Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние проблемы лечения и профилактики ВИЧ-инфекции 13
1.1. Эпидемиологические аспекты ВИЧ-инфекции 13
1.2. Нормативное регулирование оказания помощи ВИЧ-инфицированным пациентам в России 17
1.3. Современные подходы к выбору антиретровирусной терапии 22
1.4. Причины модификации схем АРТ при ведении ВИЧ-инфицированных пациентов 25
1.5. Нежелательные реакции антиретровирусных лекарственных препаратов, их влияние на выбор АРТ и роль скрининг-тестов в их прогнозировании 30
1.6.Социально-экономические аспекты оказания помощи ВИЧ инфицированным пациентам 38
Заключение по 1-й главе 45
Глава 2. Обоснование методического подхода к проведению исследования эффективности и безопасности антиретровирусной терапии ВИЧ-инфицированных больных .. 47
2.1. Определение стратегии исследования. Методика разработки и анализа исследуемой базы данных 47
2.2. Обоснование методики проведения фармакоэпидемиологического анализа исследуемой популяции 50
2.3. Методический подход к проведению фармакоэкономического анализа исследуемой популяции 52
Заключение по 2-й главе 59
Глава 3. Результаты фармакоэпидемиологического анализа исследуемой популяции ВИЧ-инфицированных пациентов 61
3.1. Эпидемиологические показатели профиля ВИЧ-инфицированного пациента исследуемой популяции 61
3.2. Результаты анализа частоты назначения антиретровирусных препаратов и распространённости модификаций схем антиретровирусной терапии 65
3.3. Результаты оценки эффективности и безопасности абакавир-содержащей антиретровирусной терапии 69
Заключение по 3-й главе 76
Глава 4. Результаты фармакоэкономического анализа абакавир-содержащей антиретровирусной терапии ВИЧ инфицированных пациентов в исследуемой популяции 78
4.1. Оценка доступности антиретровирусных препаратов на основе анализа маркетинговых показателей 78
4.2. Результаты оценки стоимости антиретровирусных препаратов в условиях государственного контракта и по розничным ценам аптечных организаций 85
4.3. Результаты анализа стоимости наиболее часто применяемых схем АРТ в исследуемой популяции 91
4.4. Результаты оценки затрат, возникающих при модификации схем абакавир-содержащей антиретровирусной терапии 94
4.5. Прогностический анализ применения теста HLA-B 5701 на реакцию гиперчувствительности к абакавиру . 97
Заключение по 4-й главе 102
Общие выводы 104
Список сокращений и условных обозначений 107
Список литературы 108
Приложение 1 128
Приложение 2 130
Приложение 3 141
Приложение 4 142
Приложение 5 143
Приложение 6 144
- Причины модификации схем АРТ при ведении ВИЧ-инфицированных пациентов
- Методический подход к проведению фармакоэкономического анализа исследуемой популяции
- Результаты оценки эффективности и безопасности абакавир-содержащей антиретровирусной терапии
- Прогностический анализ применения теста HLA-B 5701 на реакцию гиперчувствительности к абакавиру
Введение к работе
Актуальность темы исследования. По данным Всемирной организации здравоохранения число ВИЧ-инфицированных в мире составляет около 37 миллионов человек, а синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) по-прежнему остается одной из весомых причин преждевременной смертноcти во всем мире. Оказание медицинской и фармацевтической помощи пациентам, инфицированным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), представляет собой одну из значимых проблем, как с медицинской, так и с социально-экономической точки зрения.
Ухудшение эпидемиологической ситуации в Российской Федерации происходит за счет роста числа новых случаев ВИЧ-инфекции, распространения ВИЧ-инфекции за пределы группы населения повышенного риска, уязвимых и особо уязвимых групп населения, а также высокой вероятности повышения уровня летальности и развития осложнений от ВИЧ-ассоциированных заболеваний (гепатиты В и С, туберкулез).
На период до 2020 года и дальнейшую перспективу, в соответствии с
Государственной стратегией противодействия распространению ВИЧ-инфекции в
Российской Федерации ведение мониторинга эффективности проведения
антиретровирусной терапии и реализация комплекса мер по снижению цен на антиретровирусные препараты являются одними из главных направлений и приоритетов обеспечения национальной безопасности страны.
В соответствии с действующими протоколами лечения и диспансерного наблюдения больных ВИЧ-инфекцией в РФ лекарственные препараты из группы нуклеозидных ингибиторов обратной траскриптазы (в том числе абакавир) входят в основные предпочтительные схемы первого ряда. В то же время исследования показывают, что препараты данной группы имеют побочные эффекты, что приводит к вынужденной коррекции первоначально назначенных схем антиретровирусной терапии (АРТ).
Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о необходимости более глубокого изучения проблемы назначения абакавир-содержащей антиретровирусной терапии с целью оценки ее эффективности и безопасности, рисков развития реакции гиперчувствительности как причины изменения терапии и влияния проведения проспективного скрининга на оптимизацию лекарственного обеспечения.
Степень разработанности темы исследования. В настоящее время проведение большого количества фармакоэкономических исследований по проблеме клинико-экономической эффективности антиретровирусной терапии проводилось такими учеными как Н.В.Сизова, С.Э.Торопов, Н.Г.Захарова, В.В.Рассохин, Е.В.Степанова, Н.А.Белякова и другими.
