Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Анализ современного состояния организации лекарственной помощи ВИЧ-ннфнцнрованным пациентам и фармако кономических аспектов антиретровирусной терапии
1.1. Общие подходы к оценке клинической эффективности терапии ВИЧ инфекции 12
1.2 Оценка эффективности затрат на различные варианты
антиретровирусной терапии. Факторы, влияющие на эффективность затрат ,
1.3. Выбор оптимального варианта терапии первой линии с учетом фармакоэкономических аспектов 19
1.4. Анализ влияния резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам на стоимость терапии 21
1.5 Нежелательные побочные реакции высокоактивной антиретровирусной терапии 25
1.6. Причины прекращения антиретровирусной терапии и его экономические последствия 27
К7 Выводы
Глава 2. Опенка затрат на антирстровнрусную терапию ВИЧ инфекции
2.1.. ABC/VEN анализ лекарственного обеспечения Центра СПИД в г.Санкт- Петербурге „
2.2. Структура потребления антиретровирусных препаратов первой и второй линии
2.3 Анализ структуры прямых медицинских затрат на терапию ВИЧ инфекции , 40
2.4 Анализ прямых медицинских затрат при назначении антиретровирусной терапии первой и второй линий 43
2.5 Выводы
Глава 3. Анализ фармакорезистентности ВИЧ и ее влияния на стоимость лечения 48
3.1 Исследование фармакорезистентности ВИЧ и расчет неэффективных затрат, обусловленных резистентностью
3.2 Выводы 58
Глава 4. Анализ частоты нежелательных побочных реакций на высокоактивную антиретровирусную терапию и их влияния на стоимость лечения
4.1 Анализ частоты нежелательных побочных реакций антнретровирусных препаратов и затрат на их коррекцию 59
4.2 Выводы
Глава 5. Сравнительная оценка эффективности затрат на режимы антиретровирусной терапии, включающие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы 66
5.1. Разработка древа решения по выбору терапии первой линии 66
5.2. Анализ эффективности затрат на высокоактивной антиретровирусной терапии, включающей ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы (базовый вариант)
5.3 Анализ чувствительности результатов модели к изменению параметров моделирования 81
5.4 Экстраполяция результатов моделирования
5.5 Выводы 84
Заключение , ,. 4
Перечень сокращений и условных обозначений 88
Список литературы
- Выбор оптимального варианта терапии первой линии с учетом фармакоэкономических аспектов
- Анализ структуры прямых медицинских затрат на терапию ВИЧ инфекции ,
- Исследование фармакорезистентности ВИЧ и расчет неэффективных затрат, обусловленных резистентностью
- Анализ частоты нежелательных побочных реакций антнретровирусных препаратов и затрат на их коррекцию
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Одной из значимых причин заболеваемости и смертности во всем мире является эпидемия ВИЧ-инфекции, которая стала важнейшей медико-социальной проблемой, т.к. кроме непосредственного социального значения болезни и смерти миллионов людей (Покровский В. И. и др., 2001; Онищенко Г. Г., 2009), СПИД наносит тяжелый экономический ущерб, который обусловливается, в первую очередь, затратами на диагностику, диспансеризацию и лечение больных (Беляков Н. А. и др., 2014; Колбин А. С. и др., 2013; Мусатов В. Б. и др., 2013). В РФ заболеваемость ВИЧ-инфекцией является весьма высокой и составляет 58,4/100 тыс. населения. Общее количество граждан РФ, инфицированных ВИЧ, на начало 2015 года составило 907607 чел. (Федеральный научно-методический Центр по профилактике и борьбе со СПИДом, 2015).
В начале 2000-х годов в России антиретровирусная терапия была доступна лишь небольшому числу больных в крупных городах, где по программам ВОЗ или регионов выделялись деньги на закупку препаратов или проводились клинические исследования (Рахманова А.Г. и др., 2011). Начиная с 2006 г., в связи с реализацией приоритетного национального проекта «Здоровье», стали доступны современные высокоэффективные препараты для лечения ВИЧ-инфекции. В России по этому проекту в 2006 году на борьбу с ВИЧ и вирусными гепатитами было выделено около 3,7 миллиардов рублей, в 2013 г. эти расходы достигли 19,66 млрд. рублей.
