Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Медицинские, социальные и экономические проблемы, связанные с ТБ у ВИЧ-инфицированных, и основные методы диагностики ТБ в данной популяции 12
1.1. Медицинские, социальные и экономические проблемы ТБ у ВИЧ-инфицированных пациентов 12
1.2. Основные методы диагностики туберкулеза
1.2.1. Кожная туберкулиновая проба (КТП) и тесты, основанные на высвобождении гамма-интерферона лимфоцитами (ТОГИ) 15
1.2.2. Микроскопия мазка мокроты 16
1.2.3. Рентгенографическое исследование органов грудной клетки 18
1.2.4. Культуральное (микробиологическое) исследование 18
1.2.5. Молекулярно-генетические методы определения М. tuberculosis
1.3. Алгоритмы диагностики ТБ у ВИЧ-инфицированных пациентов 22
1.4. Определение лекарственной чувствительности М. tuberculosis 24
1.5. Влияние диагностических пропусков на распространение ТБ в популяции 25
1.6. Эффективность затрат на поиск ТБ среди ВИЧ-инфицированных пациентов 27
1.7. Выводы 30
Глава 2. Анализ структуры затрат на терапию впервые выявленного ТБ среди ВИЧ-инфицированных пациентов в условиях специализированного стационара 32
2.1. Материалы и методы анализа 32
2.2. Анализ демографических и эпидемиологических данных 34
2.3. Анализ проведенного лечения
2.3.1. Продолжительность пребывания пациента в стационаре 36
2.3.2. Оценка затрат в анализируемых группах 37
2.3.3. Структура затрат з
2.3.4. Анализ количества средних суточных доз (DDD)
противотуберкулёзных препаратов 57
2.4. Выводы 58
Глава 3. Методические основы проведения фармакоэкономического исследования альтернативных алгоритмов диагностики тб у пациентов с вич в зависимости от уровня cd 4+лимфоцитов 61
3.1. Сбор и обработка информации 61
3.2. Основные направления исследования 62
3.3. Выбор диагностических алгоритмов для исследования 63
3.4. Выбор когорт пациентов 65
3.5. Определение эпидемиологических параметров 65
3.6. Определение диагностических параметров 66
3.7. Индикаторы результатов диагностики 67
3.8. Показатели результатов и исходов лечения 69
3.9. Выбор данных для расчёта прямых медицинских затрат 74
3.10. Модель, использованная при оценке эффективности затрат
3.10.1. Разработка модели 79
3.10.2. Индикаторы модели 86
3.10.3. Формульный аппарат 88
Глава 4. Опенка эффективности затрат на диагностику ТБ у пациентов с ВИЧ-инфекцией 90
4.1. Результаты диагностического этапа 90
4.1.1. Эффективность диагностики 90
4.1.2. Затраты на диагностический этап 94
4.2. Результаты лечения 97
4.2.1. Эффективность лечения 97
4.2.2. Затраты на лечение 100
4.3. Эффективность затрат 104
4.4. Эффективность затрат на различные алгоритмы диагностики и терапии ТБ с учетом трансмиссии М. tuberculosis в популяции вследствие диагностических пропусков 114
4.5. Анализ чувствительности результатов оценки эффективности затрат к изменению параметров моделирования 119
4.6. Выводы 146
Заключение 149
Перечень сокращений и условных обозначений 151
Список литературы 153
Список иллюстраций 166
- Кожная туберкулиновая проба (КТП) и тесты, основанные на высвобождении гамма-интерферона лимфоцитами (ТОГИ)
- Анализ демографических и эпидемиологических данных
- Выбор диагностических алгоритмов для исследования
- Эффективность диагностики
Кожная туберкулиновая проба (КТП) и тесты, основанные на высвобождении гамма-интерферона лимфоцитами (ТОГИ)
Часть медицинских проблем может быть решена при внедрении в практику современных диагностических технологий, позволяющих максимально сократить время до получения результата и имеющих более высокую чувствительность и специфичность по сравнению с обычной практикой. К таким тестам относят молекулярно-генетические методы, в том числе, Gene Xpert MTB/RIF.