Фармакоэкономические исследования проводились как отечественными, так и зарубежными учеными. Большой вклад в исследование фармакоэкономики ВИЧ-инфекции внесли зарубежные исследователи, в том числе A. R Levy, K.A. Freedberg, R.P.Walensky, B.R.Schackman и др.
В исследованиях Ягудиной Р.И. и соавторов проводилось фармакоэкономическое моделирование высокоактивной антиретровирусной терапии при ВИЧ-инфекции, а также изучались методологические основы анализа «влияния на бюджет».
Ряд исследований, затрагивающих вопросы стоимости терапии ВИЧ-инфекции, были проведены А.Е. Мирошниковым, А.Б. Лариным, Ю.Б. Белоусовым и др.
Исследователи Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академии, Санкт-Петербургского Центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями и других учреждений проводят фармакоэкономические исследования в области терапии ВИЧ/СПИДа [135, 136].
Изучением проблем безопасности лекарственных препаратов занимались такие деятели науки нашей страны как Л.В.Мошкова, Ю.Б.Белоусов, Р.И.Ягудина, С.К.Зырянов, Ю.Ш.Гущина, Т.Е.Морозова, С.М.Ошорова, В.И.Петров, О.А.Рыжова.
В исследованиях ученых: Е.Е. Лоскутовой, Г.Т.Глембоцкой, В.В.Дорофеевой, О.И.Кныш, Л.И.Лаврентьевой, Аносова И.С., Т.П. Лагуткиной, Т.Л.Мороз А.И.Овод, С.Г.Сбоевой рассматривались вопросы проблем фармацевтической помощи и лекарственного обеспечения населения, которые непосредственно оказывают влияние на безопасность применения ЛП.
Тем не менее, отсутствие на сегодняшний день достаточного количества проведенных фармакоэпидемиологических и фармакоэкономических исследований, направленных на обоснование рациональности модификаций схем антиретровирусной терапии, а также их влияние на стоимость лечения ВИЧ-инфицированных пациентов с учетом использования скрининг-тестов, свидетельствует об актуальности выбранной темы.
Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилось обоснование и реализация методического подхода к фармакоэкономическому анализу эффективности и безопасности стартовой абакавир-содержащей антиретровирусной терапии, с учетом рациональности ее модификаций и возможностей оптимизации.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
-проанализировать отечественные и зарубежные данные о
фармакоэпидемиологических и фармакоэкономических аспектах эффективного и безопасного применения антиретровирусной терапии в целом и абакавир-содержащей терапии в частности;
-разработать методический подход к проведению фармакоэкономического анализа эффективности и безопасности стартовой абакавир-содержащей антиретровирусной терапии с учетом причин смены терапии и стоимости их модификации для прогнозирования связанных с этих затрат;
-в соответствии с разработанным методическим подходом провести
фармакоэпидемиологический анализ исследуемой популяции для формирования профиля ВИЧ-инфицированного пациента, а также анализ эффективности абакавир-содержащей антиретровирусной терапии;
-провести маркетинговый анализ рынка антиретровирусных препаратов и определить физическую и экономическую доступность лекарственного обеспечения данной группы лекарственных препаратов;
- методом «стоимость заболевания» проанализировать стоимость проведения стартовой абакавир-содержащей терапии и затраты на ее модификацию по различным причинам;
-провести фармакоэкономический анализ безопасности стартовой абакавир-содержащей фармакотерапии и рациональности проведения скрининг-теста в исследуемой группе пациентов;
-провести прогностический анализ «влияния на бюджет» модификаций антиретровирусной терапии и возможности оптимизации лекарственного обеспечения у пациентов с ВИЧ-инфекцией Московского региона.
Научная новизна исследования заключается в том, что в результате его проведения: -на основе комплексного анализа организации лекарственного обеспечения пациентов с ВИЧ-инфекцией с учетом оценки эпидемиологических параметров, с использованием маркетинговых и фармакоэкономических методов анализа разработан и научно обоснован методический подход к проведению фармакоэкономического анализа модификаций стартовой абакавир-содержащей антиретровирусной терапии ВИЧ-инфицированных пациентов;
-проанализирована эффективность стартовой абакавир-содержащей
антиретровирусной терапии, а также частота и структура возникающих при ее применении побочных эффектов;
-выявлены основные причины, приводящие к модификации основных схем антиретровирусной терапии и оценена рациональность отмены или модификаций стартовой абакавир-содержащей терапии;
- на основе метода «стоимость заболевания» изучена экономическая доступность антиретровирусной терапии в условиях государственного контракта и розничных цен аптечных организаций;
-по предложенной методике на основе метода «влияние на бюджет» и использования коэффициента замещения (Кз), проведен анализ применения скрининг- теста HLA-B*5701, позволяющего прогнозировать возникновение побочных эффектов и связанные с этим затраты, а также предложены рекомендации по оптимизации лекарственного обеспечения ВИЧ-инфицированных пациентов.
Теоретическая и практическая значимость. Теоретическая значимость
исследования заключается в дальнейшем изучении влияния модификаций схем антиретровирусной терапии на увеличение затрат при развитии побочных эффектов с применением предложенных методов и алгоритмов, а также предложены пути оптимизации затрат на терапию ВИЧ-инфицированных пациентов с положительным влиянием применения скрининг-тестов.