В условиях высокого и нарастающего с каждым годом числа больных ВИЧ-инфекцией в РФ и в связи с необходимостью бесплатного государственного обеспечения их всем комплексом медицинской помощи, экономическая эффективность медицинских затрат становится одной из ключевых проблем в решении вопроса рационального использования государственных средств без снижения эффективности лечения этих больных. Степень разработанности темы исследования
Исследования по выбору оптимального варианта терапии первой линии с учетом фармакоэкономических аспектов активно проводятся в США и Европе (Broder M.S. et al, 2011; Sax, P. E. et. al., 2005; Sendi P., 2007). Показано, что плохая переносимость ряда препаратов, резистентность ВИЧ к высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) нередко требуют смены терапии на более дорогостоящие препараты второго ряда (Бобкова М. Р., 2010, Vandamme A.M. et al., 2011), a 25-30% пациентов прекращают (или приостанавливают) лечение в течение первого года в связи с нежелательными побочными реакциями (Cicconi Р, Cozzi-Lepri A et al., 2009).
В России проведен в последние годы ряд фармакоэкономических исследований применения различных вариантов ВААРТ (Беляков Н. А. и др., 2014, Ягудина Р.И. и др., 2011; Колбин А.С. и др., 2013, Мусатов В.Б. и др., 2013), однако в большинстве из них использовались зарубежные эпидемиологические и клинические данные.
Исследования частоты развития неблагоприятных побочных реакций антиретровирусных препаратов и резистентности к ним и их влияния на затраты на основе данных реальной практики в РФ были начаты в СПб Центре СПИД несколько лет назад и расширялись по мере появления новых препаратов. При этом развитие неблагоприятных реакций и осложнений у больных на фоне ВААРТ и формирования резистентных форм ВИЧ влечет за собой изменение не только клинической эффективности и переносимости, но и стоимости терапии, а вследствие этого, делает эту тему актуальной как для клиницистов, так и для организаторов здравоохранения.
Цель исследования
Осуществить фармакоэкономическую оценку часто назначаемых схем ВААРТ с учетом резистентности и частоты нежелательных эффектов и разработать предложения по оптимизации лекарственной помощи ВИЧ-инфицированным больным.
Задачи исследования:
-
Оценить структуру потребления антиретровирусных препаратов и рациональность распределения финансовых средств на лекарственное обеспечение ВИЧ-инфицированных больных.
-
Проанализировать риск потенциального взаимодействия лекарственных средств, применяемых для лечения ВИЧ-инфицированных больных, с антиретровирусными препаратами.
-
Определить уровень резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам в Санкт-Петербурге и ее влияние на стоимость лечения.
-
Охарактеризовать затраты, обусловленные развитием неблагоприятных побочных реакций при проведении высокоактивной антиретровирусной терапии.
-
Оценить эффективность затрат на терапию первой линии, включающую ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы, у пациентов с различным уровнем СБ4-лимфоцитов с учетом замены терапии из-за нежелательных побочных эффектов и резистентности ВИЧ.
їаучная новизна исследования
В процессе работы получены новые данные по распространенности резистентных штаммов ВИЧ к антиретровирусным (АРВ) препаратам в Санкт-Петербурге, дана оценка частоты возникновения НПР тяжелой степени на ВААРТ.
5 В работе впервые проведен ABC/VEN анализ лекарственного обеспечения для лечения ВИЧ-инфекции в г. Санкт-Петербурге.
Впервые проведен анализ неэффективных затрат, связанных с резистентностью ВИЧ к препаратам ВААРТ, дана оценка возрастания стоимости лечения ВИЧ-инфицированных больных вследствие возникновения резистентности.
Впервые оценено влияние нежелательных побочных реакций, возникающих при лечении ВИЧ-инфицированных больных, на затраты на ВААРТ.
Впервые изучено долгосрочное влияние выбора схемы первой линии терапии на бюджет системы здравоохранения с учетом данных по распространенности резистентности ВИЧ к АРВ препаратам в Санкт-Петербурге и частоты замены схем вследствие побочных реакций.
Теоретическая и практическая значимость работы, внедрение результатов исследования
Проведен анализ структуры потребления препаратов, используемых при терапии ВИЧ-инфицированных пациентов в Санкт-Петербурге, что позволило выработать рекомендации по изменению перечня закупаемых лекарственных средств.
Анализ влияния резистентности ВИЧ к АРВ препаратам на стоимость лечения показал необходимость проведения постоянного мониторинга и оценки уровня устойчивости ВИЧ к ВААРТ, учета его при планировании закупок и определении тактики лечения больных, что позволит снизить затраты на неэффективную терапию и не допустить связанного с этим ухудшения прогноза пациентов.
Полученные в результате исследования данные о затратах, обусловленных развитием НПР тяжелой степени, позволяют точнее прогнозировать объем затрат на терапию пациентов с ВИЧ-инфекцией.
Оценка эффективности затрат на антиретровирусную терапию первой линии позволяет оптимизировать выбор антиретровирусных препаратов, назначаемых в различных группах пациентов.
Результаты работы внедрены в практику работы СПб ГБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» (акт о внедрении).
Положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре социально-значимых инфекций ГБОУ ВПО «ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» (акт о внедрении).