С распространением ТБ среди разных групп населения тесно связаны разнородные социальные проблемы пациентов с ВИЧ [28]. У многих из них отсутствует работа. Низкий уровень доходов сопровождается плохим качеством питания. Употребление алкоголя и наркотиков, особенности проживания и круг общения способствуют не только распространению заболевания и позднему обращению за медицинской помощью, но и несоблюдению режима лечения и пребывания в стационаре. Часть пациентов отрицательно относятся к лечению, самовольно покидают стационар при улучшении самочувствия, не получают полноценного противотуберкулезного лечения или несколько раз прерывают его, и, в результате, становятся источником лекарственно-устойчивого ТБ. Кроме того, пациентов выписывают до окончания срока лечения за нарушения больничного режима (злоупотребление алкоголем, оскорбление персонала, правонарушения). Причины прерывания лечения могут быть также связаны с плохим прогнозом, когда ожидаемая продолжительность жизни меньше, чем продолжительность курса противотуберкулезной терапии, или с сопутствующими заболеваниями, когда проводимое лечение существенно ухудшает качество жизни и физическое состояние.
Этические проблемы, включающие стигму и дискриминацию, осложняют получение этой группой пациентов полноценной медицинской помощи в лечебных учреждениях, и пациенты попадают в поле зрения системы здравоохранения в тяжелом состоянии, что увеличивает затраты на лечение.
Экономические проблемы связаны с ростом затрат бюджета на выявление и лечение ТБ, с неизбежным ростом затрат на АРВТ, на лечение МЛУ ТБ, требующего применения дорогостоящих препаратов резервного ряда. Отсутствие законодательно закрепленной принудительной изоляции пациентов на время проведения противотуберкулезной терапии и назначение препаратов резерва многократно прерывающим режим госпитализации пациентам также приводит к неэффективному использованию бюджетных средств.
Решение этого конгломерата проблем невозможно без активного участия в обсуждении и принятии решений представителей различных слоев общества, различных профессий и религиозных конфессий, вот почему дебаты на тему о необходимости определения приоритетов при выделении финансовых средств, направляемых на борьбу с социально-значимыми заболеваниями, до сих пор не прекращаются. Часть международного сообщества выражает неодобрительное отношение к расширению программ помощи ВИЧ-инфицированным, исходя из уверенности в том, что ВИЧ не сможет массово затронуть население, потому что это «антисоциальное, неприемлемое, «самоприобретённое» заболевание, потому что системы медицинской помощи перегружены борьбой с более очевидными и не столь осуждаемыми заболеваниями. На различных уровнях власти, в различных странах периодически высказывалось и высказывается мнение о дополнительном бремени, которое несут государственные бюджеты, обеспечивая ВИЧ-инфицированных пациентов бесплатными лекарствами.
Рост направленных на борьбу с ТБ затрат бюджета [132], к сожалению, не влияет напрямую на снижение показателей заболеваемости [26,115, 129,132]. В таких условиях особенно важной становится роль локальных фармакоэкономических исследований, позволяющих оценить предполагаемые затраты на новые диагностические технологии с учетом их клинической и экономической эффективности. Стратегия борьбы с туберкулезом (ТБ), сформулированная Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ), направлена на снижение распространения ТБ благодаря использованию своевременной диагностики и эффективного лечениях [39]. К сожалению, все известные методы диагностики туберкулеза (ТБ) среди людей, живущих с ВИЧ, имеют ограниченную чувствительность. Именно среди этих пациентов, в связи с особенностями течения ТБ, чаще всего фиксируются пропуски диагноза, и цена ошибки очень высока: часть пациентов, не выявленных своевременно, попадает в поле зрения системы здравоохранения только при прогрессировании заболевания [64,65], часть из них погибнет, и диагноз будет поставлен посмертно [51,75]. Для диагностики ТБ чаще всего используются кожная туберкулиновая проба (КТП), микроскопия мазка мокроты, рентгенологическое исследование, культуральное исследование и различные комбинации этих методов (диагностические алгоритмы). Также с этой целью в последнее время активно используются молекулярно-генетические методы, такие как ПЦР в реальном времени и Gene Xpert MTB/RIF.
