборотова, Наталия Александровна

Введение к работе

Актуальность исследования. Лекарственная терапия опухолей является актуальным разделом современной медицины. В настоящее время около 100 противоопухолевых препаратов вошли в клиническую практику. Учитывая :ложный механизм взаимоотношений в системе «лекарство - организм - опу-коль», очевидно, что не может быть универсального средства, дающего лечебный эффект при всех злокачественных новообразованиях. Поэтому продолжается поиск оригинальных лекарственных средств, который базируется на проведении химических, биологических, фармацевтических и клинических иссле-юваний.

Создание противоопухолевого препарата - сложная миогофакторная за-

ідча, требующая знания и учета особенностей фармакологического действия

входного лекарственного вещества (ЛВ), его взаимодействия с физиологиче-

:кими субстратами организма, тропности к отдельным тканям и органам. От-

утствие достаточной избирательности действия цитостатических препаратов

гриводит к серьезным осложнениям. При этом высокая неспецифическая био-

їогнческая активность ЛВ часто лимитирует его применение в клинике из-за

іеобратимости побочных эффектов. Проявления токсичности способны стать

ритерием отбора перспективных лекарственных соединений, если не удается

одобрать безопасные композиции, способ и режимы введения готовых лекар-

твенных форм (ЛФ). Поэтому разработка оптимальной ЛФ отобранного в экс-

ерименте активного вещества составляет важное звено в цепи комплексных

сследований по созданию противоопухолевого препарата. Изучение влияния

армацевтических факторов на терапевтическую эффективность ЛФ противо-

пухолевых препаратов - одно из важнейших направлений биофармацевтиче-

Основным направлением в развитии современной фармацевтической зуки является совершенствование избирательности действия биологически ак-івньїх веществ, в том числе и противоопухолевых соединений. На службу армацевтической технологии привлекается ряд дисциплин: химия, биофизика,

микробиология и т.п. При этом технологические разработки ведутся как в of ласти создания новых видов транспортных систем доставки препарата к тер; певтическнм мишеням, так и в области совершенствования традиционных, ни роко применяемых ЛФ. Сложность проблемы обусловлена высокими требов пнями, предъявляемыми на всех этапах создания лекарства, к стандартизащ технологических процессов и качеству готовой продукции с целью произволе ва высокоэффективных и безопасных лекарственных препаратов.

Вышеизложенное подчеркивает особую важность и актуальность созд ния рациональных ЛФ, позволяющих наиболее полно реализовать возможное противоопухолевых ЛВ, как в доклинических и клинических исследованш так и в процессе широкой медицинской практики.

Цель работы. Теоретическое и экспериментальное обоснование разр ботки и стандартизации рациональных лекарственных форм на основе орш нальных отечественных противоопухолевых веществ и воспроизведенных С} станций.

Задачи исследования

1. Сформулировать методологические и методические подходы к раз] ботке, а также выбору критериев и методов оценки качества инъекционных J растворимых и нерастворимых в воде противоопухолевых субстанций.

2. На основании комплексных биофармацевтических, технологическ химико-фармацевтических и фармакокинетических исследований разработ рациональные ЛФ противоопухолевых препаратов из классов комплексных единений металлов, производных хлорэтиламина, производных нитрозоалк мочевины и антрацендиона.

3. Выбрать химико-фармацевтические и биологические критерии, а таї параметры оценки качества и биодоступности противоопухолевых субстани изучить их химическую и фармакологическую совместимость со вспомогат ными веществами в ЛФ.

4. Разработать алгоритмы создания инъекционных систем доставки в і веносное русло водонерастворимых противоопухолевых ЛВ в виде липосом

5. Обосновать состав и технологию созданных ЛФ и разработать нормативную документацию на их производство и контроль качества.

6. Получить фармацевтические, биологические и химико-аналитические щниые для оценки созданных ЛФ и последовательной передачи их на докли-шческие, клинические исследования, а также для внедрения готовых препара-ов в производство.