Методология и методы исследования
Исследование базировалось на данных СПб ГБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями».
Методологической основой исследований служили практические и теоретические работы отечественных и зарубежных ученых в области фармакоэкономических аспектов терапии ВИЧ-инфекции.
В ходе проведения исследования для решения обозначенных задач были использованы методы, закрепленные в отраслевом стандарте "Клинико-экономические исследования. Общие положения" N 87/6182-ЮД от 1 июля 2002 г. и рекомендациях ВОЗ по проведению анализа эффективности затрат (WHO guide to cost-effectiveness analysis, 2003), включающие детерминированное моделирование с построением дерева принятия решений; ABC/VEN - анализ; анализ чувствительности результатов к изменению параметров моделирования, а также методы математической статистики.
Степень достоверности и апробация полученных результатов
Степень достоверности полученных результатов определяется комплексным характером работы, широким перечнем использованных источников и видов информации, в том числе первичных репрезентативных данных, применением научных методов исследований.
Результаты работы были доложены на втором и третьем Межрегиональном научно-
практическом симпозиуме «ВИЧ-медицина и фармакоэкономика» (Санкт-Петербург 2014,
2015), Международном конгрессе «ВИЧ и Коинфекции (VI Виноградовские чтения) (Санкт-
Петербург, 2014), Межрегиональном научно-практическом симпозиуме «Состояние
иммунитета и активность вируса иммунодефицита человека» (Санкт-Петербург, 2015).
Тезисы по теме диссертации были представлены на XIX Международной ВИЧ конференции
(США, Вашингтон, 2012), Всероссийской научно-практической
конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации», (Санкт-Петербург, 2014).
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
структура потребления антиретровирусных препаратов на современном этапе;
риск потенциального взаимодействия лекарственных средств, применяемых для лечения ВИЧ-инфицированных больных, с антиретровирусными препаратами;
уровень фармакорезистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам в Санкт-Петербурге;
объем неэффективных затрат, обусловленных резистентностью ВИЧ к антиретровирусным препаратам и влияние резистентности на рост затрат на антиретровирусную терапию;
объем затрат, обусловленных развитием нежелательных побочных реакций;
анализ эффективности затрат на высокоактивную антиретровирусную терапию первой линии, включающую ННИОТ и ИП, в группах пациентов с разным уровнем С04-клеток;
чувствительность результатов оценки эффективности затрат на ВААРТ при изменении параметров моделирования.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук
Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематикой и планом научных исследований кафедры управления и экономики фармации ГБОУ «Санкт-Петербургская химико-фармацевтическая академия» «Совершенствование лекарственного обеспечения в системе общественного здравоохранения» (регистрационный номер - 01201252026)
Личный вклад автора в проведенное исследование и получение научных результатов
Сбор, обработка и анализ материалов по всем разделам исследования, а также освещение материалов в печати и на различных конференциях осуществлены лично автором.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения и результаты диссертационной работы соответствуют формуле научной специальности 14.04.03 Организация фармацевтического дела (пунктам 2 и 10 паспорта указанной специальности).
Публикации материалов исследования
По теме диссертации опубликовано 9 работ в специализированных научных изданиях, из них б статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, и 3 монографии.
Объем и структура работы
Выбор оптимального варианта терапии первой линии с учетом фармакоэкономических аспектов
Оценка целесообразности закупок того или иного антирстровирусного препарата осуществляется на основании комплексного анализа стоимости лекарственного средства (ЛС) и эффективности затрат на него-вирусологической и клинической эффективности. Терапия первой линии наименее затратна и используется как основная при первичном назначении больному ВИЧ-инфекцией- При назначении ВААРТ учитывается тяжесть и длительность ВИЧ-инфекции, общая клиническая характеристика больного, способность адекватно воспринимать и выполнять необходимые предписания врача в процессе лечения (8,9, 11f22,23, 57, 60].
Отличительная от других инфекционных заболеваний особенность
лечения ВИЧ-инфекции состоит в необходимости ежедневного пожизненного приема комплекса терапии, состоящего из как минимум трех ЛС, различных по механизму противовирусного действия. Высокая эффективность ВААРТ определяется свойствами самого ЛС, то есть способностью подавлять репликацию ВИЧ, благоприятным профилем безопасности, а также высоким порогом резистентности к ВИЧ, Наличие этих свойств должно обеспечивать больному длительное использование схемы терапии со стабильным сохранением первоначально назначенных препаратов [18.20].