Практическая значимость результатов исследования состоит в разработке
предложений по оптимизации антиретровирусной терапии, а также разработке
методических рекомендаций для эффективного и безопасного применения абакавир-
содержащей антиретровирусной терапии ВИЧ-инфицированным пациентам с
использованием скрининг-теста. В целом исследование может быть использовано как
эмпирическая основа для разработки мер по улучшению качества фармацевтической
помощи людям, живущим с ВИЧ-инфекцией.
Внедрение результатов исследования. По результатам исследования разработаны и внедрены:
-Методические рекомендации «Использование теста HLA-B*5701 при применении абакавир-содержащей терапии ВИЧ-инфицированным пациентам» (г. Москва, ФБУН Центральный НИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, КДО СПИД, акт внедрения от 01 июня 2017г.);
-Методические рекомендации «Организация мероприятий по оптимизации лекарственного обеспечения антиретровирусными препаратами в аптечной организации» (г. Москва, ЗАО «ЭРКАФАРМ», акт внедрения от 15 октябрь 2017г., ООО «МЕТРОНОМ ИК», акт внедрения от 07 сентября 2017 г., ООО «Ева-Фарма», акт внедрения от 07 ноябрь 2017г.);
-Методические рекомендации по использованию метода оценки влияния нежелательных побочных реакций на смену терапии ВИЧ-инфицированных пациентов и выбору оптимальных схем антиретровирусной терапии с учетом их фармакоэкономической целесообразности (г. Москва, Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, акт внедрения от 09 июня 2017 г.).
Методология, объекты и методы исследования. Методологической основой исследования явились современные концепции фармакоэкономических исследований, труды ведущих ученых в области безопасности лекарственных препаратов, управления и экономики фармации, лекарственной терапии ВИЧ-инфекций, законодательные и нормативные правовые акты РФ.
Объектами исследования являлись: ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие
антиретровирусную терапию; оптовые компании и производители, участвующие в
закупочной деятельности; ассортимент антиретровирусных препаратов (АРП),
используемых для лечения больных с ВИЧ-инфекцией. Источниками информации служили: истории болезни пациентов с ВИЧ-инфекцией (637); данные государственных
аукционов и контрактов на закупку ЛС (1393); данные статистической отчетности регуляторных органов РФ в сфере здравоохранения; статистические данные о эпидемиологической ситуации ВИЧ-инфекции в РФ; государственный реестр ЛС. В процессе исследования использованы: общенаучные методы (сравнение, описание, исторический и логический), системный подход, а также фармакоэпидемиологические, фармакоэкономические (анализ «влияния на бюджет», анализ «стоимость заболевания») и статистические методы. Обработка информации и результатов осуществлялась с помощью современных компьютерных технологий пакета программ Microsoft Office (Excel, Word, Access, Visio), Adobe Photoshop CS6, IBM SPSS Statistics Version 21.
Положения, выносимые на защиту.
- методический подход к фармакоэкономическому анализу модификаций стартовой
абакавир-содержащей антиретровирусной терапии ВИЧ-инфицированных пациентов;
-методика и результаты фармакоэпидемиологического анализа медико-социального
профиля исследуемой популяции, назначаемых схем абакавир-содержащей
антиретровирусной терапии и причин модификаций с учетом их эффективности;
-результаты оценки физической и экономической доступности антиретровирусных препаратов;
- методика и результаты фармакоэкономического анализа затрат на стартовую
абакавир-содержащую антиретровирусную терапию и рациональности ее модификаций;
-прогностический анализ применения HLA*B-5701 теста гиперчувствительности к абакавиру, с учетом расчета затрат на проведение теста и рекомендации по внедрению скрининг-теста для совершенствования помощи ВИЧ-инфицированным пациентам.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.
Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований ФГАОУ ВО Российский университет дружбы народов (РУДН) в рамках научно-исследовательской работы кафедры общей и клинической фармакологии Медицинского института РУДН.
Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность полученных
результатов обеспечивается достаточным количеством объектов исследования,
репрезентативными выборками и адекватным применением общенаучных и
фармакоэкономических методов с использованием современных технологий для обработки материалов исследования.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертация выполнена по специальности 14.04.03 – организация фармацевтического дела и соответствует паспорту специальности 14.04.03 – организация фармацевтического дела, а именно области исследования, указанной в пунктах: 2 – Изучение особенностей организации лекарственного обеспечения населения в условиях ОМС и рынка; 3 – Анализ рынка лекарственных средств; 10 – Разработка проблем фармакоэкономики.
Апробация результатов исследования. Основные результаты данного научного
исследования доложены и обсуждены на: межкафедральной конференции специальных
кафедр медицинского института (кафедра управления и экономики фармации, кафедра
общей и клинической фармакологии и кафедры технологии получения лекарств и
организации фармацевтического дела факультета повышения квалификации медицинских
работников) ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (Москва, 2017 г.), VII
Международной Научно- практической Конференции молодых ученых
"SCIENCE4HEALTH 2016" (Москва, 2016), VIII Международной Научной Конференции SCIENCE4HEALTH 2017 (Москва, 2017), II Международной научно-практической конференции на иностранных языках «Современная парадигма научного знания: актуальность и перспективы» (Москва, 2014), Научно-практической конференции «Актуальные инфекции Центральной Азии» (Астана, 2017), II Санкт-Петербургском форуме по ВИЧ-инфекции: современные аспекты профилактики, диагностики и лечения (Санкт-Петербург,2017).