Анализ демографических и эпидемиологических данных
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению ТБ у пациентов с ВИЧ-инфекцией [50] не предусматривают использование глутоксима (препарата для иммунокоррекции) у этой группы пациентов, несмотря на то, что он включен в Рекомендации по лечению туберкулеза органов дыхания с рейтинговым идентификатором - D, отражающим 3 и 4 уровень доказательности (основаны на экспертном мнении и описании случаев или серии случаев). Таким образом, наличие в группе А препарата, который не включен в соответствующие Рекомендации, позволяет сделать вывод о возможности оптимизации затрат на лечение.
Кроме того, результаты анализа спектра и затрат на противотуберкулезные препараты, использованные для лечения ЛЧ пациентов, продемонстрировали несоответствие структуры потребления действующим Рекомендациям по лечению впервые выявленных пациентов с туберкулезом [50], так как в группе А отмечено наличие затрат на препараты II ряда (циклосерин, цикломицин, ПАСК, теризидон) и препараты группы фторхинолонов, относящиеся к препаратам резерва, в то время как впервые выявленным пациентам с ЛЧ ТБ рекомендуется назначить режим химиотерапии, включающий 4 препарата I ряда - изониазид, рифампицин или рифабутин, пиразинамид, этамбутол. При распространённом и полиорганном туберкулёзе к этому режиму может быть присоединен препарат из группы аминогликозидов. Режим противотуберкулезной терапии пациентов с ЛУ соответствовал действующим Рекомендациям [50]. 2.3.4. Анализ количества средних суточных доз (DDD) противотуберкулезных препаратов
Для оценки интенсивности потребления противотуберкулезных лекарственных препаратов в стационаре был проведен DDD - анализ в соответствии с рекомендациями ВОЗ [128]. Для проведения анализа было использовано понятие DDD (Defined Daily Dose, установленная суточная доза) как единицы измерения потребления лекарственных средств.
Таким образом, анализ показал, что из ПТТ I ряда наиболее активно назначались изониазид, этамбутол и пиразинамид. Поскольку изониазид был назначен 97,7% пациентов, высокий уровень его потребления (151 DDD / 100 КД) свидетельствует о том, что пациенты получали изониазид в дозе, превышающей DDD. Интенсивность потребления этамбутола и пиразинамида составляла 64 и 76 DDD/100 КД.
Из табл. 13 видно, что наиболее активно потребляемым ПТТ II ряда является рифабутин (61 DDDs/100 КД). Кроме того, достаточно высокая интенсивность потребления характерна для препаратов класса фторхинолонов (суммарно - 69 DDDs/100 КД): левофлоксацин - 15 DDD/100 КД, ципрофлоксацин - 22 DDD/100 соответственно, офлоксацин - 24 DDD/100 КД, прочие фторхинолоны - 8 DDDs/100 КД.
1. Самое продолжительное пребывание (221 день) в стационаре отмечено для «эффективно пролеченных» пациентов с ЛУ и уровнем CD4+ лимфоцитов 200 кл/мкл, самое короткое пребывание (126 дней) - для группы с уровнем CD4+ лимфоцитов 500 кл/мкл. В целом, медиана продолжительности госпитализации в группе с CD4+ 200 кл/мкл составила 157 суток (95% ДИ 121,1; 160,14), в группе с CD4+ 201-499 кл/мкл - 169 суток (95% ДИ 131,94; 188,06), в группе с CD4+ 500 кл/мкл - 125 суток (95% ДИ 113,6; 153,74).
2. Затраты на ЛС в группе «эффективно пролеченных», независимо от наличия/отсутствия ЛУ, в группах с CD4+ лимфоцитов 200-499 и 500 кл/мкл не превышают стандарта (194 и 195 руб./сут.), в группе CD4+ лимфоцитов 200 кл/мкл выше стандарта на 23% (332 руб./сут.). Затраты на ЛС на умерших пациентов в группах с CD4+ лимфоцитов 200 и 200-499 кл/мкл значительно (на 122 и 184 %, соответственно) выше расчетных и составляют 596 и 762 руб./сут., соответственно.