Научная новизна нсслсдовпннп

Обобщены и проанализированы результаты поиска отечественных проти-юопухолевых соединений; выявлены закономерности и сформулированы принципы создания рациональных ЛФ новых оригинальных или воспроизведших противоопухолевых ЛВ из классов:

комплексных соединений металлов (циклоплатам, сетремед, терафтал);

ди(2-хлорэтил)амина на основе аминокислот (сарколизин, цифелин);

ди(2-хлорэтил)амина на основе стероидных гормонов (тестифенон, корифен и цитэстрол ацетат);

ди(2-хлорзтнл)амина на основе нитрозомочевины (бисхлорэтилннтро-омочевина - БХНМ);

антрацендиона (митоксантрон).

Теоретически и экспериментально обоснованы составы лиофилизирован-ых ЛФ для внутривенного введения противоопухолевых субстанций: цикло-латама, терафтала, сетремеда, сарколизина, БХНМ и митоксантрона.

По критериям, оценивающим терапевтическую эффективность и токсиче-кое действие, установлена различная биодоступность нерастворимых в воде ротивоопухолевых ЛВ производных хлорэтиламинов: тестифенона, кортифе-а, цитэстрол ацетата и цифелина в зависимости от вида и состава применяемой [Ф. Экспериментально in vivo обоснованы неэффективность применения нутрь липофильных субстанций в виде твердой ЛФ и преимущество примене-ия их в виде масляных растворов.

Определена биодоступность in vitro (тестом «Растворение» в 0,2 М рае-зоре хлористоводородной кислоты) и in vivo (на крысах по фармакокинетиче-

6 ским и фармакодинампческим параметрам) таблеток цифелина двух составов ( разрыхлителем - аэросилом (І) и солюбиліізатором - лаурилсульфатом натри) (II). Установлено, что при отсутствии существенной разницы в скорости эли минации, скорость всасывания и площадь под кривой AUC цифелина с натри) лаурилсульфатом выше на 48 %, чем с аэросилом. Показано, что в результаті увеличения биологической доступности цифелина из состава II почти в 6 ра возросла его токсичность, но противоопухолевое действие осталось равнознач ным таблеткам состава I.

Показана возможность солюбилизации гидрофобных субстанций тести фенона, кортифена, цитэстрол ацетата, БХНМ и цифелина включением их бислой липидной мембраны липосом. При этом липосомальная форма способи защитить молекулу гормоноцитостатика кортифена от разрушения, которое ш блюдается при приеме внутрь его масляных растворов.

Впервые разработаны технологии изготовления и методы стандартизаци вышеуказанных лекарственных форм, которые включены в нормативную док; ментацию на их производство и контроль качества.

Новизна полученных результатов подтверждается 6 патентами РФ.

Практическая значимость работы

В результате проведения комплексных исследований разработаны и н ходятся на разных уровнях внедрения следующие лекарственные формы:

«Сарколизин лиофилизат для приготовления раствора для инъекщ 0,02 г» (ФСП 42-0257-00), защищен патентом РФ (№ 2060031, 1996) и рекоме дован к медицинскому применению.

«Циклоплатам лиофилизированный 0,05 г, 0,10 г и 0,15 г для инъекци (ВФС 42—3682-00), защищен патентом РФ (№ 21280442, 1999) и рекомендов к медицинскому применению.

«Митоксантрон лиофилизат для приготовления раствора для инъекц 0,02 г» (ФСП 42-1261-01), защищен патентом РФ (№ 2093158, 1997) и рекоме дован к медицинскому применению.

«Терафтал лиофилшат для приготовления раствора для инъекций ,05 г» (ФСП 42-1681-01), проходит II фазу клинических испытаний.

«Сетремед лиофилизированный 0,10 г для инъекций» (проект ФСП), роходит И фазу клинических испытаний.

«БХНМ лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,02 г» іроект ФСП), защищена патентом РФ (№ 2066181, 1996), находится на докли-нческих исследованиях.