Личное участие автора. Основная часть исследования (не менее 85% общего объема) выполнена лично автором диссертационной работы. Автором поставлены задачи исследования, составлена программа, разработана структура и инструментарий исследований, выбраны основные методы исследования, критически проанализированы литературные источники, проведен анализ нормативно-правовой документации, официальных и справочных источников информации, собраны экспериментальные данные, которые представлены в виде информационных баз данных, а также проведены обработка и анализ полученных результатов, сделаны обоснованные выводы.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работы, в том числе 5 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав, выводов, изложенных на 145 страницах машинописного текста, 6 приложений, содержит 30 таблиц и 17 рисунков. Библиографический указатель включает 155 литературных источников, из которых 100 на иностранном языке.
Причины модификации схем АРТ при ведении ВИЧ-инфицированных пациентов
Согласно данным многоцентровых исследований, схемы антиретровирусной терапии приходится менять достаточно часто, даже несмотря на то, что частота случаев внесения изменений в схему АРТ и прерывания антиретровирусной терапии в целом за последние годы снизилась [8,56].
По данным ART-CC, проанализировавшей объединенные данные 18 крупных когорт Европы и Северной Америки (21801 пациент, 2002-2009 гг.) было выявлено, что за рассмотренный период около 11 тыс. пациентов (51,0%) заменили исходную схему лечения, при этом 25,0% пациентов модифицировали схему в первый год лечения. Наиболее частыми причинами замены стали возникновение побочных эффектов (40,3% случаев), оптимизация схемы (17,0%), желание пациента (13,8%), неэффективность терапии (7,9%) [56].
Аналогичные данные были получены при исследовании частоты модификации терапии в исследовании Elzi et al (Швейцария, 1318 пациентов, 2005-2008 гг.), где 42,0% пациентов были вынуждены заменить схему лечения в течение первого года терапии. При этом почти половина этих замен (44,6%) была связана с непереносимостью терапии по причине побочных эффектов (наиболее часто нарушения желудочно-кишечного тракта, 28.9% случаев), и лишь в 5,1% случаев были связаны с неэффективностью терапии [77].
Схожие данные были получены и в других аналогичных исследованиях, охватывающие разные периоды применения АРТ [73,84,115].
В странах с ограниченными ресурсами, где ввиду финансовых затруднений и отсутствия доступа к лабораторной диагностике назначение терапии второго ряда часто откладывают, также проводились исследования по выявлению причины смены терапии. В исследовании Braitstein et al (Кения, 14162 пациента, 20062007гг.) первую назначенную схему заменили 13,0% пациентов в течение первого года лечения. Главными причинам замены стали побочные эффекты антиретровирусных препаратов (46,0% случаев), плохая приверженность (18%), начало терапии туберкулеза (13,0%), неэффективность схемы (3,0%) [60]. В исследовании Kumarasamy et al (Индия, 6821 пациент, 1996-2004гг.) 20,0% пациентов вносили изменения в терапию, главным образом по причине побочных эффектов (64,0%). Далее следовали неспособность пациентом оплатить лечение (19,0%) и неэффективность лечения (14,0%) [100]. В исследовании Cesar et al, включавшем группы из семи стран Латинской Америки и Карибского бассейна (5026 пациентов, 2003-2007гг.) в первый год изменения в исходную схему лечения вносили в 28,0% случаев, при этом у 14,0% пациентов по причине побочных эффектов [67]. Такие же результаты получены и в других исследованиях в странах с ограниченными ресурсами, при этом среди распространенных причин замены терапии, по сравнению с данными по странам Европейского региона и Северной Америки, отмечали проблемы с поставками препаратов, планирование беременности, терапия туберкулеза [99,111,152].
В то же время исследования показывают, что увеличение длительности применения исходно назначенных пациентам схем АРТ является принципиальным моментом для достижения успеха в терапии ВИЧ-инфицированных [53].
В исследовании Palela et al (США, 1769 пациентов, 1994-2000гг), определили среднюю продолжительность применения схем до момента внесения в них изменений или отмены в условиях клинической практики, которая составила для первой назначенной схемы 11,8 месяцев, второй и третьей схем – 7,2 и 7,4 месяцев соответственно. При этом было выявлено, что длительность применения АРТ выше для пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты [121].
В исследование Chen et al (США, 405 пациентов, 1996-2001гг.) были включены только пациенты, которым АРТ назначалась впервые. Медиана продолжительности применения первой назначенной схемы до момента замены составила 19,3 месяцев. Главной причиной замены также стало возникновение побочных эффектов (48,8% случаев) [69].
В исследовании Willig et al (США, 542 пациента, 2000-2007 гг.) было выявлено, что продолжительность применения схем, впервые назначенных после 2004 года (35 месяцев) на 263 дня превосходила длительность применения схем, назначенных в 2000-2004 года (26 месяцев). Исследователи объясняли эти данные началом применения в составе схем первого ряда новых комбинированных препаратов, которые обеспечивали более высокий уровень приверженности ввиду упрощенного режима и лучшего профиля безопасности [151].