Понятие «высокоактивная антиретровирусная терапия» обычно применяется в отношении комбинаций двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) в качестве основы в сочетании с ненуклеозидиым ингибитором обратной транскриптазы или усиленным ритонавиром ингибитором протеазьь При назначении ВААРТ рассматриваются следующие цели: — клинические (увеличить продолжительность и улучшить качество жизни больных); — вирусологические (снизить вирусную нагрузку до минимального уровня, предпочтительно до 50 копий/мл, и удерживать её на угом уровне в течение как можно более длительного времени с тем, чтобы остановить или замедлить прогресс про ванне заболевания и предотвратить или отсрочить формирование резистентности вируса к препаратам); — иммунологические (восстановить функцию иммунной системы, как ее количественные показатели — повышение количества CD4 лимфоцитов до нормального уровня, так и качественные — восстановление адекватного патоген специфического иммунного ответа); — терапевтические (составлять комбинированные схемы лечения таким образом, чтобы достичь клинических, вирусологических и иммунологических целей и при этом сохранить возможности использования как можно более широкого спектра антнретровирусных препаратов в дальнейшем, снизить риск развития побочных эффектов и их токсического действия и облегчить пациент) соблюдение режима лечения); — эпидемиологические (уменьшить число случаев передачи ВИЧ) [8, 9, 11, I8,
Выбор схемы ВААРТ определяется условиями начала или продолжения лечения. Тактика выбора терапии изложена в международных рекомендациях [23, 42, 90] и служит определенным регламентом для врачей, работающих с больными ВИЧ-инфекцией, В данных документах указаны принципы формирования схем ВЛЛРТ трех линий терапии. Эти линии включают в себя конкретный перечень лекарств, входящих в схему терапии той или иной линии. Рекомендации по формированию схем ВААРТ изменяются и ежегодно дополняются по мере получения в ходе международных клинических исследований новых научных данных, с помощью которых формируется доказательная база, обосновывающая приоритеты назначения тех или иных препаратов.
Чтобы избежать нежелательных побочных реакций и повысить противовирусную эффективность первой линии терапии, предусмотрен дополнительный перечень ЛС, который относится к альтернативном} режиму терапии этой линии. Препараты второй и третьей линий терапии, как правило, включают новые группы или ЛС, способные производить дополнительное воздействие но вирусный процесс, чтобы достичь желаемого эффекта. Последняя тактика применяется чаще всего для больных с низкой эффективностью ВААРТ первой линии и представляет замену предыдущей линии или схемы терапии. В редких случаях, особенно при достаточно позднем обращении больного за лечением, 2 или 3 линии могут быть использованы в начале терапии. Конкретная схема терапии определяется для больного индивидуально [23,38,90] .
В настоящее время перечень АРВ препаратов, используемых в схемах ВААРТ, включает около 30 наименований ЛС шести различных классов: нуклеозидные ингибиторы обратной транскринтазы, ненуклеознднме ингибиторы обратной транс крип тазы, ингибиторы протеазы, ингибиторы слияния, ингибиторы интегразы, ингибиторы рецепторов CCR5 119,22,23].
Дифференцированный подход при замене лекарств на те или иные группы с целью предупреждения развития нежелательных побочных реакций осуществляется с учетом специфики метаболизма ЛС, риска развития токсических реакций, способных при длительном применении препарата вызывать необратимые изменения в организме больного. Развитие НИР резко снижает качество жизни, нередко приводит к инвалиднзацин больного Угрожающие жизни пациента ПИР требуют комплексного лечения в условиях специализирован и ого стационара (в том числе, реанимационного отделения), что значительно увеличивает затраты [32, 52, 84, 88,92].
Необходимость назначения других, кроме АРВ препаратов, лекарственных средств при наличии сопутствующих заболеваний является причиной полипрагмазии. В этих случаях конкретная замена может быть продиктована лекарственной несовместимостью назначенных больному ЛС Выбор АРВ препаратов может быть ограничен препаратами нового поколения, имеющими высокую стоимость.
При проведении фармакоэкономических исследований в области терапии ВИЧ-инфекции выявлено, что один из основных факторов, влияющих на эффективность затрат - количество CD4-лимфоцитов в момент начала терапии [44,91].
При увеличении количества CD4 в момент начала терапии ожидаемая продолжительность жизни увеличивается, а вследствие этого, несмотря на увеличение затрат, фармакоэкономическая эффективность возрастает. Так, коэффициент «затраты/эффективность» при количестве С04-лимфоцитов, равном 500/мм в момент начала терапии, почти в 2 раза ниже, чем при 50/мм3 [91].
Показано, что стоимость терапии и количество С04-лимфоцитов 8 момент начала терапии - наиболее значимые факторы, влияющие на эффективность затрат на ВААРТ. Кроме того, было выявлено, что в США 3-х-компонентная терапия ВИЧ - экономически эффективный вариант использования ресурсов [91].