На перечисленные ЛФ разработаны технологические регламенты и фар-акопейные статьи предприятия, которые обеспечивают выпуск стандартных эепаратов.

Разработка новых инъекционных липосомальпых форм водонераствори-ых субстанций тестифенопа, кортнфена, цпфелииа и БХНМ позволила начать с доклинические испытания.

Апробация работы. Материалы исследований представлены на:

Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» Москва, 1996-1998); NCI-EORTC Symposium on New Drugs in Cancer Therapy itnsterdam, 1996 и 1998); 1-ом съезде онкологов стран СНГ (Москва, 1996); ternational Cong ress on Anti-Cancer Treatment (Paris, 1996 и 1997); Central iropean Symposium on Pharmaceutical Technology (Portoroz, Slovenia, 1997 и 99); Конференции «Современные тенденции развития лекарственной терапии іухолей», (Москва, 1997); 2-nd World Meeting on Pharmaceutics, opharmaccutics and Pharmaceutical Technology (Paris, 1998); 5-th European Tirposium on Controlled Drag Delivery (Noordwijk aan Zee, The Netherlands, 98); 4-th European Congress of Pharmaceutical Sciences (Milan, 1998); 9-th Sernational Pharmaceutics Technology Symposium (Ankara, 1998); Simpozion tional "Posibilitati actuale in chimioterapia cancerului" (Chisinau, Moldova, 1998); -ой региональной конференции no фармации, фармакологии и подготовке дров, (Пятигорск, 1999); 5-th Congress of the European Federation of armaceutical Sciences (Jerusalem, 1999); World Congress of Pharmacy and armaceutical Sciences'99 (Barcelona, 1999); Международной конференции

"Фармация в XXI веке: инновации и традиции" (Санкт-Петербург, 1999); Symposium on Lipid and Surfactant Dispersed Systems Fundamentals, Design, Formulation, Production (Moscow, 1999); 3^rd World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Phannaccutical Technology (Berlin, 2000); 2-ом съезде онкологов стран СНГ, с участием ученых Европы, Америки и Азии, (Киев, 2000); FIP Congress (Vienna, 2000); 10-th International Pharmaceutical Technology Symposium (Istambul, 2000); Symposium "New Trends in Polymers for Oral and Parenteral Administration» (Paris, 2001); 3^rd International Symposium or Pharmaceutical Chemistry (Istambul, 2001).

Работа апробирована на межлабораторной конференции Российской онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН и межкафедральноі конференции фармацевтического факультета Московской медицинскоі академии им. И.М. Сеченова (Москва, 2001).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 145 научны; работ и получено 6 патентов.

Связь с научно-исследовательскими работами РОНЦ им. Н.Н. Бло хина РАМН н проблемным планом фармацевтических наук. Диссертацией пая работа является частью НИР РОНЦ РАМН по проблеме "Злокачественны образования" и связана с планом РАМН по теме: "Создание лекарственны форм противоопухолевых препаратов и нормативно-технической документаци на их производство", государственный регистрационный номер 01.9.60007291

Основные положения, выносимые на защиту

Комплекс критериев экспериментально-теоретического обоснован
вида, состава, технологии и оценки качества лиофилизированнь
инъекционных ЛФ противоопухолевых веществ из классов комплекснь
соединений металлов, хлорэтиламинов, нитрозоалкилмочевині

антрацендионов.

Унифицированный подход к стандартизации лиофилизированнь лекарственных форм для внутривенного введения противоопухолевь препаратов.

Теоретическое и экспериментальное обоснование влияния фармацевтических факторов на реализацию биологического действия исследуемых противоопухолевых препаратов.

Методологические подходы к созданию липосомальных лекарственных форм для внутривенного введения гидрофобных противоопухолевых препаратов.

Технология производства лнофнлнзированных лекарственных форм для внутривенного введения противоопухолевых препаратов: циклоплатама, герафтала, сетремеда, сарколизина, БХНМ и митоксантрона.

Объем и структура диссертации. Диссертация содержит страниц