Внесение изменений в исходно назначенную схему АРТ в большинстве случаев вызвано неудачей применяемой АРТ. Под неудачей АРТ понимают, как возникновение непереносимых побочных эффектов, так и недостаточный ответ на лечение [28]. Неудачу АРТ позволяют выявить:
—вирусологический критерий (вирусная нагрузка не упала ниже 200 копий/мл на 24 ой неделе лечения или ниже 50 копий/мл на 48-й неделе лечения, говорят о вирусологической неудаче терапии);
—иммунологический критерий (прирост уровня CD4-лимфоцитов менее 50 кл/мкл в течение года);
—клинический критерий (прогрессирование оппортунистических — заболеваний) [4].
Формирование резистентности вируса к используемым препаратам представляет собой актуальную проблему. Высокая доля первичных резистентных штаммов (до 27% в некоторых популяциях) была обнаружена в свое время в США и в Европейском регионе. Во многом такие высокие показатели связаны с назначением монотерапии антиретровирусными препаратами, применяемой до эпохи разработки высокоактивной АРТ в начале 1990х годов [101]. Данные крупных зарубежных исследований отмечают некоторое снижении частоты случаев передачи первичных резистентных штаммов в последнем десятилетие, тем не менее в Европейском регионе первичная резистентность встречается в 5-10% случаев, а в США — в 10-18% случаев [89,147]. Учитывая, какие негативные последствия может нести назначение неэффективной терапии, в руководства активно включают рекомендации по проведению теста на генотипирование ВИЧ пациентам, которым терапия назначается впервые [28,40,41].
В протоколах диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией указано, что для оптимального выбора препаратов в схеме АРТ второй, третьей и последующих линий целесообразно проведение теста на определение резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам [31].
В случае невозможности проведения такого исследования рекомендуется смена всех трех препаратов. При этом установлено, что чем больше времени проходит до перехода на терапию второго ряда, тем меньше вероятность ее успешного применения ввиду накопления мутаций резистентности в популяции вируса, которая активно происходит при определяемой вирусной нагрузке [94]. В исследовании Pillay et al было выявлено, что в случае неполного подавления вирусной нагрузки антиретровирусными препаратами – в течение 24 недель появляется до 2-5 новых мутаций вируса [90]. В соответствии с руководством ВОЗ рекомендуется для второго ряда сохранять препараты класса ИП, обладающие более высоким генетическим барьером [28]. Национальное руководство допускает, что в случае использования ИП в схеме первого ряда — в схему второго ряда включать ННИОТ [4]. Наибольшие сложности возникают при составлении схем АРТ третьей и последующих линий, когда выбор эффективных препаратов существенно ограничен. В таких случаях в схему АРТ включают антиретровирусные препараты новых классов (ИС, ИИ) [31].
Тем не менее ситуация в большинстве развивающихся стран на данный момент такова, что ВИЧ-инфицированные пациенты не имеют возможности перейти на терапию второго ряда, даже после того как вирусная неэффективность была зафиксирована. Данные из исследования TREAT Asia Observational Database продемонстрировали, что из 2446 пациентов, начавших принимать АРТ, 447 пациентов столкнулись с вирусологической неэффективностью, однако из них только половина (253 пациента) получила возможность заменить один препарат [58].
Неудача терапии может быть связана с иммунологической неэффективностью схемы АРТ. Тем не менее, на настоящий момент времени не доказано, что пересмотр схемы АРТ может привести к улучшению иммунологических результатов. Переход на схему АРТ второго ряда у пациентов при отсутствии прироста CD4 лимфоцитов или понижением уровня СD4 лимфоцитов показаны только при невозможности определения вирусологической нагрузки [4,91].
Таким образом, при обзоре данных фармакоэпидемиологических исследований были выявлены наиболее частые причины для замены терапии:
— возникновение побочных эффектов;
—неэффективность терапии/низкий уровень приверженности (часто объединяют в одну причину ввиду тесной взаимосвязи);
—оптимизация схемы с целью упрощения режима приема препаратов;
—планирование беременности пациенткой.
Методический подход к проведению фармакоэкономического анализа исследуемой популяции
Для реализации поставленных задач на третьем этапе исследования в соответствии с методическим подходом была предложен следующий алгоритм действий:
– расчет основных маркетинговых показателей антиретровирусных ЛП;
– оценка стоимости основных групп АРП;
– анализ стоимости применяемых схем антиретровирусной терапии;
– комплексная оценка затрат в исследуемой популяции в случае модификации схемы терапии в зависимости от причины;
– оценка себестоимости теста HLA-B 5701 на чувствительность к абакавиру;
– прогностический анализ «влияния на бюджет» с учетом стоимости возможных необоснованных замен по причине НР и затрат на проведении HLA-B 5701 теста.
1.Алгоритм маркетингового анализа антиретровирусных препаратов, применяемых для терапии ВИЧ инфекции.
Анатомо-Терапевтически-Химическая (АТХ) система классификации, Государственный Реестр лекарственных средств и имеющаяся база данных ВИЧ-инфицированных пациентов были взяты за основу для проведения маркетингового анализа антиретровирусных препаратов (таблица 5).