Анализ структуры прямых медицинских затрат на терапию ВИЧ инфекции ,
В основе исследования лежал ABC анализ - распределение (ранжирование) лекарственных средств по доле затрат на каждую из них в общей структуре расходов от наиболее затратных к наименее затратным с выделением трех групп: «А» — наиболее затратные лекарства, на которые в сумме уходит 80% затрат, «В» — менее затратные - 15%, «С» — наименее затратные (5% затрат) [21, 31-33, 35» 48, 67],
VEN-анализ проводился параллельно с ABC-анализом для определения приоритетных лекарственных препаратов. В соответствии с рекомендациями ВОЗ и международной практикой, лекарственные средства разделялись на жизненно важные (Vital или V), необходимые (Essential или Е) и второстепенные (Non-essential или N) (табл. I) [31, 24],
Наличие второстепенных лекарственных препаратов (категория N) в группах А или В свидетельствует об их избыточном использовании или высокой стоимости. Принадлежность к второстепенным препаратам не означает, что данное лекарственное средство должно быть исключено из соответствующего перечня или формуляра. Каїегория N показывает, что данный лекарственный препарат должен назначаться реже других, включенных в перечень (формуляр) и имеющих более высокую категорию важности 31 , 25].
При ABC/VEN анализе были использованы данные аукционной документации о закупленных в 2013 году лекарственных препарата : наименование, форма, стоимость упаковки, годовой объем закупки. В перечень вошли препараты, закупавшиеся по плану мероприятий по борьбе с ВИЧ-инфекцией.
Определение принадлежности каждого отдельно взятого лекарственного средства к тон или иной категории осуществлялось с помощью экспертной оценки, проводимой специалистами Центра СПИД При распределении лекарственных средств по категориям VEN учитывалась их эффективность, безопасность, совместимость и взаимодействие, лекарственная форма, фармакологическая группа и условия применения. Анализ иа совместимость и взаимодействие чакупаемых лекарственных препаратов с ВААРТ производился в международной электронной программе определения потенциального взаимодействия ЛС с АРВП hiv-druginleraclions (Университет Ливерпуля, Великобритания). Количество закупленных за 2013 год препаратов по международным непатентованным наименованиям (МНН) составило 253 (Таблиця 2). Общие затраты на закупку составили 76 873 735,59 руб. (до снижения на аукционах) из них на: жизненно важные (V) - 83,6% (44 наименования - 17,4%), необходимые (Е) - 15,5% (132 наименования - 52,2%), второстепенные (N) -0,9% (77 наименований - 30,4%) (Рисунок I).
В группе С (203 препарата) - 3 905 509,80 руб. (5%) основной объем закупленных препаратов приходится на категории Е и N (54,2 и 37,9%), доля жизненно важных препаратов составила 7,9%.
Затраты на ВААРТ составляли 67% от общей величины затрат на лекарственные средства, закупаемые по плану мероприятий по борьбе с ВИЧ-инфекцией. При этом затраты на НИОТ составили 37% от затрат на ВААРТ, затраты на ННИОТ - 5%, затраты иа ИП - 51%, Доля пациентов» получающих НИИОТ - 40%, ИП - 60% (Таблица 5).
Проанализировано 68 наименований различных лекарственных средств, применяемых в Центре СПИД, на совместимость и взаимодействие с ВААРТ, из них: S (12%) препаратов оказались несовместимы с одним или несколькими АРВ препаратами (амиодарон, лидокаин, рнфампицин, карбамазепин, фенобарбитал, итраконазол, вориконазол, омепразол), 47 (69%) требуют тщательного подбора дозы, сроков лечения и, по возможности, мониторинга концентраций в плазме (потенциальное взаимодействие с АРВТ), 13 (19%) не имеют клинически значимого взаимодействия ии с одним АРВ препаратом (Таблица 4).
Таким образом, ABCVVEN анализ структуры закупки лекарственных препаратов по плану мероприятий по борьбе с ВИЧ-инфекцией показал адекватность их распределения и соответствие затрат структуре заболеваемости. Приоритетными при закупке являлись препараты категории V (жизненно важные) и Е (необходимые), наибольшую часть которых составляли АРВ препараты и антибиотики. Рациональным следует признать соотношение категорий препаратов в группе А, так как доля жизненно важных составила 80% Высокая доля необходимых лекарственны средств категории Е (54,2%) в іруппе С, по-видимому, могла свидетельствовать об избыточном ассортименте препаратов данной категории и, как следствие» возможном пересмотре необходимости этих закупок.
Все второстепенные лекарственные средства категории N (объем 30,4%) вошли в группу С (редко используемые или дешёвые) и не играли существенной роли в общих расходах (0,9%). В то же время, их ассортимент необходим с учетом контингентов больных в стационаре.