В целом, затраты на терапию в группе с CD4+ лимфоцитов 200 кл/мкл в 4,5 раза превышают затраты на терапию в группе с CD4+ лимфоцитов 200-499 кл/мкл и в 6 раз - в группе с CD4+ лимфоцитов 500 кл/мкл.
3. Затраты на противотуберкулезную химиотерапию (ПТТ) и патогенетическую терапию (ПГТ) в группе «эффективно пролеченных» пациентов, независимо от наличия/отсутствия ЛУ, сопоставимы по размеру с незначительным увеличением доли ПТТ (до 60%) в группе с CD4+ 500 кл/мкл. В группе умерших пациентов затраты на ПГТ преобладают, независимо от уровня CD4+ лимфоцитов и наличия/отсутствия ЛУ. В целом, соотношение ПГТ и ПТТ отражает тяжесть соматического состояния пациентов, особенно в группах с низким уровнем CD4+ лимфоцитов.
Выбор диагностических алгоритмов для исследования
Эффективность затрат в расчете на 1 эффективно пролеченного пациента остается самой высокой в «Базовом» алгоритме во всех когортах, хотя в когорте с CD4+ 200 кл/мкл она и сопоставима с эффективностью затрат на алгоритм «Дополнение». Алгоритм «Замена» во всех случаях характеризуется максимальной величиной коэффициента «затраты/эффективность», т.е. у него эффективность затрат минимальна (рис. 24).
В когорте пациентов с уровнем CD4+ 200 кл/мкл он позволяет: выявить дополнительно 8 больных ТБ с увеличением затрат на выявление 1 пациента на 308 тыс. руб. (табл. 24); начать терапию с учетом ЛУ и дополнительно эффективно пролечить 4 пациентов, затратив дополнительно 712 тыс. рублей в расчете на каждого из них (табл. 25); предотвратить дополнительно 3 летальных исхода, причем затраты в расчете на дополнительно предотвращенный летальный исход составят 748 тыс. руб. (табл. 26,30); увеличить среднюю продолжительность жизни на 0,012 года при временном горизонте, равном 2 годам, причем затраты на дополнительный год жизни составят 2261 тыс. руб. (табл. 27,30).
В когорте с CD4+ от 200 до 499 кл/мкл алгоритм «Дополнение» позволяет: дополнительно эффективно пролечить 3 пациентов, причем затраты на дополнительно эффективно пролеченного пациента составят 977 тыс. руб. (табл.25,30); дополнительно предотвратить 3 летальных исхода, причем затраты на 1 дополнительно предотвращенный летальный исход составят 1001 тыс. руб. (табл. 26,30); увеличить среднюю продолжительность жизни на 0,001 года (при горизонте, равном 2 годам), причем затраты на 1 дополнительный год жизни составят 2753 тыс. руб. (табл. 27,30).
В когорте с CD4+ 500 кл/мкл количество диагностических находок не изменится. Количество эффективно пролеченных пациентов увеличится на 0,3, количество летальных исходов при дополнении базового алгоритма методом Gene Xpert MTB/RIF уменьшится на 0,3.
Весьма важно правильно интерпретировать полученные результаты. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, внедрение медицинской технологии считается экономически оправданным, если затраты на 1 дополнительный год жизни с учетом качества не превышают утроенной величины валового внутреннего продукта (ВВП) на душу населения. В случае, если затраты не превышают 1 ВВП (488 тыс. руб. в РФ в 2014 году), технология считается экономически высоко эффективной и должна широко применяться [54,28].
Таким образом, приемлемый уровень затрат на 1 дополнительный год жизни с учетом её качества не должен превышать 1464 тыс. руб., и добавление Gene Xpert MTB/RIF к рутинному диагностическому алгоритму может рассматриваться как экономически высоко эффективное вмешательство в когорте СО4+ 200кл/мкл.