Анализ антиретровирусных препаратов проводился по нижеперечисленным показателям:
– международное непатентованное наименование,
– торговое наименование,
– отношение к определенной группе антиретровирусных препаратов,
– присутствие в перечне ЖНВЛП,
– лекарственная форма.
2. На основании данных сайта http//www.poisklekarstv.ru был проанализирован ассортимент антиретровирусных препаратов 9 аптечных организаций и рассчитаны коэффициенты полноты и широты по формуле 1:
Кш = количество групп антиретровирусных препаратов в аптечной (1) организации на момент проведения исследования/общее количество групп антиретровирусных препаратов Кп = фактическое количество имеющихся антиретровирусных препаратов в аптечной организации /количество антиретровирусных препаратов в группе
3. Основанием для выводов о доступности антиретровирусных препаратов послужили маркетинговые показатели антиретровирусных препаратов и анализ ассортимента аптечных организаций.
Анализ доступной литературы позволил сделать вывод о том, что осложнения фармакотерапии способны оказывать существенное влияние на основные типы затрат в контексте фармакоэкономики.
Затраты, обусловленные НР ЛП выступают важной переменной фармакоэкономических исследований, которую следует учитывать при различных видах анализа. Учитывая, что пациенты, входящие в исследуемую группу, в соответствии с предоставленными в медицинских картах данными, получали АРТ за счет государственного бюджета, для расчета стоимости применяемых схем были использованы цены Государственного контракта на поставку антиретровирусных препаратов, последовательно назначаемых пациентам на протяжении рассматриваемого периода.
С учетом данных, полученных в ходе фармакоэпидемиологического анализа, особый интерес представляет расчет затрат, возникающих при переходе с одной схемы АРТ на последующую. В целях их оценки были определены основные препараты, рекомендованные в качестве антиретровирусной терапии в соответствии с Государственным реестром лекарственных средств.
В Российской Федерации разрешены к применению 24 антиретровирусных препарата. В целях реализации постановления Правительства РФ от 27.12.2012 №1438 были объявлены лоты на антиретровирусные препараты.
Основной законодательной базой в сфере закупок для государственных органов в 2012 г. являлся Федеральный закон от 21 июля 2005 г. N ФЗ-94 «О размещении заказов на поставки товаров, выполнение работ, оказание услуг для государственных и муниципальных нужд» [52].
Для определения стоимости государственных контрактов на поставку антиретровирусных препаратов были использованы материалы, находящиеся в открытом (публичном) доступе на «Официальном сайте РФ в сети Интернет для размещения информации о размещении заказов на поставки товаров, выполнение работ, оказание услуг» http://www.zakupki.gov.ru/. Ресурс функционирует с 01 января 2011 г. и с данного срока является официальным источником для размещения информации о заказах в соответствии с законодательством в сфере закупок.
Алгоритм проведения анализа представлял собой следующее:
1)анализ всех схем стартовой антиретровирусной терапии Стоимость двух-, трех- или четырехкомпонентных схем АРТ определялась путем сложения стоимостей терапий отдельными АРП за одинаковый период времени.
2)выделение доли абакавир-содержащих схем стартовой антиретровирусной терапии
Были определены стоимости всех используемых стартовых схем абакавир-содержащей АРТ, выявлялись наиболее дорогостоящие и доступные схемы. 3)выделение модификаций стартовых абакавир-содержащих схем Для оценки затрат, связанных с изменением стартовой абакавир-содержащей терапии на альтернативную схему лечения, нами учитывались разница в их стоимости.
Для выполнения данной задачи была составлена сводная таблица, отображавшая все замены схем абакавир-содержащей АРТ для каждого из пациентов в исследуемой группе, также оценивались изменения в стоимости в зависимости от причины модификации терапии. Данный методический подход позволил оценить долю каждой из составляющей в структуре затрат на изменение абакавир-содержащей терапии и дальнейшую возможность оптимизировать данный вид расходов.
Разница в стоимости терапии до и после модификации и определялась по формуле 2.
Результаты оценки эффективности и безопасности абакавир-содержащей антиретровирусной терапии
Вопросы безопасности лекарственной терапии в настоящее время остаются весьма актуальными ввиду бремени, которое накладывают нежелательные реакции (НР), возникающие на фоне применения лекарственных средств (ЛС), как на пациентов, так и на здравоохранение в целом [3]. Понятийный аппарат категории «фармацевтическая безопасность» и его основные положения были предложены в работах Аносова И.С., Лоскутовой Е.Е, Мошковой Л.В., Третьяковой Е.В. и. Несмотря на успехи, достигнутые в разработке АРТ, у пациентов часто развиваются побочные эффекты на антиретровирусные препараты, которые, как было выявлено в ходе данного исследования, являются основной причиной преждевременной замены первоначально назначенных схем АРТ.
В соответствии с предложенной методикой было выявлено, что среди пациентов принимающих абакавир-содержащую терапию, в качестве стартовой, побочные эффекты возникли у 15,2% пациентов. Среди них у 81% пациентов произошла смена абакавир-содержащей терапии (рисунок 10).