Анализ взаимодействия ДРВ препаратов и закупленных лекарственных средств других фармакологических групп показал различную степень их совместимости, что следует принимать во внимание при формировании формулярного перечня учреждения [65]. Особую осторожность следует соблюдать прн назначении таких препаратов, как амиодарон, лидокаин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, итраконазол, ворнконазол, омепразол при сочетанном использовании с ЛРВ препаратами, вследствие их взаимного влияния на метаболизм друг друга, что оказывает значительное влияние на концентрацию препаратов в плазме крови, возникновение резистентности ВИЧ, НПР тяжелой степени, удлинение QT-иктервала. По этим причинам рекомендуется заменить карбамазепин и фенобарбитал на такие противоэпилентическне препарты, как ламотриджнн, леветирацетам, препараты вальпроевон кислоты, не имеющие строгих противопоказаний; противогрибковые итраконазол, ворнконазол на амфотерицин Б, флуконазол, каспофунгин. Омепразол рекомендуется исключить из списка закупаемых препаратов и рассмотреть включение антацидов, не имеющих существенного взаимодействия ни с одним из АРВ препаратов.
Исследование фармакорезистентности ВИЧ и расчет неэффективных затрат, обусловленных резистентностью
Для оценки частоты замены АРВ препаратов по причине возникновения ИПР тяжелой степени были проведены исследования с использованием базы данных пациентов СПБ ГУЗ «Центр по борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями».
Количество пациентов, у которых оценивалась частота НПР - 1411 человек Указывалась только одна основная НПР, из-за которой происходила замена препарата, т е. число НПР тяжелой степени совпадало с числом замены препаратов вследствие НПР.
Частота замен препаратов в каждой группе АРВ препаратов по причине НИР рассчитывалась, как отношение числа замен препаратов в каждой группе к числу всех назначений АРВ препаратов определенной группы- При этом учитывались назначения препаратов па различных линиях терапии у одного пациента, а также прием одним больным по два НИОТ в схеме, Комбинированный препараты ламнвудин/зидовудин, ламивудин/абакавир, лоиинавнр/ритонавир учитывались, как один препарат.
Частота замен каждого АРВ препарата рассчитывалась, как отношение числа замен препарата к числу все назначений данного препарата.
В среднем у одного пациента было произведено 3 замены схем терапии. Общее число замен АРВ препаратов вследствие непереносимости составило 165 — 11,7% от числа пациентов (1411 человек). Сравнительный анализ непереносимости по группам АРВ препаратов (НИОТ, ННИОТ, ИП) представлен на рисунке 10, Рисунок 11 отражает долю замен препаратов в каждой группе от числа всех назначений АРВ препаратов определенной группы.
Число назначений НИОТ на всех линиях терапии составило 2522, замена по причине НПР НИОТ производилась 78 раз, что составило 3,1%, Группа больных, принимавших ННИОТ, была значительно меньше (786 назначении), количества замен препаратов вследствие непереносимости - 37 (4,71%), Реже отмечались замены препаратов в группе ингибиторов протеази (3,2%), В 21 (32,3%) случае замен по причине 11Г1Р препарат не был определен.
Из группы НИОТ чаще всего замены происходили у пациентов, которым назначался комбинированный ламивудин/зндовудин (5,84%) (Рисунок 11), вследствие развития анемии, обусловленной приемом зндовудина. При применении эфавнренза (препарат из группы ННИОТ) непереносимость развилась у 42 из 658 больных, что составило 6,38%. Из ингибиторов протеазы наиболее часто побочные явления возникали при приеме лопинавира/ритонавира (4,86%). Частота возникновения побочных эффектов, вследствие которых происходила замена препаратов, представлена на рисунке 12,
Анемия, требующая замены препарата» развилась у 3,6% пациентов на ВАЛРТ н составила 30,9% от общего числа побочных эффектов. Анемия возникала при приеме ламивудина/зидовудина у 5% пациентов. Доля случаев анемии на фона приема лам ивудина/зидову дина - 76% случаев от общего числа случаев анемии. После замены ламивудина/зидовудина анемия прекращалась» ламивудин, входящий в состав препарата, оставался в схеме терапии. Кроме того, анемия, как причина замены препарата, отмечалась при приеме фосфаэнда (3 случая), атазанавира (2 случая), в 4-х случаях препарат не был определен.
Токеикодермия, требуюшая замены препарата, возникала в 10,3% случаев от общего числа побочных эффектов (17 из 165) (у 1,2% пациентов на ВААРТ), и том числе, при приеме абакавира —- 5 случаев из 17 (29,4%), эфавиренза - 5 (29.4%), диданозина — 2(11,3%), невирапина — 2 (11,8%), ламивуднна — 1 (6%), зндовулина — 1 (6%), в 1 случае препарат, вызвавший развитие токсикодермии, не был определен,
Липоднстрофия, требующая замены препарата, возникала в 7,3% (12 случаев из 165): ставудин — 5 случаев из 12 (41,7%), зидовудин — 2 (16,7%), юш-шавир/рнтонавир — I (8,3%), в 4-х случаях препарат не был определен.
