Введение к работе
Актуальность темы. Разработка новых антйаритмнческих препаратов является актуальной проблемой современной кардиологии. Аритмиями сопровождаются большинство сердечнососудистых заболеваний, относящихся к числу самых распространенных в мире. Возникновение аритмий связано со множеством причин: нарушением нормальных свойств миокарда, а также с различными функциональными и нервными расстройствами. Множественность причин возникновения аритмий обусловливает и необходимость появления большого количества препаратов, нормализующих ритм сердечной деятельности, поскольку они обладают различным механизмом воздействия.
В связи с этим целесообразно создание лекарственных средств комбинированного действия, комплексно воздействующих на целый ряд звеньев патологического процесса и повышающих эффективность препаратов. Сочетание лекарственных веществ позволяет уменьшить дозы, входящих в комбинированный препарат компонентов, за счет потенцирования их действия и тем самым снизить частоту и выраженность побочных эффектов.
Значительной прогивоаритмической активностью обладает алкалоид аймалин, выделяемый из биомассы культуры ткани раувольфии змеиной, и особенно его четвертичное производное -N(4)-пропилаймалинбромид (ЫПАБ). NuAB превосходит аймалин в 6-8 раз по силе действия и обладает в 4 раза более продолжительным и стабильным действием.
В связи с этим представляется актуальным совершенствование способа очистки такого высокоэффективного лекарственного вещества, как ШАБ, и разработка на его основе
технологии таБлетирования нового эффективного противоаритмического средства комплексного состава.
Цель и задачи исследования. Основная цель тисследования — совершенствование процесса очистки высокоэффективного противоаритмического средства N(4)-прошшаймалинбромида и разработка технологии таблетирования комплексного состава на его основе.
Ъ соответствии с поставленной целью необходимо было решить следующие задачиз
усовершенствовать процесс очистки КПАБ с исключением из производства взрывоопасного диэтипового эфира?
разработать технологию государственного стандартного образца (ГСО) КПАБ;
— подобрать методики качественного и .количественного
' анализа ГСО ШІАБ;
провести комплекс исследований .по разработке технологии таблетированной .формы комбинированного средства ва основе ИПАБ;
подобрать состав и технологию покрытия таблеток пленочной оболочкой;
разработать .методы количественного и качественного анализа для субстанций, входящих в комплексный препарат и для лекарственной формы,;
установить сроки годности таблеток, гпокрытых оболочкой;
на основании полученных результатов составить нормативно-техническую документацию (НТД) на субстанцию, ГСО ЛПйБ и таблетки .комплексного лекарственного средства.
Научная новизна- Впервые разработана технология ГСО ІШАБ vl методы его качественного и количественного. анализа. Предложен: метод очистки NIIAE с; исключением диэтилового эфира.
Разработана технология новой таблетированной лекарственной формы: комплексного состава на основе NIIAE.
Научна обоснованы условия: проведения для смеси NIIAE, тримекаина и снбазона. процессов грануляции в псевдоожиженном слое, прессования, нанесения на таблетки защитного покрытия. Теоретически и: экспериментальна обоснован состав пленкообразутщей композиции для покрытия предлагаемого комплексного лекарственного средства-
Впервые- разработаны методики качественного и количественного анализа для таблеток указанного трехкомпонентного состава.
Практическая пенность. Разработан малоотходный метод очистки ЫПАБ, обеспечивающий высокий стабильный выход субстанции (82-85%) и: доступные условия производства, составлен лабораторный регламент. Технология очистки прошла апробацию на фармацевтической фирме "Здоровье" (г.Харьков), на том же предприятии осуществлена наработка субстанции ШАБ для проведения клинических испытаний.
Па. основании: разработанной технологии ГСО NIIAE осуществлена. наработка нескольких серий стандарта в полупромышленных условиях фармацевтической фирмы "Здоровье" (г.Харьков). Составлен проект- временной фармакопейной статьи (ВФС) на ГСО- ШАБ".
Разработан научно обоснованный состав и способ таблетиравания комплексного лекарственного средства, доступный для: заводского производства.
Составлены проекты ВФС и лабораторные регламенты, на NIIAE и таблетки комплексного состава.
Апробация работы. Основные результаты исследований доложены и обсуждены на IX Всесоюзной конференции "Измерения в медицине и их метрологическое обеспечение" (Москва, 1989 г.), на Международном семинаре "Перспективные готовые лекарственные формы" (Рига, 1992 г.); на Всероссийской научной конференции "Химия и технология лекарственных веществ" (С. Петербург, 19 94 г.); на объединенном заседании технологических кафедр ГПХФИ (С. Петербург, 1995 г.)
Публикации. По теме диссертации опубликованы 16 работ.
Связь запач исслепования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ С. Петербургского химико-фармацевтического института, номер государственной регистрации темы 01.91.0 032494.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа
состоит из введения, обзора литературы, 3 глав
экспериментальных исследований, выводов, списка литературы и
приложения. Она изложена на Д/J с. машинописного текста,
содержит 38 таблиц, 22 рисунка. Библиографический указатель
включает Д2>9 источников литературы, из них на