В то же время, необходимо учитывать, что при проведении исследования использовался крайне короткий временной горизонт - 2 года. Как правило, организаторы здравоохранения готовы ожидать возвращения инвестированных в инновационную медицинскую технологию средств в течение гораздо более длительного периода. В связи с этим, полученные данные были экстраполированы на срок, равный 5 годам, с учетом и без учета дисконтирования в связи с увеличением временного горизонта (табл. 28).
Очевидно, что увеличение временного горизонта исследования до 5 лет влечет за собой снижение коэффициента «затраты/эффективность» до 132 тыс. руб./дополнительный год жизни в когорте с уровнем CD4+ 200 кл/мкл и 277 тыс. руб./ дополнительный год жизни в когорте с уровнем CD4+ 200-499 кл/мкл. Таким образом, если организаторы здравоохранения готовы ожидать возвращения вложенных средств в течение 5 лет, алгоритм «Дополнение» может рассматриваться в качестве экономически высокоэффективного вмешательства у всех пациентов с ВИЧ и уровнем CD4+ лимфоцитов 500 кл/мкл.
В то же время, в когорте с уровнем CD4+ лимфоцитов 500 кл/мкл даже увеличение временного горизонта планирования до 5 лет не позволяет рассматривать алгоритм «Дополнение» в качестве экономически приемлемого.
При интерпретации затрат на 1 предотвращенный летальный исход может учитываться экономический эквивалент жизни среднестатистического 30 и 40-летнего человека (в РФ - 4,60 и 3,21 млн. руб., соответственно) [47]. Таким образом, и этот показатель позволяет считать дополнение «Базового» алгоритма исследованием Gene Xpert MTB/RIF клинически и экономически оправданным в двух когортах: с CD4+ 200 и от 200 до 499 кл/мкл.
Алгоритм «Замена» влечет за собой большое количество диагностических пропусков и летальных исходов с самым низким числом эффективно пролеченных, по сравнению с «Базовым» и «Дополнением». При этом эффективность дополнительных затрат на алгоритм «Дополнение» по отношению к алгоритму «Замена» является экономически приемлемым для российского здравоохранения.
Что касается сравнения алгоритмов «Замена» и «Базовый», в когортах с CD4+ лимфоцитов 200- 500 кл/мкл «Базовый» доминирует, т.е. характеризуется меньшей величиной затрат при более высокой диагностической эффективности. В когорте с CD4+ лимфоцитов 200 кл/мкл «Базовый» алгоритм требует некоторого увеличения затрат, но при этом эффективность дополнительных затрат крайне велика и составляет 292 тыс. руб./дополнительный год жизни (при горизонте 2 года) и 104 тыс. руб./дополнительно предотвращенный летальный исход.
Эффективность диагностики
Анализ был проведен для когорты c CD4+ лимфоцитов 200 кл/мкл, так как диагностические потери в ней возможны при использовании любого диагностического алгоритма, а в остальных - только в рамках алгоритма «Замена».
При проведении оценки возрастная группа и средний размер семьи (размер частного домохозяйства) соответствовали данным Всероссийской переписи населения 2010 года и Федерального Центра СПИД [29,45].
В ходе анализа использованы следующие допущения: 1. не выявленные пациенты с ТБ и ВИЧ, в связи с тяжестью физического состояния, имели длительные контакты только с членами семьи, т.е., в среднем, 2 контакта в день [108]; 2. каждый месяц без лечения, по результатам экспертной оценки, погибают 30 % пациентов, продолжительность контакта, в среднем, 4 месяца; 3. все не выявленные пациенты погибнут в течение временных рамок исследования (2 года); 4. ТБ в группе контактов диагностирован сразу после развития активного процесса, поэтому они не рассматривались в качестве источника дальнейшего распространения ТБ; 5. подтверждение диагноза ТБ у контактов происходит в рамках алгоритма «Базовый»; 6. выявленные пациенты с ТБ из группы контактов не инфицированы ВИЧ; 7. лечение ТБ проводилось в соответствии с Приказами МЗ РФ№ 109 от 2002 г.[35], № 981 от 2014 г. [36] и Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению ТБ у ВИЧ - инфицированных [50].