Аллергия, требующая замены препарата — 6,7% от общего числа побочных эффектов (11 случаев из 165): абакавир — 6 случаев из II (54,5%), невираиин — 3 из 11 (27,3%), эфариренз — 1 из 11 (9%), препарат не определен 1 случай.
Полинейропатия встречаюсь в 6 7% случаев (11 больных): диданозин — 2 случая из 11 (18,2%), ставудин — 2 из If (18,2%), эфаниренз -— 1 из 11 (9,1%), атазанавнр— I из 11(9,1%), препарат не определен — 5 случаев, Диарейный синдром наблюдался в 4,2% случаев (7 больных) и у всех был связан с приемом лопинавира/ритонавира.
Анализ частоты нежелательных побочных реакций антнретровирусных препаратов и затрат на их коррекцию
Расчет показал, что прямые медицинские затраты на терапию первой линии на одного пациента за 5 лет при выборе схемы лечения 3TC/AZT+LPV/r в 1,6-1,7 выше затрат на схемах с EFV и NVP. Однако вследствие более частых замен схем. включающих НИОТ (HFV к NVP), затраты на необходимую альтернативную терапию за пять лет на этих схемах выше по сравнению с LPV/r в среднем в 2,8-3,0 раза в группе 200 CD4 350 кл/мкл и в 1,5-1.7 раза в группе СО4- 00 кл/мкл (Таблица 19).
Прямые медицинские затраты на лечение ВИЧ-инфекции (включая стоимость ВААРТ, лабораторной диагностики, пребывания пациента стационаре, обследования и наблюдения медицинским персоналом) в зависимости от выбора высокоактивной аитнретровнрусной терапии первой линии на одного пациента за 5 лет, тыс.руб.
Прямые медицинские затраты Схемы ВААРТ первой линии 3TC/AZT+LPV/r 3TC/AZT +EFV 3TC/AZT+NVP Гсраиия первой линии 1029,16 598,15 626,99 Терапия от 1 -й до 2-й замены 128,46 387,29 212,45 Терапия после 2-й замены 36,72 74,51 274,84 Коррекция побочных эффекто» терапии первой линии 8,14 20,73 20,62 Общая величина затрат 1202,49 I 080.68 1 134,90 CD4 200 кл/і ЮСА Терапия первой линии 1007,% 598,57 643,50 Терапия от 1-Й до 2-й замены 183,83 246,03 267,54 Терапия после 2-й замены 59,78 174,87 88,79 Коррекция побочных -эффектов терапии первой линии 10,96 11,24 4,027 Общая величина затрат 1 262,53 1 030,71 1 003,85 На схеме ЗТС/AZT+LPV/r прямые медицинские затраты на терапию увеличились по сравнению с расчетной величиной за 5 лет в среднем на II-17%, на схемах 3TC/AZT+EFV, 3TC/AZT+NVP - на 65-73% н 51-70%, соответственно, за счет более частого перехода пациентов с ПНИОТ на более дорогостоящие препараты вследствие развития НПР и резистентности (Таблица 20). При этом затраты в группе 200 CD4 350 кл/мкл на схемах 3TC/AZT+EFV, 3TC/AZT+NVP больше, чем в группе СГЖ200 кл/мкл, так как-большее число пациентов осталось на терапии. Затраты в в группе CD4 200 кл/мкл при выборе первой сзхемы ЗТС/AZT+LPV/r оказались немного выше, что можно объяснить использованием более дорогостоящих схем второй и третьей линии и препаратов резерва по сравнению с группой 200 CD4 350 кл/мкл.