Полученные данные свидетельствуют о том, что замена терапии у большинства пациентов при возникновении побочных эффектов еще раз подчеркивает необходимость исследования ее рациональности.
При анализе отмены абакавир-содержащей терапии по причине развития РГЧ, специфической для абакавира, у 50% пациентов наблюдался один побочный симптом, у 30,8%- 2 побочных симптома, и только у 19% пациентов наблюдались 3 побочных симптома (рисунок 11).
Из результатов видно, что в связи с развитием реакции гиперчувствительности на абакавир у 80,8% пациентов абакавир-содержащая терапия была отменена необоснованно, так как не соответствовала критериям РГЧ на абакавир.
Следует отметить, что необоснованной отмены в связи с подозрением на РГЧ к абакавиру можно было избежать, проведя проспективный HLA-B 5701 скрининг. Данный тест рекомендован для применения перед назначением абакавира для прогнозирования проявление РГЧ.
Анализ побочных эффектов на стартовую абакавир-содержащую терапию представлен на рисунке 12.
В результате было выявлено, что среди побочных эффектов чаще всего были отмечены иктеричность кожи (33%), слабость (15%), сыпь (15%), боль в животе (15%).
Однако ряд побочных эффектов расценивались как легкие или среднетяжелые и не требовали срочной замены терапии.
Полученные данные свидетельствуют о том, что проявления ряда побочных эффектов становились слабее с течением времени и также не требовали замены.
Опираясь на данные из медицинских карт, в исследуемой группе активная корреляция побочных эффектов не проводилась. В ряде случаев, были рекомендованы препараты от диареи или антигистаминные препараты, однако нет более точных сведений о том, придерживался ли пациент данных рекомендаций и что именно применял.
В качестве терапии замены чаще всего назначались схемы зидовудин (ZDV)/ламивудин(3TC)/атазановир(ATZ)/ритонавир(RTV) (12%), зидовудин (ZDV)/ламивудин (3TC)/реатаз (RTZ) (8%) (рисунок 13).
В результате анализа было установлено, что наиболее часто применяемая схема терапии замены зидовудин(ZDV)/ламивудин(3TC)/атазановир(ATZ) /ритонавир(RTV) была 4-компонентной, что в соответствии с литературными данными затрудняет комплаенс данной схемы у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Одним из ключевых критериев эффективности антиретровирусной терапии является изменение уровня CD4 лимфоцитов до и во время приема терапии. Исходя из того, что прогрессирование заболевания наблюдается в частности при снижении уровня CD4 лимфоцитов, в соответствии с разработанной методикой был проведен сравнительный анализ уровня CD4 лимфоцитов до и после приема абакавир-содержащей антиретровирусной терапии.
При проведении сравнительного анализа уровня CD4 лимфоцитов до приема абакавир-содержащей терапии и после, было выявлено, что в среднем уровень CD4 лимфоцитов вырос на 90 мкл-1 (рисунок 14).
Полученные данные указывают на то, что отмененная абакавир-содержащая терапия была эффективной. Это еще раз указывает на необходимость более детального анализа абакавир-содержащей терапии, а также рациональности модификаций схем данного вида терапии.
Среди схем, которые изменили из-за побочных эффектов, у 14% длительность составляла менее 6 недель, а также был зафиксирован рост CD4 лимфоцитов (таблица 8).
Таким образом, отмененная терапии была эффективной и стоило продолжить прием данных схем абакавир-содержащей терапии до 6 недель по длительности, для адекватной оценки развития НР и проводить замену/отмену терапии только при соответствии всем критерия развития РГЧ на абакавир.
Также при анализе были выявлены абакавир-содержащие схемы, вызвавшие 3 побочных симптома у пациентов (таблица 9).
Таким образом видно, что несмотря на увеличение уровня CD4 лимфоцитов, наличие 3 побочных эффектов, является специфическим проявлением гиперчувствительности связанной с геном HLA и правомерной причиной замены.
Сравнительный анализ изменения уровня CD4 лимфоцитов и количества побочных симптомов, выявил схемы, при приеме которых, при наличии 1 и 2 побочных симптомов, наблюдался рост уровня CD4 лимфоцитов (таблица 10).
Табличные данные подтверждают, что увеличение уровня CD4 лимфоцитов, а также наличие только 1 или 2 симптомов, говорит о том, что терапия была эффективной и не имелось подтвержденных оснований для ее замены.
Далее проводился анализ схем и причин отмененной терапии, в ходе которого было выявлено, что часто терапия отменялась нерационально (таблица 11).
Прогностический анализ применения теста HLA-B 5701 на реакцию гиперчувствительности к абакавиру
Реакция гиперчувствительности на абакавир прочно ассоциируется с наличием HLA-B 5701 аллеля. Отказ от применения абакавира (АВС) для пациентов с ВИЧ инфекцией, имеющих позитивную реакцию на тест HLA-B 5701, заметно снижает риск развития реакции гиперчувствительности на абакавир(ABC РГЧ). В соответствии с клиническими протоколами ВОЗ, рекомендуется проводить проспективный HLA-B 5701 скрининг перед применением АВС.
Реальная себестоимость анализа в государственных лабораториях при Федеральных Центрах по профилактике и борьбе со СПИДом без учета амортизации оборудования – 166,05 рублей. Набор реагентов для выявления аллели 5701 локуса В главного комплекса гистосовместимости человека (HLA B 5701) представлен в приложении 6.