Исходные данные для расчета количества больных ТБ среди контактов с учетом количества диагностических пропусков при использовании анализируемых алгоритмов представлены в табл. 31.
Таблица 31.- Показатели диагностического поиска ТБ среди контактов пациентов ТБ/ВИЧ из когорты CD4+ лимфоцитов 200 кл/мкл
При проведении расчетов для группы контактов учитывали, что у 76% пациентов с ЛЧ ТБ - распространенный процесс с выделением МБТ (МБТ+), у 24% - ограниченный процесс без выделения МБТ (МБТ-). Пропорции МБТ+, МБТ-, эффективно и неэффективно пролеченных пациентов, выбывших и досрочно прекративших терапию, умерших от ТБ и других причин определялись в соответствии с данными аналитического обзора по ТБ в Российской Федерации за 2011 год [1].
При расчете затрат на умерших и выбывших пациентов предполагали, что события происходили равномерно в течение периода пребывания в стационаре. Результаты расчета затрат на диагностику и терапию ТБ у контактов пациентов с ВИЧ/ТБ представлены в табл. 32.
Затраты на 1 пациента в исходной когорте с учетом диагностических пропусков увеличиваются для всех алгоритмов по сравнению с затратами в базовом варианте анализа (рис. 27), что объясняется появлением затрат на выявление ТБ среди контактов и их лечение.
Как видно из рис. 28, во всех случаях максимальный объем затрат приходится на диагностику и лечение ТБ/ВИЧ, затраты на выявление и лечение ТБ у контактов минимальны.
Анализ показал, что коэффициент эффективности затрат при учете популяционного эффекта изменяется незначительно. Затраты на 1 дополнительно эффективно пролеченного пациента в рамках алгоритма «Дополнение» незначительно увеличатся (с 712 до 725 тыс. руб.), а затраты на 1 дополнительно предотвращенный летальный исход уменьшатся (с 748 до 717 тыс. руб.) (рис. 29).
Очевидно, что внедрение метода Gene Xpert MTB/RIF является экономически целесообразным как в базовом варианте, так и при учете популяционного эффекта, связанного с трансмиссией M. tuberculosis вследствие диагностических пропусков при использовании анализируемых алгоритмов.
4.5. Анализ чувсзвительности результатов оценки эффективности затрат к изменению параметров моделирования
Надежность полученных результатов оценивалась в ходе анализа их чувствительности к изменениям параметров моделирования в реальных пределах. Наибольшее внимание было уделено анализу в двух когортах - c CD4+ 200 и от 200 до 499 кл/мкл. При проведении анализа чувствительности влияние трансмиссии ТБ контактам пациентов с ВИЧ/ТБ не учитывалось.
В качестве переменных параметров были выбраны: изменение заболеваемости ТБ в когорте CD4+ 200 кл/мкл (от 9,7% [9103] до 17,8% [60] и в когорте от 200 до 499 кл/мкл (от 3,1% [103] до 12% [60]); увеличение и уменьшение стоимости исследования Gene Xpett MTB/RIF на 50%; использование при моделировании затрат на ЛС и продолжительности госпитализации в зависимости от уровня CD4+ кл/мкл, наличия/отсутствия ЛУ, исхода лечения в соответствии с результатами анализа реальной практики (табл. 33). Проведенный анализ демонстрирует, что результаты характеризуются достаточно высокой степенью надежности, и коэффициент эффективности дополнительных затрат на добавление Gene Xpert MTB/RIF к обычной практике при повышении заболеваемости ТБ, изменении стоимости Gene Xpert MTB/RIF на 50%, учете данных реальной практики не превышает границ экономической целесообразности (табл. 34,38; 36,40; 37,41-37).
В то же время, в когорте с уровнем CD4+ лимфоцитов 500 кл/мкл даже снижение стоимости Gene Xpert MTB/RIF в 2 раза не позволяет сделать вывод об экономической целесообразности применения данного метода диагностики в клинической практике (табл. 43).