Увеличение прямых медицинских затрат нз ВИЧ-инфицированного больного за 5 лет вследствие возникновения побочных эффектов и резистентности
Прямые медицинские затраты на лечениеВИЧ-іпіфішироваїїного больною ка 5 лет 200 CD4 350 кл/мкл Прямые медицинские затраты на лечениеВИЧ-ннфнинрованного больного на 5 летCD4 200 кл/мкл 3TOAZT+LPV/r ЛОЛ7Т-П FV 3TC/AZT+NVP 3TC/AZT+LP V/r 3TOAZT+EFV 3TC/AZT+N VP Без учега замен терапии вследствие побочных эффектов и резистентности 1083.6 623.00 665.75 1083.6 623.00 665,75 С учетом замен терапии вследствие побочных эффектов н резисіентности 1202,49 1 080,68 1134.90 1262.53 1030.71 1 003.85 Увеличение затрат за пять лег но сравнению с расчетной величиной. % 11 73 70 17 65 51 Анализ на основе реальных данных лечения пациентов показал, что в группе 200 CD4 350 кл/мкл при выборе в качестве первой схемы лечения 3TC/AZT+KFV затраты за 5 паииснто-лет лишь на 10% меньше, чем при выборе схемы ЗТС/AZT+LPV/r (1080,68 тыс. руб. против 1202,49 тыс. руб., соответственно). Подобное уменьшение величины дополнительных затрат наблюдалось и при сравнении схем 3TC/AZT+NVP и ЗТС/AZT+LPV/r (1134,90 против 1202.49 тыс. руб.. соответственно, т.е. превышение затрат на лечение составило при терапии ЗТС/AZT+LPV/r лишь 6,0% по сравнению с 3TCMZT+NVP), В группе CD4 200 кл/мкл выбор схемы ЗТС/AZT+LPV/r в качестве терапии первой линии влечет за собой увеличение затрат за 5 лет на 18-20% по сравнению с режимами 3TOAZT+EFV и 3TC/AZT+NVP.
Замена препаратов в схеме ЗТС/AZT+LPV/r отмечалась значительно реже, чем в схемах 3TC/AZT+EFV и 3TC/AZT+NVP (соответственно, 26% против 60% и 40% в фуппе с 200 CD4 350 кл/мкл и 36% против 54% и 50% в груше CD4 200 кл/мкл). Таким образом, доля замен схем терапии 3TC/AZT+EFV и 3TC/AZT+NVP была выше в 2,3 и 1,5 раз (200 CD4 350 кл/мкл) и в 1,5 и 1,4 раза (CD4 200 кл/мкл), чем у пациентов, принимающих ЗТС/AZT+LPV/r.
Замены первых схем терапии происходили, в основном, из-за побочных эффектов. При этом, в соответствии с таблицей 19, затраты на коррекцию побочных эффектов АРВИ первой линии составляют соответственно 0,7%, 1,9%, 1,8% в группе 200 CD4 350 кл/мкл и 0,9%, 1,1%, 0,4% в группе CD4 200 кл/мкл от общей величины прямых медицинских затрат при терапии ЗТС/AZT+LPV/r, 3TC/AZT+EFV и 3TC/AZT+NVP, соответственно.
Отмечен один случай замены в связи с резистентностью при приеме 3TC/AZT+NVP н один случай резистентности при приеме 3TC/AZT+EFV, однако замена терапии в этом случае была произведена по причине НПР с учетом профиля резистентности, причем устойчивость вируса у пациентов обнаруживалась как к НИОТ, так и к ННИОТ одновременно. У пациентов. принимающих ЗТС/AZT+LPV/r, не отмечалось ни одной замены по причине резистентности.
Наибольшая частота прерывания 1-й линии терапии в группе 200 CD4 350 кл/мкл наблюдалась на схеме 3TC/AZT+EFV (2,29 на 100 пацнентекпет), в группе CD4 200 кл/мкл - на схеме ЗТС/AZT+LPV/r (2,45 на 100 пациента-лет)- Частота прерывания второй линии была наибольшей на схеме 3TC/AZT+NVP - 12,23 на 100 пациенто-лет в группе 200 CD4 350 кл/мкл и 14,31 на 100 пациенто-лет в группе CD4 200 кл/мкл В группе 200 CD4 350 за пять лет наблюдения умер 1 пациент на схеме 3TCMZT+LPV/r. I
Смертность пациентов в группе с CD4 200 кл/мкл была наибольшей при выборе схемы первой линии 3TC7AZT+EFV (2,22 и 4,02 на 100 пациенто-лет на терапии первой и второй линии, соответственно) по сравнению с 0 и 3,58 на 100 пациенто-лет на схеме 3TC/AZT+NVP и практически отсутствием летальных исходов на схеме 3TC/AZT+LPV/r (0,98 и 0 на 100 паииенто-лет),
Анализ эффективности затрат на высокоактивной антиретровируснон терапии, включающей нснуклеозидные ингибиторы обратной трзнскриптазы и ингибиторы протеазы (базовый вариант)
При анализе эффективности затрат на ВААРТ в качестве критерия эффективности использовалась доли пациентов, оставшихся на ВААРТ в течение 5 лет наблюдения Показатель «затраты/эффективность» (CER) (т.е, затраты на одного пациента, оставшегося на ВААРТ в течение 5 лет) оказался наименьшим для схемы 3TC/AZT+EFV » группе 2O(KCD4 350 кл/мкл и для 3TC/AZT+NVP г группе CD4 200 кл/мкл (Таблица 21). Таблица 21 - Коэффициент «затраты/эффективность» для первой линии высокоактивной антиретроннрусной терапии за 5 лет