Для объективной оценки стоимости данного теста была рассчитана стоимость его проведения с учетом амортизационных расходов, которые очень важны при систематическом, обязательном проведении данного теста.
Согласно вычислениям по использованной нами формуле стоимость теста с учетом амортизации составила в среднем 200,05+/-0,15 рублей.
Среди популяции пациентов (637 человек) у 474 из них назначалась стартовая АРТ. В качестве стартовой абакавир-содержащая терапия была назначена 36% пациентов.
Стоимость теста для пациентов, у которых возникла отмена/замена терапии по причине НР рассчитывалась по формуле 4 (глава 2, страница 57). Расчитанные затраты предположительно составили 5 201,3 рублей.
В результате расчета доверительного интервала, полученные данные (p=+/ 0,0379) говорят о достоверности выборки и о возможности ее применения в прогностическом анализе «влияния на бюджет» стоимости изменения абакавир содержащей АРТ по причине развития побочных эффектов и влияния на это обязательного применения теста HLA-B 5701 гиперчувствительности к абакавиру.
В качестве базы для нашего прогностического анализа мы использовали данные о количестве всех ВИЧ-инфицированных пациентов г. Москвы (по данным на 2014 год), которое составило 52 281 человек.
Используя полученное в нашем исследовании процентное распределение, стартовую абакавир-содержащую терапию должны были получать 36% от всей популяции, что составляет 18 821 пациент.
Среди них у 15% пациентов возникла бы отмена или изменение абакавир-содержащей терапии в связи с развитием побочных эффектов, которое впоследствии могло бы привести к увеличению затрат на терапию. Так прогнозируемая замена абакавир-содержащей терапии по причине побочных эффектов предположительно приведет к увеличению расходов на 5 881 014,75 руб./мес.
В случае проведения теста HLA-B 5701 для профилактики необоснованных замен и дополнительных расходов у данных пациентов прогнозируемые затраты составили бы 564 017,26 рублей (рисунок 16).
Несмотря на то, что при отсутствии проведения HLA-B 5701 теста наблюдалось увеличение затрат, для более детального анализа стоимости было проведено дисконтирование теста HLA-B 5701 (таблица 28).
В результате проведенного дисконтирования было выявлено, что стоимость теста в 2017 года составит 2 522,6 руб. Дисконтирование позволяет привести ценность теста HLA-B 5701 в будущем к сегодняшней ценности и таким образом повысить надежность фармакоэкономического прогноза применения данного теста при терапии ВИЧ- инфицированных пациентов.
Проведенный анализ «влияния на бюджет» в расчете на предполагаемую численность ВИЧ-инфицированных пациентов показал, что замена абакавир содержащей стартовой терапии без применения теста реакции гиперчувствительности будет сопровождаться увеличением расходов на 5 881 014,75 руб.
Анализ динамики количества ВИЧ-инфицированных человек в г. Москве на протяжении периода с 2014 по 2017 год выявил их увеличение (таблица 29).
При более детальном анализе, было выявлено, что средний темп роста количества ВИЧ-инфицированных пациентов в г. Москва составляет 1,19.
На рисунке 17 представлены изменения количества ВИЧ-инфицированных пациентов в стандартном, логарифмическом и экспоненциальном выражении.
Как видно из рисунка 17, наблюдалось увеличение количества ВИЧ-инфицированных пациентов в рассматриваемый период, что позволило рассчитать средний темп роста ВИЧ-инфицированных пациентов в г. Москве.
Таким образом предполагаемое количество ВИЧ-инфицированных пациентов в 2018 году в г. Москве составит 104 720 человек.
При дисконтировании HLA-B 5701 теста реакции гиперчувствительности на абакавир было выявлено снижение стоимости практически в 2 раза, что объясняется тем, что затраты на сегодняшний день являются более значимыми по сравнению с затратами в будущем.
Как видно из таблицы 30, в 2018 году стоимость проведения теста HLA-B 5701 у ВИЧ-инфицированных пациентов г. Москвы составит 1 435 036,4 руб.
При сравнении стоимости проведения абакавир-содержащей терапии для ВИЧ-инфицированных пациентов, у которых могла наблюдаться смена абакавир-содержащей терапии по причине НР и терапии замены было выявлено, что средний коэффициент замены составлял 1,8, однако при проведении теста HLA-B 5701 затраты предположительно составят 1 131 282,7 руб. (1 435 036,4 руб. с учетом инфляции).
Это позволит не только избежать расходов на смену терапии при развитии реакции гиперчувствительности на абакавир, но и улучшить качество жизни и обеспечить антиретровирусными препаратами большее количество ВИЧ-инфицированных пациентов.
Данный анализ показывает современную значимость проведения HLA-B 5701 теста реакции гиперчувствительности на абакавир, не только для обеспечения качественной фармацевтической помощи ВИЧ-инфицированным пациентам, но и для уменьшения затрат, связанных с заменой терапии.
Результаты исследования внедрены в виде Методических рекомендаций по оптимизации абакавир-содержащей антиретровирусной терапии в ФБУН Центральный НИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, КДО СПИД.